KRAZATI 200MG Potahovaná tableta

Přípravek KRAZATI v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) s mutací KRAS G12C a progresí onemocnění po nejméně jedné předchozí systémové léčbě.

Léčbu přípravkem KRAZATI má zahájit lékař se zkušenostmi s používáním cytostatik.

Před zahájením léčby přípravkem KRAZATI je nutné validovaným testem potvrdit přítomnost mutace

KRAS G12C.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku KRAZATI je 600 mg (tři 200mg tablety) dvakrát denně.

Délka léčby

Léčba přípravkem KRAZATI se doporučuje do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Opožděné nebo vynechané dávky

Pacienty je třeba poučit, aby dávku užili jako obvykle, pokud od plánového času užití uplynuly méně než 4 hodiny. Pokud je dávka vynechána déle než 4 hodiny, je třeba ji přeskočit a v užívání přípravku pokračovat další plánovanou dávkou. Pacienty je třeba poučit, aby neužívali dodatečnou dávku, pokud po užití dávky dojde ke zvracení. Další dávku je třeba užít podle předpisu.

Úpravy dávkování během léčby

Doporučené úrovně snížení dávky při léčbě nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené úrovně snížení dávky při nežádoucích účincích

Doporučené úpravy dávky při nežádoucích účincích jsou uvedeny v tabulce 2. Pokud se vyskytnou těžké (např. stupeň 3) nebo netolerovatelné nežádoucí účinky, je přípravek KRAZATI nutné vysadit a v užívání pokračovat, teprve až bude pozorováno dostatečné zlepšení.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky při nežádoucích účincích

ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálních hodnot

a Definice stupňů podle terminologických kritérií pro nežádoucí účinky podle Národního ústavu pro výzkum rakoviny v USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), verze 5.0

Zvláštní populace

Starší pacienti

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi pacienty staršími a mladšími 65 let. Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů ve věku od 75 let jsou omezené. Nedoporučuje se žádná úprava dávky (viz Zvláštní populace v bodu 4.8).

Porucha funkce jater

Neočekávají se žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice adagrasibu u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce jater (třída A až C podle Childa a Pugha). U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost adagrasibu u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 5.1).

Způsob podání

Přípravek KRAZATI je určen k perorálnímu podání. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez něj, polykají se celé a zapíjejí vodou. Podávání s jídlem může zlepšit snášenlivost.

Podávání pacientům, kteří mají potíže s polykáním pevných látek

Pacienti mohou nechat tablety dispergovat (aniž by je rozdrtili) ve 120 ml nesycené vody o pokojové teplotě. Jiné tekutiny se nesmí používat. Pacienti mají směs míchat, dokud se tablety nedispergují, a poté ihned vypít. Směs může být na pohled bílá s malými kousky tablet, které se nesmí kousat.

Nádobu je třeba vypláchnout dalšími 120 ml vody, kterou je třeba ihned vypít.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Souběžné používání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (viz body 4.4 a 4.5).

Gastrointestinální nežádoucí účinky

S adagrasibem se mohou pojit gastrointestinální (GI) nežádoucí účinky, např. průjem, nauzea a zvracení (viz bod 4.8).

Pacienty je třeba sledovat a poskytovat jim podpůrnou péči, která podle indikace může zahrnovat antidiaroika, antiemetika nebo náhradu tekutin. V závislosti na závažnosti nežádoucích účinků je dávku přípravku KRAZATI třeba snížit, podávání dočasně vysadit do zotavení na ≤ stupeň 1 nebo návratu do výchozího stavu a potom ho obnovit na snížené dávce (viz bod 4.2).

Hepatotoxicita

U pacientů léčených adagrasibem se vyskytly zvýšené aminotransferázy (viz bod 4.8).

Výsledky laboratorních testů jaterních funkcí, včetně AST, ALT, alkalické fosfatázy a krevního bilirubinu, je třeba sledovat před zahájením léčby a měsíčně po dobu 3 měsíců po zahájení léčby přípravkem KRAZATI a podle klinické indikace; testy je třeba provádět častěji u pacientů, u kterých dojde k elevacím aminotransferáz a/nebo alkalické fosfatázy. V závislosti na závažnosti nežádoucích účinků je dávku adagrasibu třeba snížit, podávání dočasně vysadit do zotavení na ≤ stupeň 1 nebo návratu do výchozího stavu a potom ho obnovit na snížené dávce či podávání trvale ukončit.

