SKYRIZI 360MG Injekční roztok v zásobní vložce
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - SKYRIZI 360MG
Crohnova choroba
Přípravek Skyrizi je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou s nedostatečnou odpovědí, se ztrátou odpovědi nebo intolerancí konvenční léčby nebo biologické léčby.
Ulcerózní kolitida
Přípravek Skyrizi je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou s nedostatečnou odpovědí, se ztrátou odpovědi nebo intolerancí konvenční léčby nebo biologické léčby.
Tento léčivý přípravek je určený pro použití dle pokynů a pod dohledem lékaře se zkušenostmi v diagnostice a léčbě nemocí, k jejichž léčbě je přípravek Skyrizi indikován.
Dávkování
Crohnova choroba
Doporučená dávka je 600 mg podaná jako intravenózní infuze v týdnu 0, v týdnu 4 a v týdnu 8, následovaná subkutánní injekcí v dávce 360 mg v týdnu 12 a následně každých 8 týdnů. U pacientů,
u kterých nebyl zaznamenán důkaz terapeutického přínosu po 24 týdnech léčby, se má zvážit ukončení léčby.
Dávkování přípravku v režimu úvodního intravenózního podání naleznete v bodu 4.2 Souhrn údajů o přípravku Skyrizi 600 mg koncentrát pro infuzní roztok.
Ulcerózní kolitida
Doporučená indukční dávka je 1 200 mg podaná jako intravenózní infuze v týdnu 0, v týdnu 4 a v týdnu 8. Od týdne 12 a poté každých 8 týdnů je doporučená udržovací dávka založena na individuálním stavu pacienta:
-
Dávka 180 mg podávaná subkutánní injekcí je doporučena u pacientů s dostatečným zlepšením aktivity onemocnění po indukci
-
Dávka 360 mg podávaná subkutánní injekcí je doporučena u pacientů s nedostatečným zlepšením aktivity onemocnění po indukci
U pacientů, u kterých nebyl zaznamenán důkaz terapeutického přínosu po 24 týdnech léčby, se má zvážit ukončení léčby.
Dávkování přípravku v režimu úvodního intravenózního podání naleznete v bodu 4.2 Souhrnu údajů o přípravku Skyrizi 600 mg koncentrát pro infuzní roztok.
Vynechaná dávka
Pokud je dávka vynechána, má být podána co nejdříve. Následně má být dávkování obnoveno v pravidelně stanovených intervalech.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Existují jen omezené informace u pacientů ve věku ≥ 65 let.
Porucha funkce ledvin nebo jater
Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící vliv poruchy funkce jater nebo ledvin na farmakokinetiku přípravku Skyrizi. Obecně se neočekává, že tyto stavy budou mít významný dopad na farmakokinetiku monoklonálních protilátek, a proto úprava dávkování není považována za nutnou (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Skyrizi v léčbě Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy u dětí ve věku 0–17 let nebyly stanoveny. V současné době dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, ale nelze vydat žádné doporučení ohledně dávkování.
Pacienti s nadváhou
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Způsob podání
Přípravek Skyrizi se podává subkutánní injekcí.
Injekce se má podat do stehna nebo břicha. Injekce přípravku Skyrizi se nemá podávat do oblastí, kde je kůže citlivá, s podlitinami, erytematózní, s induracemi nebo poškozená.
Pacienti si mohou přípravek Skyrizi aplikovat sami po proškolení v technice podávání subkutánní injekce. Pacienti mají být poučeni, aby si před podáním přípravku přečetli bod 7 „Návod k použití“, který je uvedený v příbalové informaci.
Skyrizi 180 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Pro podání 180mg udržovací dávky má být aplikována jedna předplněná injekční stříkačka.
Pro podání 360mg udržovací dávky mají být aplikovány dvě předplněné injekční stříkačky. Tyto dvě injekce mají být podány do různých anatomických oblastí.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Klinicky významné aktivní infekce (např. aktivní tuberkulóza, viz bod 4.4).
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Infekce
Risankizumab může zvyšovat riziko infekce.
U pacientů s chronickým infekčním onemocněním, anamnézou recidivující infekce nebo známými rizikovými faktory pro infekci má být risankizumab používán s opatrností. Léčba risankizumabem nesmí být zahájena u pacientů s jakoukoli klinicky významnou aktivní infekcí, dokud infekce neustoupí nebo není adekvátně vyléčena.
