TANDEMACT 30MG/2MG Tableta

Tandemact je indikován jako léčivý přípravek druhé volby k léčbě dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří mají nesnášenlivost vůči metforminu nebo pro něž je metformin kontraindikován a kteří jsou již léčeni kombinací pioglitazonu a glimepiridu.

Po zahájení léčby pioglitazonem by měla být odpověď pacientů na léčbu posouzena po 3-6 měsících (např. snížení HbA1c). Pokud u pacientů není dosaženo adekvátní odpovědi, léčba pioglitazonem by měla být ukončena. Vzhledem k potenciálnímu riziku při dlouhodobé léčbě by mělo být trvání dosaženého přínosu léčby potvrzováno při následných běžných kontrolách (viz bod 4.4).

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Tandemact je jedna tableta užitá jednou denně.

Jestliže pacienti udávají hypoglykemii, dávka přípravku Tandemact má být snížena nebo se má zvážit volná kombinační terapie.

Jestliže pacienti užívají pioglitazon v kombinaci s jinou sulfonylureou než glimepiridem, je nutné pacienty stabilizovat kombinací pioglitazonu a glimepiridu před jejich přechodem na Tandemact.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Lékaři mají zahájit léčbu s co nejnižšími dávkami a zvyšovat tyto dávky postupně, zejména pokud je

pioglitazon podáván v kombinaci s inzulinem (viz bod 4.4 Retence tekutin a srdeční selhání).

Porucha funkce ledvin

Pacientům s závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min, viz bod 4.3) nesmí být Tandemact podáván.

Porucha funkce jater

Tandemact nesmí být podáván pacientům s poruchou funkce jater (viz bod 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tandemact u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání

Tablety se užívají perorálně krátce před prvním hlavním jídlem nebo s ním. Tablety se musí polykat a zapít sklenicí vody.

Podávání přípravku Tandemact je kontraindikováno u pacientů(ek):

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jiné deriváty sulfonylurey nebo sulfonamidy

• se srdečním selháním nebo srdečním selháním v anamnéze (NYHA stupeň I až IV)

• s probíhající nebo prodělanou rakovinou močového měchýře

• s nevyšetřenou makroskopickou hematurií

• s poruchou funkce jater

• s diabetem mellitus 1. typu

• s diabetickým komatem

• s diabetickou ketoacidózou

• se závažnými poruchami funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)

• v těhotenství

• během kojení (viz bod 4.6)

Neexistují zkušenosti z klinického hodnocení jiných perorálních antihyperglykemických léčivých přípravků přidávaných k léčbě přípravkem Tandemact nebo se souběžně podávaným glimepiridem a pioglitazonem.

Hypoglykemie

Když se jídlo požívá nepravidelně nebo se zcela vynechá, léčba přípravkem Tandemact může vést

k hypoglykemii díky sulfonylureové složce. Symptomy lze téměř vždy rychle zvládnout okamžitým podáním sacharidů (cukr). Umělá sladidla nemají žádný účinek.

O jiných derivátech sulfonylurey je známo, že navzdory úvodním úspěšným protiopatřením se může hypoglykemie opakovat. Závažná hypoglykemie nebo prolongovaná hypoglykemie kontrolovaná pouze dočasně obvyklými dávkami cukru vyžaduje bezprostřední léčbu a v některých případech i hospitalizaci.

Léčba přípravkem Tandemact vyžaduje pravidelné sledování glykemické kontroly. Retence tekutin a srdeční selhání

Pioglitazon může způsobit retenci tekutin, která může vést k exacerbaci nebo prohloubení srdečního selhání. Při léčbě pacientů s nejméně jedním rizikovým faktorem pro vznik městnavého srdečního selhání (např. předchozí infarkt myokardu nebo symptomatické onemocnění koronárních artérií nebo u starších pacientů) lékaři mají začít s nejnižší dostupnou dávkou pioglitazonu a dávku postupně zvyšovat. Pacienti, obzvlášť pokud mají sníženou srdeční rezervu, mají být sledováni, zda se u nich neobjeví možné symptomy nebo známky srdečního selhání, přírůstek tělesné hmotnosti nebo edémy.