Specifické pokyny pro dávkování přípravku KRAZATI u pacientů s elevací aminotransferáz jsou uvedeny v bodu 4.2.

Prodloužení intervalu QT

U pacientů léčených adagrasibem může dojít k prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.8). Doporučuje se u všech pacientů natočit výchozí elektrokardiogram (EKG) před zahájením léčby a vyšetření opakovat v průběhu léčby.

Pokud je to možné, používání přípravku KRAZATI je třeba se vyhnout u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT, pacientů se současným prodloužením intervalu QTc a pacientů

s anamnézou arytmie torsade de pointes. U pacientů s kongestivním srdečním selháním, abnormalitami elektrolytů nebo souběžným užíváním léčivých přípravků, u kterých je známo, že prodlužují interval QTc, je třeba uvážit pravidelné monitorování elektrokardiogramů a elektrolytů.

V závislosti na závažnosti nežádoucích účinků a po korekci případných poruch elektrolytů lze v léčbě přípravkem KRAZATI pokračovat při snížené dávce nebo ji dočasně vysadit a po zotavení na

≤ stupeň 1 nebo návratu do výchozího stavu ji obnovit na snížené dávce. U pacientů, u kterých dojde k prodloužení intervalu QTc se známkami a příznaky život ohrožující arytmie, je třeba přípravek KRAZATI vysadit trvale (viz body 4.2, 4.5 a 4.8). Je třeba se vyhnout používání léčivých přípravků,

u kterých je známo, že prodlužují interval QTc (viz bod 4.5). Substráty CYP3A

Adagrasib je silný inhibitor CYP3A4. Souběžné podávání s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a u nichž jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojovány se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami, je kontraindikováno (např. alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, chinidin, ergotamin, dihydroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, sirolimus, midazolam, triazolam, tikagrelor a takrolimus).

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s přípravkem KRAZATI byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující či fatální.

Pacienti musí být upozorněni na známky a příznaky těchto kožních nežádoucích účinků a tyto reakce musí být u nich pečlivě sledovány. Pokud existuje podezření na SCAR, léčba přípravkem KRAZATI musí být přerušena a pacient má být předán k posouzení a léčbě na specializované pracoviště. Pokud se SJS, TEN nebo DRESS v souvislosti s podáváním adagrasibu potvrdí, musí být léčba přípravkem KRAZATI trvale ukončena.

Studie in vitro prokázaly, že adagrasib je metabolizován primárně prostřednictvím CYP3A4 a je reverzibilním inhibitorem CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4 a časově závislým inhibitorem CYP3A4. In vitro je adagrasib substrátem BCRP a inhibuje P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 a OCT1.

Účinky jiných léčivých přípravků na adagrasib

Silné induktory CYP3A

Souběžné podávání opakovaných dávek rifampicinu 600 mg denně (silný induktor CYP3A4) s jednou dávkou 600 mg adagrasibu snížilo u zdravých subjektů Cmax adagrasibu o 88 % a plochu pod křivkou (AUC) o 95 %. Je třeba se vyhnout souběžnému používání silných induktorů CYP3A.

Silné inhibitory CYP3A

Cmax adagrasibu se zvýšila 2,4násobně a AUC se zvýšila 4násobně po souběžném podání jedné dávky 200 mg (0,33násobek doporučené dávky) s itrakonazolem (silný inhibitor CYP3A). Souběžnému používání silných inhibitorů CYP3A je třeba se vyhnout.

Účinky adagrasibu na ostatní léčivé přípravky

Substráty enzymů cytochromu P450 (CYP)

Substráty CYP3A4: Souběžné podávání perorálního midazolamu (citlivý substrát CYP3A4)

a opakovaných dávek adagrasibu (400 mg dvakrát denně) vedlo u zdravých subjektů k přibližně 21násobnému zvýšení AUC midazolamu. Při podávání opakovaných dávek adagrasibu (600 mg dvakrát denně) se předpokládá, že u pacientů dojde k 31násobnému zvýšení AUC perorálního midazolamu. Vyhněte se souběžnému používání adagrasibu s citlivými substráty CYP3A, pokud v souhrnu údajů o přípravku pro tyto substráty není doporučeno jinak.