Pacienti léčení risankizumabem mají být poučeni, aby vyhledali lékaře, pokud se objeví známky nebo příznaky klinicky významné chronické nebo akutní infekce. Pokud se u pacienta taková infekce objeví nebo pacient nereaguje na standardní léčbu infekčního onemocnění, má být pacient pečlivě sledován
a risankizumab nemá být podáván do vymizení příznaků infekčního onemocnění. Tuberkulóza
Před zahájením léčby risankizumabem mají být pacienti vyšetřeni na přítomnost tuberkulózy (TBC). V průběhu léčby risankizumabem mají být u pacientů monitorovány známky a příznaky aktivní TBC. Před zahájením léčby risankizumabem má být zvážena léčba TBC u pacientů s předchozí anamnézou latentní nebo aktivní TBC, u kterých nelze potvrdit odpovídající předchozí antituberkulózní léčbu.
Očkování
Před zahájením léčby risankizumabem má být zváženo dokončení všech očkování v souladu
s aktuálními vakcinačními doporučeními. Pokud byl pacient očkován živou vakcínou (virovou nebo bakteriální), je doporučeno vyčkat se zahájením léčby risankizumabem nejméně 4 týdny. Pacienti léčení risankizumabem nemají být očkováni živými vakcínami během léčby a nejméně 21 týdnů po jejím ukončení (viz bod 5.2).
Hypersenzitivita
Při používání risankizumabu byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe (viz bod 4.8). Pokud nastane závažná hypersenzitivní reakce, musí být podávání risankizumabu ihned ukončeno a má být zahájena vhodná léčba.
Pomocné látky se známým účinkem
Polysorbát
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,24 mg polysorbátu 20 v jedné 180mg dávce a 0,48 mg polysorbátu 20 v jedné 360mg dávce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 180mg a 360mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Neočekává se, že risankizumab bude metabolizován jaterními enzymy nebo eliminován ledvinami. Interakce mezi risankizumabem a inhibitory, induktory nebo substráty enzymů metabolizujících léčivé přípravky nejsou očekávány, a tudíž není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Současně podávaná imunosupresivní léčba
Bezpečnost a účinnost risankizumabu v kombinaci s imunosupresivy, včetně biologických léků, nebyly hodnoceny.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají během léčby a po dobu nejméně 21 týdnů po léčbě používat účinnou metodu antikoncepce.
Těhotenství
Údaje o podávání risankizumabu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky. Z bezpečnostních důvodů je preferováno risankizumab během těhotenství nepoužívat.
Kojení
Není známo, zda se risankizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je známo, že humánní IgG jsou vylučovány do mateřského mléka během prvních několika dnů po porodu, přičemž brzy se koncentrace snižují; proto nelze riziko pro kojené dítě během daného krátkého období vyloučit. Na
základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby risankizumabem pro matku je nutno rozhodnout, zda ukončit/přerušit podávání risankizumabu.
Fertilita
Účinek risankizumabu na lidskou fertilitu nebyl hodnocen. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na fertilitu.
Risankizumab nemá žádný nebo má pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly infekce horních cest dýchacích (15,6 % u Crohnovy choroby a 26,2 % u ulcerózní kolitidy).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky risankizumabu z klinických studií (tabulka 1) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA a vychází z následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Přehled nežádoucích účinků
| Třídy orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinky |
| Infekce a infestace | Velmi časté | Infekce horních cest dýchacícha |
| Časté | Tineab | |
| Méně časté | Folikulitida | |
| Poruchy imunitního systému | Vzácné | Anafylaktické reakce |
| Poruchy nervového systému | Časté | Bolest hlavyc |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté | PruritusVyrážka Ekzém |
| Méně časté | Kopřivka | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Časté | ÚnavadReakce v místě injekcee |
| a Patří sem: infekce dýchacích cest (virové, bakteriální nebo nespecifikované), sinusitida (včetně akutní), rinitida, nazofaryngitida, faryngitida (včetně virové), tonzilitida, laryngitida, tracheitidab Patří sem: tinea nohou, třísel, těla, tinea versicolor, tinea rukou, onychomykóza, mykotická infekce kůžec Patří sem: bolest hlavy, tenzní bolest hlavy, bolest hlavy při sinusitiděd Patří sem: únava, astenie, malátnoste Patří sem: podlitina v místě injekce, erytém, hematom, krvácení, podráždění, bolest, pruritus, reakce, otok, indurace, hypersenzitivita, uzliny, vyrážka, kopřivka, vezikuly, pocit tepla, erytém v místě injekce, extravazace v místě injekce, reakce v místě injekce, otok v místě injekce | ||
Popis vybraných nežádoucích účinků
Psoriáza
Infekce
V průběhu celého programu zaměřeného na psoriázu, včetně dlouhodobé expozice risankizumabu, byl podíl infekcí 75,5 příhod na 100 pacientoroků. Většina případů byla nezávažná a mírná až středně těžká a nevedla k přerušení léčby risankizumabem. Podíl závažných infekcí byl 1,7 příhod na
100 pacientoroků (viz bod 4.4).