U pacientů léčených pioglitazonem v kombinaci s inzulinem nebo u pacientů se selháním srdce

v anamnéze byly po uvedení přípravku na trh popsány případy srdečního selhání. Vzhledem k tomu, že oba léky, inzulin a pioglitazon, mohou způsobovat retenci tekutin, může jejich souběžné podávání zvyšovat riziko edémů. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy periferního edému a srdečního selhání u pacientů užívajících souběžně pioglitazon a nesteroidní antiflogistika včetně selektivních inhibitorů COX-2. V případě jakéhokoli zhoršení srdečních funkcí je třeba léčbu přípravkem Tandemact přerušit.

U pacientů mladších 75 let s diabetes mellitus 2. typu a pre-existujícím makrovaskulárním onemocněním byla provedena studie zaměřená na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby pioglitazonem. Ke stávající antidiabetické a kardiovaskulární terapii byl až po dobu 3,5 roku přidán pioglitazon nebo placebo. Tato studie ukázala zvýšený počet hlášení srdečního selhání, nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality ve studii.

Starší pacienti

Pouze s opatrností má být zváženo současné podání pioglitazonu s inzulinem u starších pacientů, protože tato kombinace zvyšuje riziko vážného srdečního selhání.

Před zahájením léčby a v jejím průběhu u starších pacientů mají být vzhledem k rizikům souvisejícím s věkem (zvláště rakovina močového měchýře, zlomeniny a srdeční selhání) pečlivě zvážen přínos a rizika léčby.

Rakovina močového měchýře

Případy karcinomu močového měchýře byly zjištěny v metaanalýze kontrolovaných klinických hodnocení častěji s pioglitazonem (19 případů z 12 506 pacientů, 0,15 %), než v kontrolních skupinách (7 případů z 10 212 pacientů, 0,07 %), HR = 2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p = 0,029).

Po vyloučení pacientů, u kterých byla expozice studijnímu přípravku kratší než 1 rok v okamžiku diagnózy karcinomu močového měchýře, bylo 7 případů (0,06 %) ve skupině pioglitazonu a 2 případy (0,02 %) v kontrolní skupině. Epidemiologické studie také naznačily malé zvýšení rizika karcinomu močového měchýře u diabetických pacientů léčených pioglitazonem, přestože ne ve všech studiích bylo zjištěno statisticky významné zvýšené riziko.

Před zahájením léčby pioglitazonem mají být posouzeny rizikové faktory pro vznik rakoviny močového měchýře (rizika včetně věku, kouření v anamnéze, expozice některým profesním nebo chemoterapeutickým látkám, např. cyklofosfamid nebo předchozí ozařování v pánevní oblasti). Před zahájením léčby pioglitazonem má být vyšetřena případná makroskopická hematurie.

Pacienti mají být poučeni, že mají okamžitě hlásit svému lékaři makroskopickou hematurii nebo jiné symptomy jako dysurii nebo náhlé nucení na močení, které se objeví během léčby.

Jaterní funkce

Při sledování po uvedení na trh byly u pioglitazonu a glimepiridu vzácně hlášeny zvýšené jaterní enzymy a hepatocelulární dysfunkce (viz bod 4.8). Ačkoli byly ve velmi vzácných případech hlášeny smrtelné následky, nebyla zjištěna příčinná souvislost.

Proto se u pacientů léčených přípravkem Tandemact doporučuje pravidelná kontrola jaterních enzymů. Kontrola jaterních transamináz má být povedena u všech pacientů před zahájením léčby přípravkem Tandemact. Léčbu přípravkem Tandemact není možno zahájit u pacientů se zvýšenou hladinou jaterních transamináz (ALT > 2,5násobek horní hranice normy) nebo s jinými příznaky onemocnění jater.

Po zahájení léčby přípravkem Tandemact je doporučena kontrola hladiny jaterních enzymů

v pravidelných intervalech dle posouzení klinického stavu. Dojde-li během léčby přípravkem Tandemact ke zvýšení hodnot ALT na trojnásobek horní hranice normálních hodnot, je třeba jaterní testy co nejdříve zopakovat. Pokud je i nadále hodnota ALT trojnásobně vyšší oproti normě, musí být léčba přípravkem Tandemact přerušena. Pokud se u kteréhokoli pacienta objeví příznaky onemocnění jater, jako jsou např. nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství a/nebo tmavá moč, musí být jaterní testy rovněž vyšetřeny. Rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě přípravkem Tandemact má být podloženo klinickým zhodnocením stavu pacienta a výsledky laboratorních testů. Objeví-li se žloutenka, musí být léčba léčivým přípravkem přerušena.