Substráty CYP2C9: Adagrasib in vitro inhibuje CYP2C9. Vyhněte se souběžnému používání adagrasibu s citlivými substráty CYP2C9, jestliže minimální změny koncentrace mohou vést k závažným nežádoucím účinkům, pokud v souhrnu údajů o přípravku pro tyto substráty není doporučeno jinak.

Substráty CYP2D6: Souběžné podávání dextromethorfanu (citlivý substrát CYP2D6) a opakovaných dávek adagrasibu (400 mg dvakrát denně) vedlo u zdravých subjektů k přibližně 1,8násobnému zvýšení AUC dextromethorfanu. Při podávání adagrasibu v dávce 600 mg dvakrát denně se předpokládá, že u pacientů dojde k 2,4násobnému zvýšení AUC dextromethorfanu. Vyhněte se souběžnému používání adagrasibu s citlivými substráty CYP2D6, jestliže minimální změny koncentrace mohou vést k závažným nežádoucím účinkům, pokud v souhrnu údajů o přípravku pro tyto substráty není doporučeno jinak.

Transportní systémy

Substráty P-glykoproteinu (P-gp)

Podání jedné dávky adagrasibu 600 mg došlo u zdravých subjektů k 1,1násobnému zvýšení Cmax

a 1,4násobnému zvýšení AUC digoxinu (substrát P-gp). Vyhněte se souběžnému používání adagrasibu se substráty P-gp, jestliže minimální změny koncentrace mohou vést k závažným nežádoucím účinkům, pokud v souhrnu údajů o přípravku pro tyto substráty není doporučeno jinak.

Substráty proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) nebo polypeptidů transportujících organické anionty 1B1 (OATP1B1)

Při souběžném podávání s adagrasibem nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice rosuvastatinu (substrát BCRP/OATP1B1).

Léčivé přípravky prodlužující interval QTc

Účinek souběžného podávání léčivých přípravků, u kterých je známo, že prodlužují interval QTc,

s adagrasibem, není znám. Je třeba se vyhnout používání léčivých přípravků, u kterých je známo, že prodlužují interval QTc. Pokud se souběžnému podávání těchto léčivých přípravků nelze vyhnout, je třeba provádět pravidelné kontroly EKG (viz bod 4.4).

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Používání adagrasibu se nedoporučuje u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Pacientky ve fertilním věku, které dostávají adagrasib, musí v průběhu léčby a nejméně 5 dní po poslední dávce adagrasibu používat účinnou metodu antikoncepce.

Těhotenství

Údaje o podávání adagrasibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Adagrasib není během těhotenství doporučován.

Kojení

Údaje o přítomnosti adagrasibu nebo jeho metabolitů v lidském mateřském mléce ani o účincích adagrasibu na kojené dítě nebo tvorbu mléka nejsou k dispozici. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Adagrasib se nemá používat v období kojení.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné klinické údaje o možných účincích adagrasibu na fertilitu.

Adagrasib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání adagrasibu se mohou vyskytnout závratě (včetně vertiga a únavy) (viz bod 4.8).

Pacienty je třeba poučit, že se mohou vyskytnout závratě a že v takovém případě nemají řídit, obsluhovat stroje ani vykonávat jiné činnosti, které by ohrozily je samotné nebo ostatní.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem (65,2 %), nauzea (59,9 %), únava (54,3 %), zvracení (50,3 %), snížená chuť k jídlu (32,9 %), anemie (32,4 %), zvýšení kreatininu v krvi (31,7 %), zvýšení AST (29,0 %), zvýšení ALT (28,3 %), periferní edém (23,0 %), zvýšení alkalické fosfatázy v krvi (18,1 %), závratě (17,1 %) a hyponatremie (17,1 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 3. stupeň dle NCI CTCAE) jsou únava (9,0 %), anemie (7,2 %), zvýšení ALT (6,6 %), zvýšení lipázy (4,8 %), zvýšení AST (4,6 %), hyponatremie (4,0 %), snížení počtu lymfocytů (3,7 %) a prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu (3,4 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou zvracení (2,8 %), nauzea (2,1 %), akutní poškození ledvin (2,2 %), průjem (1,3 %) a zvýšení ALT (1,0 %).