Crohnova choroba
Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s Crohnovou chorobou léčených risankizumabem shodný s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů napříč indikacemi.
Infekce
Podíl infekcí dle souhrnných údajů z 12týdenní indukční studie byl 83,3 příhod na 100 pacientoroků u pacientů léčených intravenózně podávaným risankizumabem v dávce 600 mg ve srovnání se
117,7 příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem. Podíl závažných infekcí byl 3,4 příhod na 100 pacientoroků u pacientů léčených intravenózně podávaným risankizumabem v dávce 600 mg ve srovnání s 16,7 příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem (viz bod 4.4).
Podíl infekcí v 52týdenní udržovací studii byl 57,7 příhod na 100 pacientoroků u pacientů léčených subkutánně podávaným risankizumabem v dávce 360 mg po indukci risankizumabem ve srovnání se 76,0 příhodami na 100 pacientoroků u pacientů, kterým bylo po indukci risankizumabem podáno
placebo. Podíl závažných infekcí byl 6,0 příhod na 100 pacientoroků u pacientů léčených subkutánně podávaným risankizumabem v dávce 360 mg po indukci risankizumabem ve srovnání s 5,0 příhodami na 100 pacientoroků u pacientů, kterým bylo po indukci risankizumabem podáno placebo (viz
bod 4.4).
Ulcerózní kolitida
Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s ulcerózní kolitidou léčených risankizumabem shodný s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů napříč indikacemi.
Infekce
Podíl infekcí dle souhrnných údajů z 12týdenní indukční studie byl 78,3 příhod na 100 pacientoroků u pacientů léčených intravenózně podávaným risankizumabem v dávce 1 200 mg ve srovnání se 74,2 příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem. Podíl závažných infekcí byl 3,0 příhody
na 100 pacientoroků u pacientů léčených intravenózně podávaným risankizumabem v dávce 1 200 mg ve srovnání s 5,4 příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem (viz bod 4.4).
Podíl infekcí v 52týdenní udržovací studii byl 67,4 příhod na 100 pacientoroků u pacientů léčených subkutánně podávaným risankizumabem v dávce 180 mg a 56,5 příhod na 100 pacientoroků
u pacientů léčených subkutánně podávaným risankizumabem v dávce 360 mg po indukci risankizumabem ve srovnání s 64,6 příhodami na 100 pacientoroků u pacientů, kterým bylo po indukci risankizumabem podáno placebo. Podíl závažných infekcí byl 1,1 příhod na 100 pacientoroků
u pacientů léčených subkutánně podávaným risankizumabem v dávce 180 mg a 0,6 příhod na 100 pacientoroků u pacientů léčených subkutánně podávaným risankizumabem v dávce 360 mg po indukci risankizumabem ve srovnání s 2,3 příhodami na 100 pacientoroků u pacientů, kterým bylo po indukci risankizumabem podáno placebo (viz bod 4.4).
Imunogenita
U pacientů s Crohnovou chorobou léčených risankizumabem doporučenou intravenózní indukční dávkou a subkutánní udržovací dávkou po dobu až 64 týdnů byly v klinických hodnoceních Crohnovy choroby zjištěny protilátky proti risankizumabu vznikající při léčbě u 3,4 % (2/58) hodnocených pacientů a neutralizující protilátky u 0 % (0/58) hodnocených pacientů.