Zvýšení tělesné hmotnosti

V klinických studiích s pioglitazonem a monoterapií sulfonylureou nebo s jejich kombinací bylo prokázáno zvýšení tělesné hmotnosti související s dávkou, které může být způsobeno hromaděním tuků a v některých případech i spojováno s retencí tekutin. V některých případech může být zvýšení tělesné hmotnosti symptomem srdečního selhání, a proto má být hmotnost pečlivě kontrolována.

Součástí léčby diabetu je dietní kontrola. Pacienty je třeba upozornit na přísné dodržování diety

s kontrolovaným příjmem kalorií.

Hematologie

Při léčbě glimepiridem byly pozorovány vzácně změny v hematologii (viz bod 4.8). Léčba přípravkem Tandemact proto vyžaduje pravidelné hematologické sledování (zvláště leukocytů a destiček).

V průběhu léčby pioglitazonem došlo k mírnému snížení střední hodnoty hemoglobinu (relativní snížení o 4 %) a hematokritu (relativní snížení o 4,1 %), což odpovídá hemodiluci. Podobné změny byly pozorovány u metforminu (relativní snížení hemoglobinu o 3-4 % a hematokritu o 3,6-4,1 % a v menším rozsahu u sulfonylurey a inzulínu (relativní snížení hemoglobinu o 1-2 % a hematokritu o 1-3,2 %) u léčených pacientů v komparativních kontrolovaných studiích s pioglitazonem.

Léčba pacientů s deficiencí G6PD přípravky na bázi sulfonylurey může vést k hemolytické anémii. Protože glimepirid patří do chemické třídy léčivých přípravků na bázi sulfonylurey, je nutné u pacientů s deficiencí G6PD postupovat opatrně a zvážit alternativní léčbu bez sulfonylurey.

Oční poruchy

Při podávání thiazolidindionů, včetně pioglitazonu, byly v postmarketingovém období hlášeny případy nově vzniklého diabetického makulárního edému nebo zhoršení již existujícího edému se sníženou zrakovou ostrostí. U řady pacientů se zároveň vyskytl periferní edém. Není jasné, zda existuje přímá spojitost mezi pioglitazonem a makulárním edémem, ale lékaři předepisující tento přípravek by si měli být vědomi nebezpečí výskytu makulárního edému u pacientů, kteří si stěžují na sníženou zrakovou ostrost; v případě potřeby nutno konzultovat s oftalmologem.

Syndrom polycystických ovárií

V důsledku zvýšeného účinku inzulinu může léčba pioglitazonem u pacientek se syndromem polycystických ovárií vést k znovuzahájení ovulace. U těchto pacientek může vzniknout riziko otěhotnění. Pacientky si mají být vědomy tohoto rizika, a pokud chtějí otěhotnět nebo pokud otěhotní, měla by být léčba přerušena (viz bod 4.6).

Ostatní

Zvýšený výskyt zlomenin u žen byl pozorován v souhrnné analýze hlášení zlomenin jako nežádoucích účinků z randomizovaných, kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií (viz bod 4.8).

Vypočítaná incidence zlomenin byla 1,9 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem oproti 1,1 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených komparátorem. Pozorované navýšení rizika zlomenin u žen léčených pioglitazonem v tomto souboru je tedy 0,8 fraktur na 100 pacientoroků.

Některé epidemiologické studie naznačily podobně zvýšené riziko fraktur u mužů i žen.

Riziko zlomenin má být vzato do úvahy při dlouhodobé léčbě pacientů pioglitazonem (viz bod 4.8).

Pioglitazon má být používán se zvýšenou opatrností v případě současného podávání inhibitorů (např. gemfibrozil) nebo induktorů (např. rifampicin) cytochromu P450 2C8. Je zapotřebí důkladná kontrola glykemie. Má být také zvážena úprava dávky v doporučeném rozmezí nebo změna antidiabetické léčby (viz bod 4.5).

Tablety obsahují monohydrát laktózy, a proto by neměly být předepisovány pacientům se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě jednotce dávky, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Žádné formální interakční studie pro Tandemact nebyly prováděny, avšak současné podávání léčivých látek u pacientů v klinickém použití nevedlo k žádným neočekávaným interakcím. Následující sdělení vycházejí z informací dostupných pro jednotlivé léčivé látky (pioglitazon a glimepirid).