Nežádoucími účinky vedoucími k vysazení léčby jsou pneumonitida (< 1 %), nauzea (< 1 %), únava (< 1 %), zvýšení ALT (< 1 %) a zvýšení AST (< 1 %).

Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k snížení dávky nebo přerušení léčby jsou nauzea (14,7 %), průjem (13,3 %), zvracení (13,4 %), únava (10,2 %), zvýšení ALT (10,2 %), zvýšení AST (7,3 %), zvýšení kreatininu v krvi (6,9 %), anemie (3,5 %) a prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu (3,4 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických hodnocení jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů, preferovaných termínů a frekvence.

Odhady frekvence nežádoucích účinků jsou odvozeny od 821 pacientů vystavených adagrasibu v dávce 600 mg dvakrát denně s mediánem trvání léčby 5,2 měsíce ve sdružených klinických hodnoceních s pacienty pozitivními na mutaci KRAS G12C, se všemi solidními nádory. Údaje o subjektech v hlavní klinické studii viz bod 5.1.

Frekvence nežádoucích účinků z klinických hodnocení jsou zobrazeny jako frekvence nežádoucích účinků ze všech příčin; část příhod zahrnutých do odhadu frekvence daného nežádoucího účinky může mít jiné příčiny, např. léčené onemocnění, souběžnou medikaci nebo jiné nesouvisející příčiny.

Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z

dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených adagrasibem

1 Zahrnuje snížení počtu lymfocytů a lymfopenii

2 Zahrnuje závrať a vertigo

3 Zahrnuje zvýšení AST, zvýšení ALT, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení gamaglutamyltransferázy, zvýšení jaterních enzymů, zvýšení funkčních jaterních testů, zvýšení hladiny konjugovaného bilirubinu - polékové poškození jater, hepatální cytolýzu, selhání jater, hepatitidu, hepatotoxicitu, hyperbilirubinemii, hyperaminotransferazemii, poranění jater, zvýšení aminotransferáz a smíšené poranění jater

4 Zahrnuje únavu a astenii

Popis vybraných nežádoucích účinků

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Gastrointestinální (GI) nežádoucí účinky se vyskytují u 85,3 % pacientů užívajících adagrasib

a zahrnují průjem (65,2 %, ≥ 3. stupeň u 5,1 %), nauzeu (59,9 %, ≥ 3. stupeň u 4,6 %) a zvracení (50,3 %, ≥ 3. stupeň u 3,3 %). Tyto nežádoucí účinky mohou vést k potenciálním následkům, např. dehydrataci, hyponatremii, zvýšení kreatininu v krvi a akutnímu poškození ledvin.

Průjem vedl k přerušení léčby nebo snížení dávky u 13,3 % pacientů, nauzea u 14,7 % pacientů

a zvracení u 13,4 % pacientů. Nauzea byla příčinou vysazení u 0,4 % případů, průjem byl příčinou u 0,2 % případů a zvracení u 0,1 % případů.

Hepatotoxicita

Nežádoucí účinky související s hepatotoxicitou byly hlášeny u 41,0 % (všechny stupně) a 11,3 % (≥ 3. stupeň) pacientů léčených adagrasibem. Elevace ALT se vyskytly u 28,3 % pacientů a elevace AST u 29,0 % pacientů. Elevace ALT ≥ 3. stupně se vyskytly u 6,6 % pacientů a elevace AST

≥ 3. stupně u 4,6 % pacientů. Poškození jater bylo hlášeno u < 1 % pacientů. Medián doby do prvního nástupu nežádoucích účinků byl 22 dní pro zvýšení ALT a AST, 63 dní pro zvýšení bilirubinu v krvi a 22 dní pro zvýšení alkalické fosfatázy v krvi; medián jejich trvání byl 22, 13, respektive 35 dní.