U pacientů s ulcerózní kolitidou léčených risankizumabem doporučenou intravenózní indukční dávkou a subkutánní udržovací dávkou (180 mg nebo 360 mg) po dobu až 64 týdnů byly v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy zjištěny protilátky proti risankizumabu vznikající při léčbě u 8,9 % (8/90) hodnocených subjektů léčených subkutánně podávanou dávkou 180 mg a u 4,4 % (4/91) hodnocených subjektů léčených subkutánně podávanou dávkou 360 mg a neutralizující protilátky
u 6,7 % (6/90) hodnocených subjektů léčených subkutánně podávanou dávkou 180 mg a u 2,2 % (2/91) hodnocených subjektů léčených subkutánně podávanou dávkou 360 mg.
Hladiny protilátek proti risankizumabu, včetně neutralizujících protilátek nebyly spojeny se změnami klinické odpovědi nebo bezpečnosti.
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let jsou k dispozici omezené informace o bezpečnosti. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - SKYRIZI 360MG
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC18 Mechanismus účinku
Risankizumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka, která se selektivně váže s vysokou afinitou na p19 podjednotku humánního cytokinu interleukinu 23 (IL-23) bez vazby na IL-12
a inhibuje jeho interakci s receptorovým komplexem IL-23. IL-23 je cytokin, který se účastní zánětlivých a imunitních odpovědí. Blokádou vazby IL-23 na jeho receptor inhibuje risankizumab buněčnou signalizaci závislou na IL-23 a uvolnění prozánětlivých cytokinů.
Farmakodynamické účinky
Ve studii u pacientů s psoriázou byla po jednotlivých dávkách risankizumabu snížena exprese genů souvisejících s osou IL-23/IL-17 v kůži. V psoriatických lézích byly také pozorovány snížení tloušťky epidermis, infiltrace zánětlivými buňkami a exprese markerů psoriázy.
Ve fázi 2 studie u pacientů s Crohnovou chorobou byla po několika dávkách risankizumabu snížena exprese genů souvisejících s osou IL-23/IL-17 ve střevní tkáni. Po více dávkách v indukčních studiích
fáze 3 u pacientů s Crohnovou chorobou bylo rovněž pozorováno snížení hladiny fekálního kalprotektinu (faecal calprotectin, FCP), sérového C reaktivního proteinu (CRP) a IL-22. Pokles FCP, CRP a IL-22 v séru se udržel až do týdne 52 udržovací studie.
Ve fázi 2b/3 studie u pacientů s ulcerózní kolitidou bylo v týdnu 12 indukční studie pozorováno statisticky významné a klinicky významné snížení hladin zánětlivých biomarkerů FCP a CRP
a biomarkeru IL-22 v séru, který souvisí s dráhou IL-23, oproti výchozím hodnotám. Pokles FCP, CRP a IL-22 v séru se udržel až do týdne 52 udržovací studie.
Klinická účinnost a bezpečnost
Crohnova choroba
Účinnost a bezpečnost risankizumabu byly hodnoceny u 1 419 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou ve třech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 16 let a starší s indexem aktivity Crohnovy choroby (CDAI) 220 až 450, průměrnou denní frekvencí stolic (SF) ≥ 4 a/nebo průměrným denním skóre bolesti břicha (APS) ≥ 2 a jednoduchým endoskopickým skóre pro CD (SES-CD) ≥ 6 nebo ≥ 4 v případě izolovaného onemocnění ilea s vyloučením zužující se komponenty a potvrzeným centrálním hodnotitelem.
Byly provedeny dvě 12týdenní intravenózní indukční studie (ADVANCE a MOTIVATE), které zahrnovaly 12týdenní období prodloužení pro pacienty, kteří nedosáhli klinické odpovědi v hodnocení SF/APS (≥ 30% pokles SF a/nebo ≥ 30% pokles APS a obojí ne horší než výchozí hodnota)
v týdnu 12. Po studiích ADVANCE a MOTIVATE následovala 52týdenní randomizovaná studie s vysazením subkutánní udržovací léčby (FORTIFY), do které byli zařazeni pacienti s klinickou odpovědí v hodnocení SF/APS na intravenózní indukční léčbu, což představuje nejméně 64 týdnů léčby.
Studie ADVANCE a MOTIVATE
Ve studiích ADVANCE a MOTIVATE byli pacienti randomizováni k podávání risankizumabu v dávce 600 mg (doporučená dávka), 1 200 mg nebo placeba v týdnech 0, 4. a 8.