Pioglitazon

Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) má za následek trojnásobné zvýšení AUC pioglitazonu. Může být zapotřebí snížit dávku pioglitazonu, pokud je podáván současně s gemfibrozilem. Je zapotřebí důkladná kontrola glykemie (viz bod 4.4). Současné podávání pioglitazonu s rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) má za následek snížení AUC pioglitazonu o 54 %. Pokud je pioglitazon podáván společně s rifampicinem, může být zapotřebí zvýšení dávky pioglitazonu. Je zapotřebí důkladná kontrola glykemie (viz bod 4.4).

Ve studiích interakcí se ukázalo, že pioglitazon neovlivňuje významně farmakokinetiku nebo farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Zdá se, že společné podávání pioglitazonu s deriváty sulfonylurey neovlivňuje farmakokinetiku sulfonylurey. Ve studiích u lidí nebyla zjištěna indukce hlavních indukovatelných podtypů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro studiích nebyla zjištěna inhibice žádného podtypu cytochromu P450. Nepředpokládají se žádné interakce s látkami, které jsou těmito enzymy metabolizovány, jako je např. perorální antikoncepce, cyklosporin, blokátory vápníkového kanálu a inhibitory HMGCoA reduktázy.

Glimepirid

Jestliže je glimepirid souběžně užíván s určitými dalšími léčivy, může dojít jak k nežádoucímu zvýšení, tak snížení hypoglykemického působení glimepiridu. Z tohoto důvodu je třeba užívat ostatní léčivé přípravky s přípravkem Tandemact pouze s vědomím lékaře (nebo na lékařský předpis).

Na základě zkušeností s glimepiridem a dalšími deriváty sulfonylurey se musíme zmínit o následujících interakcích:

Potenciace hypoglykemického účinku, a tedy v některých případech výskyt hypoglykemie se může objevit při souběžném podávání některé z následujících léčivých látek s glimepiridem, například: fenylbutazon, azapropazon a oxafenbutazon

inzulin a perorální antidiabetika metformin

salicyláty a kyselina paraaminosalicylová anabolické steroidy a mužské pohlavní hormony chloramfenikol

klarithromycin

kumarinová antikoagulancia disopyramid

fenfluramin fibráty

inhibitory enzymu angiotensin–konvertázy (ACE)

fluoxetin alopurinol sympatolytika

cyklo-, tro- a izofosfamidy sulfinpyrazon

určité dlouhodobě působící sulfonamidy

tetracykliny inhibitory MAO

chinolonová antibiotika probenecid

mikonazol

pentoxifylin (ve vysokých parenterálních dávkách) tritoqualin

flukonazol

Zeslabení hypoglykemického účinku, a tím zvýšené hladiny glukózy v krvi se mohou objevit při souběžném podávání některé z následujících léčivých látek s glimepiridem, například: estrogeny a progestageny,

saluretika, thiazidová diuretika,

přípravky stimulující činnost štítné žlázy, glukokortikoidy, fenothiazinové deriváty, chlorpromazin,

adrenalin a sympatomimetika,

kyselina nikotinová (vysoké dávky) a deriváty kyseliny nikotinové, laxativa (dlouhodobé podávání),

fenytoin, diazoxid,

glukagon, barbituráty a rifampicin,

acetozolamid

Antagonisté H2 receptorů, betablokátory, klonidin a reserpin mohou vést buď k zesílení, nebo oslabení

hypoglykemického účinku.

Vlivem sympatolytik, jako jsou např. betablokátory, klonidin, gunethidin a reserpin, mohou být známky adrenergních kontraregulačních mechanismů hypoglykemie sníženy či mohou chybět.

Alkohol může potencovat nebo oslabovat hypoglykemický účinek glimepiridu nepředvídatelným způsobem.

Glimepirid může účinky kumarinových derivátů zesilovat či oslabovat.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Tandemact se nedoporučuje u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci. Chce-li pacientka

otěhotnět, má být léčba přípravkem Tandemact přerušena. Těhotenství

Riziko související s pioglitazonem

Adekvátní údaje o podávání pioglitazonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie s pioglitazonem na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Riziko související s glimepiridem

Dostatečné údaje o použití glimepiridinu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu, která s největší pravděpodobností souvisí s farmakologickým účinkem (hypoglykemií) glimepiridu.

Užívání přípravku Tandemact během těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3). Dojde-li k otěhotnění, musí být léčba přípravkem Tandemact přerušena.

Kojení

Deriváty sulfonylurey jako glimepirid přechází do mateřského mléka. Bylo zjištěno, že se pioglitazon vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se pioglitazon vylučuje do lidského mateřského mléka.