Elevace ALT vedly k přerušení léčby a/nebo snížení dávky u 10,2 % pacientů a elevace AST vedly k přerušení léčby a/nebo snížení dávky u 7,3 % pacientů. Elevace AST nebo elevace ALT byla příčinou vysazení u 0,1 %, respektive 0,5 % případů.

Prodloužení intervalu QT

K jakémukoli prodloužení intervalu QTcF oproti výchozímu stavu došlo u 43,9 % pacientů.

K prodloužení intervalu QTcF na 3. stupeň oproti výchozímu stavu došlo u 5,2 % pacientů. Medián doby do prvního nástupu prodloužení intervalu QT hlášeného jako závažný nežádoucí účinek (3.

a vyšší stupeň dle CTCAE) byl 13 dní a medián trvání byl 7 dní.

Prodloužení intervalu QT vedlo k přerušení léčby a/nebo snížení dávky u 3,4 % pacientů (viz body 4.2 a 4.4). Nebyla hlášena žádná vysazení léčby kvůli prodloužení intervalu QT.

Anemie

Anemie jakéhokoli stupně byla hlášena u 32,4 % pacientů, přičemž u 7,2 % pacientů se jednalo

o nežádoucí účinek ≥ 3. stupně. Medián doby do prvního nástupu po první dávce byl 27 dní a medián trvání byl 28 dní. Anemie vedla k snížení dávky nebo přerušení léčby u 3,5 % pacientů. Nebyla hlášena žádná ukončení léčby kvůli anemii.

Zvýšení kreatininu v krvi

Zvýšení kreatininu v krvi jakéhokoli stupně bylo hlášeno u 31,7 % pacientů, přičemž u < 1 % pacientů se jednalo o nežádoucí účinek ≥ 3. stupně. Medián doby do prvního nástupu po první dávce byl 22 dní a medián trvání byl 19 dní. Ve většině případů se jednalo o laboratorní nálezy, které vyžadovaly intervenci, a není známo, zda tato zvýšení odrážela snížení rychlosti glomerulární filtrace. Kreatinin

v krvi mohl také být výsledkem gastrointestinálních ztrát tekutin, které též mohou být spojeny s dehydratací a/nebo hyponatremií.

Zvýšení kreatininu v krvi vedlo k snížení dávky nebo přerušení podávání u 6,9 % pacientů. Zvýšení kreatininu v krvi vedlo k ukončení léčby u 0,1 % pacientů.

Hyponatremie

Hyponatremie byla hlášena u 17,1 % (všechny stupně), respektive 4,0 % (≥ 3. stupeň) pacientů léčených adagrasibem. Hyponatremie vedla k snížení dávky nebo přerušení léčby u 1,9 % pacientů. Medián doby do prvního nástupu po první dávce byl 22 dní a medián trvání byl 15 dní. Nebyla hlášena žádná ukončení léčby kvůli hyponatremii.

Snížení počtu lymfocytů

Jakékoliv snížení počtu lymfocytů (což představuje výskyt laboratorních nálezů, nikoli hlášených nežádoucích příhod) oproti výchozímu stavu bylo hlášeno u 62,4 % pacientů, přičemž u 21,1 % pacientů došlo ke zhoršení příhod stupně ≥ 3 oproti výchozímu stavu. Snížení počtu lymfocytů vedlo ke snížení dávky nebo přerušení léčby u 0,4 % pacientů. Nebyla hlášena žádná ukončení léčby kvůli snížení počtu lymfocytů.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Adagrasib byl hodnocen u 396 pacientů ve věku ≥ 65 let. Ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly bezpečnostního profilu s výjimkou únavy (46,0 % vs. 41,4 %), snížení chuti k jídlu (37,4 % vs. 28,7 %), zvýšení kreatinu v krvi (36,1 % vs. 27,5 %), periferního edému (27,8 % vs. 18,6 %) a závratí (18,2 % vs. 13,2 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V případě předávkování je třeba léčbu přerušit a zahájit vhodná obecná podpůrná opatření. Pro předávkování adagrasibem není specifické antidotum ani léčba.