Ve studii ADVANCE u 58 % (491/850) pacientů došlo k selhání nebo intoleranci léčby jednou nebo více biologickými terapiemi (předchozí selhání biologické léčby) a u 42 % (359/850) subjektů došlo k selhání nebo intoleranci léčby konvenčními terapiemi, ale ne biologickými terapiemi (bez předchozího selhání biologické léčby). Ve studii ADVANCE bylo mezi pacienty bez předchozího selhání biologické léčby 87 % (314/359) pacientů, kteří doposud nebyli léčeni biologickou léčbou,
a zbývajících 13 % pacientů již biologickou léčbu užívalo, ale nikdy u nich nedošlo k selhání léčby nebo se u nich neprojevila intolerance. U všech pacientů ve studii MOTIVATE došlo k předchozímu selhání biologické léčby.
V obou studiích větší podíl pacientů léčených risankizumabem dosáhl koprimárních cílových parametrů klinické remise v týdnu 12 a endoskopické odpovědi v týdnu 12 v porovnání s placebem. Zvýšená klinická odpověď v hodnocení SF/APS a klinická remise byly u pacientů léčených risankizumabem významné již v týdnu 4 a dále se zlepšovaly až do týdne 12 (tabulka 2).
Tabulka 2: Výsledky účinnosti ve studiích ADVANCE a MOTIVATE
| ADVANCE | MOTIVATE | |||||
| Placebo | Risankizumab | Léčebný | Placebo | Risankizumab | Léčebný | |
| intravenózně | 600 mg | rozdíld | intravenózně | 600 mg | rozdíld | |
| (n=175) | intravenózně | (95% CI) | (n=187) | intravenózně | (95% CI) | |
| % | (n=336) | % | (n=191) | |||
| % | % | |||||
| Koprimární cílové parametry | ||||||
| Klinická remise v týdnu 12e | 22 % | 43 % | 22 %[14 %;30 %]a | 19 % | 35 % | 15 %[6 %; 24 %]b |
| Endoskopická odpověďv týdnu 12f | 12 % | 40 % | 28 %[21 %;35 %]a | 11 % | 29 % | 18 %[10 %; 25 %]a |
| Dodatečné cílové parametry | ||||||
| Zvýšená klinická odpověďv hodnocení SF/APSv týdnu 4g | 31 % | 46 % | 15 %[6 %; 23 %]b | 32 % | 45 % | 14 %[4 %; 23 %]c |
| Zvýšená klinická odpověďv hodnocení SF/APSv týdnu 12 g | 42 % | 63 % | 21 %[12 %;30 %]a | 39 % | 62 % | 23 %[13 %; 33 %]a |
| CDAI < 150v týdnu 4 | 10 % | 18 % | 8 %[1 %; 14 %]c | 11 % | 21 % | 10 %[2 %; 17 %]c |
| CDAI < 150v týdnu 12 | 25 % | 45 % | 21 %[12 %;29 %]a | 20 % | 42 % | 22 %[13 %; 31 %]a |
| Zhojení sliznice v týdnu 12h | (n=173) 8 % | (n=336) 21 % | 14 %[8 %; 19 %]a | (n=186) 4 % | (n=190) 14 % | 9 %[4 %; 15 %]b |
| Endoskopická remise v týdnu 12i | 9 % | 24 % | 15 %[9 %; 21 %]a | 4 % | 19 % | 15 %[9 %; 21 %]a |
| a Statisticky signifikantní při porovnání risankizumabu oproti placebu při kontrole multiplicity (p < 0,001).b Statisticky signifikantní při porovnání risankizumabu oproti placebu při kontrole multiplicity (p ≤ 0,01).c Porovnání risankizumabu oproti placebu s nominální p ≤ 0,05.d Upravený léčebný rozdíl.e Klinická remise na základě hodnocení SF/APS: průměrná denní SF ≤ 2,8 a ne horší než výchozí hodnota a průměrné denní AP skóre ≤ 1 a ne horší než výchozí hodnota.f Endoskopická odpověď: více než 50% pokles SES-CD oproti výchozí hodnotě nebo pokles nejméně o 2 body u pacientů s výchozím skóre 4 a izolovaným onemocněním ilea.g Zvýšená klinická odpověď v hodnocení SF/APS: ≥ 60% pokles průměrného denního skóre SF a/nebo ≥ 35% pokles průměrného denního skóre AP a obojí ne horší než výchozí hodnota a/nebo klinická remise.h Zhojení sliznice: Dílčí skóre ulcerovaného povrchu SES-CD 0 u subjektů s dílčím skóre ≥ 1 na začátku studie.i Endoskopická remise: SES-CD ≤ 4 a snížení alespoň o 2 body oproti výchozí hodnotě a žádné dílčí skóre větší než 1 v žádné jednotlivé proměnné. | ||||||
V týdnu 12 dosáhlo vyšší procento pacientů léčených risankizumabem poklesu výchozího CDAI nejméně o 100 bodů ve srovnání s placebem (ADVANCE, risankizumab = 60 %, placebo = 37 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 60 %, placebo = 30 %, p < 0,001).