Tandemact je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3). Fertilita

Při testech fertility na zvířatech, kterým byl podáván pioglitazon, nebyl pozorován žádný účinek na páření, oplodnění nebo index plodnosti.

Tandemact má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Schopnost pacienta se soustředit a reagovat může být poškozena v důsledku hypoglykemie či hyperglykemie z glimepiridu, například kvůli poruše zraku. To může představovat nebezpečí v situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení motorového vozidla nebo používání strojů).

Pacienty je třeba upozornit na to, aby přijali potřebná opatření, která zabrání vzniku hypoglykemie během řízení. Je to zvláště důležité u těch pacientů, kteří mají snížené povědomí o varovných projevech hypoglykemie, případně si jich nejsou vůbec vědomi, nebo u nich dochází k častému výskytu hypoglykemie. Je třeba posoudit, zda-li je za těchto okolností vhodné řízení či používání strojů.

Pacienti, u kterých dochází k poruchám vidění, mají být při řízení nebo používání strojů zvláště

opatrní.

Přehled bezpečnostního profilu

Byly provedeny klinické studie současného podávání pioglitazonu a glimepiridu (viz bod 5.1).

V důsledku sulfonylureové složky přípravku Tandemact nastávají hypoglykemické reakce většinou okamžitě. Příznaky lze téměř vždy ihned tlumit okamžitým užitím uhlohydrátů (cukru). Jedná se o závažnou reakci, která může nastat méně často (≥ 1/1000 až < 1/100) (viz bod 4.4). Vzácně (≥ 1/10000 až < 1/1000) může dojít ke středně těžké až těžké trombocytopénii, leukopéii, erytrocytopénii, granulocytopénii, agranulocytóze, hemolytické anémii a pancytopénii (viz bod 4.4). Často (≥ 1/100 až

< 1/10) může docházet k dalším reakcím, jako jsou zlomeniny kostí, nárůst hmotnosti a edém (viz bod 4.4).

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Následuje výčet nežádoucích účinků, které se vyskytly v dvojitě zaslepených studiích a po uvedení na trh a které jsou řazeny podle klasifikace MedDRA podle třídy orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence výskytu je definována jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesajícího výskytu a pak podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

1 Může se projevit středně těžká až těžká trombocytopénie, leukopénie, erytrocytopénie, granulocytopénie, agranulocytóza, hemolytická anémie a pancytopénie. Ty jsou všeobecně reverzibilní po přerušení léčby.

2 Ve velmi vzácných případech se mohou mírné hypersenzitivní reakce rozvinout do těžkých reakcí s dušností, poklesem krevního tlaku a někdy i šokem. Mohou se objevit hypersenzitivní kožní reakce, jako jsou svědění, vyrážka a kopřivka. Je možná zkřížená alergenicita na deriváty sulfonylurey, sulfonamidy nebo příbuzné látky.

3 Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených pioglitazonem hlášeny hypersenzitivní reakce. Tyto reakce zahrnovaly anafylaxi, angioedém a kopřivku.

4 Poruchy vidění byly udávány hlavně na počátku léčby a souvisí se změnami krevní glukózy, které způsobují dočasné změny zakřivení a indexu lomu čoček, jak to lze pozorovat i u jiných hypoglykemických léčivých přípravků.

5 Gastrointestinální potíže jsou velmi vzácné a zřídkakdy vedou k přerušení léčby.

6 Může dojít ke zvýšení hladin jaterních enzymů. Ve velmi vzácných případech se může rozvinout porucha funkce jater (např. s cholestázou a žloutenkou) stejně jako hepatitida, která může vést až k selhání jater.

7 Byla provedena souhrnná analýza zlomenin hlášených jako nežádoucí účinek v randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných komparátorem, které zahrnovaly přes

8100 pacientů léčených pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 roku.

Byl pozorován zvýšený výskyt zlomenin u žen užívajících pioglitazon (2,6 %) ve srovnání s komparátorem (1,7 %). Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %). V 3,5 leté studii PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 (5,1 %, 1,0 zlomenina na 100 pacientoroků) pacientek léčených pioglitazonem ve srovnání

se zlomeninami u 23 z 905 (2,5 %; 0,5 zlomeniny na 100 pacientoroků) pacientek léčených komparátorem. Pozorovaný rozdíl rizika zlomenin vyplývající z této studie je proto u žen užívajících pioglitazon 0,5 zlomeniny na 100 pacientoroků. U mužů léčených pioglitazonem (1,7 %) nebylo pozorováno zvýšení rizika zlomenin oproti komparátoru (2,1 %). Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny zlomeniny kostí jak u mužů, tak u žen (viz bod 4.4).

8 Edém byl hlášen u 6-9 % pacientů léčených pioglitazonem během jednoho roku v kontrolovaných klinických studiích. Míra výskytu edému u srovnávacích skupin (sulfonylurea, metformin) byla 2-5 %. Hlášený edém byl obvykle mírný až středně těžký a zpravidla nevyžadoval přerušení léčby.

9 V kontrolovaných studiích s aktivním komparátorem došlo k průměrnému zvýšení hmotnosti u pioglitazonu podávanému jako monoterapie o 2-3 kg za jeden rok. To je podobné situaci, která byla zaznamenána ve skupině se sulfonylureou jako aktivním komparátorem. V kombinovaných studiích vyvolával pioglitazon podávaný společně se sulfonylureou průměrné zvýšení hmotnosti za jeden rok o 2,8 kg.

10 V klinických studiích s pioglitazonem se výskyt zvýšení ALT o více než trojnásobek horního limitu normálu rovnal placebu, ale bylo to méně, než bylo pozorováno ve srovnávacích skupinách s metforminem nebo sulfonylureou. Průměrné hladiny jaterních enzymů při léčbě pioglitazonem poklesly.

V kontrolovaných klinických studiích byl výskyt srdečního selhání stejný u pioglitazonu jako ve skupinách léčených metforminem, sulfonylureou či při podávání placeba, ale byl vyšší při kombinovaném podávání s inzulínem. Ve studii u pacientů s preexistujícím významným makrovaskulárním onemocněním byl výskyt závažného srdečního selhání po přidání pioglitazonu ke stávající terapii zahrnující inzulín vyšší o 1,6 % oproti placebu, přidanému ke stávající terapii.

Nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality ve studii. V této studii bylo u pacientů, kteří dostávali pioglitazon a inzulín, pozorováno vyšší procento pacientů se srdečním selháním ve věku

≥ 65 let ve srovnání s pacienty pod 65 let věku (9,7 % ve srovnání s 4,0 %). U pacientů na inzulinu bez pioglitazonu byla incidence srdečního selhání 8,2 % ve věku ≥ 65 let ve srovnání s 4,0 % u pacientů pod 65 let. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno srdeční selhání při podávání pioglitazonu a častěji však v případech podávání v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů se srdečním selháním v anamnéze (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V klinických studiích pacienti užívali pioglitazon v dávkách vyšších, než je doporučená maximální dávka 45 mg/den. Maximální uváděná dávka byla 120 mg/den po čtyři dny a poté 180 mg/den po sedm dní bez jakýchkoli příznaků.

Po požití nadměrné dávky glimepiridu může dojít k hypoglykemii trvající od 12 do 72 hodin, která může znovu propuknout po počátečním zotavení. Symptomy se mohou objevit až za 24 hodin po požití. Obecně se doporučuje observace v nemocnici. Může se objevit nauzea, zvracení, a epigastrická bolest. Hypoglykemie může být obecně doprovázena neurologickými symptomy, jako jsou neklid, třes, poruchy vidění, problémy s koordinací pohybů, ospalost, kóma a křeče.

Léčba předávkování přípravkem Tandemact primárně spočívá v zabránění absorpce glimepiridu vyvoláním zvracení a následným pitím vody nebo limonády s medicinálním uhlím (absorbent) a síranem sodným (laxativum). Jestliže došlo k požití velkého množství, je indikován výplach žaludku s následným podáním medicinálního uhlí a síranu sodného. V případě (závažného) předávkování, je indikována hospitalizace na jednotce intenzivní péče. Začněte podávat glukózu co nejdříve, bude-li to nutné, jako intravenózní injekční bolus 50 ml 50 % roztoku následovaný infúzí 10 % roztoku za přísného sledování krevní glukózy. Další léčba by měla být symptomatická.

Dávka glukózy se musí pečlivě kontrolovat zejména při léčbě hypoglykemie vyvolané náhodným požitím přípravku Tandemact u kojenců a mladších dětí, aby se zabránilo možnému vyvolání nebezpečné hyperglykemie. Krevní glukóza se musí pečlivě sledovat.