V týdnu 12 dosáhlo vyšší procento pacientů léčených risankizumabem zvýšené klinické odpovědi v hodnocení SF/APS a endoskopické odpovědi ve srovnání s placebem (ADVANCE,
risankizumab = 31 %, placebo = 8 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 21 %, placebo = 7 %, p < 0,001).
Výsledky pro koprimární cílové parametry u podskupin pacientů (bez povolení multiplicit) s předchozím selháním biologické léčby a bez něj jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3: Výsledky účinnosti v týdnu 12 u podskupin pacientů s předchozím selháním biologické léčby a u pacientů bez předchozího selhání biologické léčby ve studii ADVANCE
| ADVANCE | |||
| Placebo intravenózně | Risankizumab 600 mg | Léčebný rozdíl (95% CI) | |
| Klinická remise podle SF/AP skóre | |||
| Předchozí selhání biologické léčby | 23 % (n=97) | 41 % (n=195) | 18 % [7 %; 29 %] |
| Bez předchozího selhání biologické léčby | 21 % (n=78) | 48 % (n=141) | 27 % [15 %; 39 %] |
| Endoskopická odpověď | |||
| Předchozí selhání biologické léčby | 11 % (n=97) | 33 % (n=195) | 21 % [12 %; 31 %] |
| Bez předchozího selhání biologické léčby | 13 % (n=78) | 50 % (n=141) | 38 % [27 %; 49 %] |
Ve studii ADVANCE vyšší procento pacientů léčených risankizumabem s předchozím selháním biologické léčby a bez něj dosáhlo CDAI < 150 v porovnání s placebem (s předchozím selháním biologické léčby, risankizumab = 42 %, placebo = 26 %; bez předchozího selhání biologické léčby, risankizumab = 49 %, placebo = 23 %).
Hospitalizace spojené s Crohnovou chorobou
Podíl hospitalizací spojených s Crohnovou chorobou až do týdne 12 byl nižší u pacientů
s risankizumabem v porovnání s placebem (ADVANCE, risankizumab = 3 %, placebo = 12 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 3 %, placebo = 11 %, p ≤ 0,01).
Studie FORTIFY
Udržovací studie FORTIFY hodnotila 462 pacientů s klinickou odpovědí v hodnocení SF/APS na 12týdenní indukční léčbu intravenózně podávaným risankizumabem ve studiích ADVANCE
a MOTIVATE. Pacienti byli randomizovaní k pokračování udržovacího režimu subkutánně podávaným risankizumabem v dávce 360 mg (doporučená dávka), nebo subkutánně podávaným risankizumabem v dávce 180 mg každých 8 týdnů, nebo k vysazení indukční dávky risankizumabu a podávání placeba subkutánně každých 8 týdnů po dobu až 52 týdnů.
Koprimární cílové parametry byly klinická remise v týdnu 52 a endoskopická odpověď v týdnu 52. Koprimární cílové parametry byly také hodnoceny u pacientů s předchozím selháním biologické léčby a bez něj (viz tabulka 4).
Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii FORTIFY v týdnu 52 (64 týdnů od zahájení léčby indukční dávkou)
| FORTIFY | |||
| Risankizumab intravenózní indukce / placebo subktutánněf (n=164) % | Risankizumab intravenózní indukce / risankizumab360 mg subkutánně (n=141) % | Léčebný rozdíl (95% CI) | |
| Koprimární cílové parametry | |||
| Klinická remise | 40 % | 52 % | 15 % [5 %; 25 %]a,g |
| Předchozí selhání biologické léčby | 34 % (n=123) | 48 % (n=102) | 14 % [1 %; 27 %] |
| Bez předchozího selhání biologické léčby | 56 % (n=41) | 62 % (n=39) | 5 % [-16 %; 27 %] |
| Endoskopická odpověď | 22 % | 47 % | 28 % [19 %; 37 %]b,g |
| Předchozí selhání biologické léčby | 20 % (n=123) | 44 % (n=102) | 23 % [11 %; 35 %] |
| Bez předchozího selhání biologické léčby | 27 % (n=41) | 54 % (n=39) | 27 % [6 %; 48 %] |
| Dodatečné cílové parametry | |||
| Zvýšená klinická odpověď v hodnocení SF/APS | 49 % | 59 % | 13 % [2 %; 23 %]e,g |
| Udržení klinické remiseh | (n=91) 51 % | (n=72) 69 % | 21 % [6 %; 35 %]d,g |
| Endoskopická remise | 13 % | 39 % | 28 % [20 %; 37 %]c,g |
| Zhojení sliznice | n=162 10 % | n=141 31 % | 22 % [14 %; 30 %]c,g |
| a Statisticky signifikantní při porovnání risankizumabu oproti placebu při kontrole multiplicity (p ≤ 0,01).b Statisticky signifikantní při porovnání risankizumabu oproti placebu při kontrole multiplicity (p < 0,001).c Porovnání risankizumabu oproti placebu s nominální p < 0,001 bez celkové kontroly chyb typu I.d Porovnání risankizumabu oproti placebu s nominální p < 0,01 bez celkové kontroly chyb typu I.e Porovnání risankizumabu oproti placebu s nominální p < 0,05 bez celkové kontroly chyb typu I.f Skupina jen s indukční léčbou zahrnovala pacienty, u kterých došlo ke klinické odpovědi na indukční terapii risankizumabem a v udržovací studii (FORTIFY) byli randomizovaní na placebo.g Upravený léčebný rozdíl.h Udržení klinické remise: klinická remise v týdnu 52 u subjektů s klinickou remisí v týdnu 0. | |||
Hluboká remise (klinická remise a endoskopická remise) v týdnu 52 byla zaznamenána častěji u pacientů léčených intravenózně podávaným risankizumabem / subkutánně podávaným
risankizumabem v porovnání s pacienty, kterým byl podáván risankizumab intravenózně / placebo subkutánně (28 %, resp. 10 %, nominální p < 0,001).
V týdnu 52 dosáhlo vyšší procento pacientů léčených intravenózně podávaným risankizumabem
/ subkutánně podávaným risankizumabem CDAI < 150 v porovnání s pacienty, kterým byl podáván risankizumab intravenózně / placebo subkutánně (52 %, resp. 41 %, nominální p ≤ 0,01).Vyšší procento pacientů léčených intravenózně podávaným risankizumabem / subkutánně podávaným risankizumabem dosáhlo snížení výchozí hodnoty CDAI alespoň o 100 bodů v porovnání s pacienty, kterým byl podáván risankizumab intravenózně / placebo subkutánně (62 %, resp. 48 %, nominální p ≤ 0,01).
Celkem 91 pacientům, u nichž nebyla prokázána klinická odpověď v hodnocení SF/APS 12 týdnů po indukci risankizumabem ve studiích ADVANCE a MOTIVATE, byla podána subkutánní dávka
360 mg risankizumabu v týdnech 12 a 20. Z těchto pacientů dosáhlo 64 % (58/91) klinické odpovědi v hodnocení SF/APS v týdnu 24; 33 z pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi v hodnocení SF/APS, bylo zařazeno do studie FORTIFY a podávání risankizumabu v dávce 360 mg subkutánně pokračovalo každých 8 týdnů po dobu až 52 týdnů. Z těchto pacientů 55 % (18/33) dosáhlo klinické remise a 45 % (15/33) dosáhlo endoskopické odpovědi v týdnu 52.
Během studie FORTIFY došlo u 30 subjektů ke ztrátě odpovědi na léčbu risankizumabem v dávce 360 mg subkutánně a byla jim podána záchranná léčba risankizumabem (jednorázová dávka 1 200 mg intravenózně, následovaná dávkou 360 mg subkutánně každých 8 týdnů). Z těchto pacientů 57 % (17/30) dosáhlo klinické odpovědi v hodnocení SF/APS v týdnu 52. Kromě toho 20 % (6/30) pacientů dosáhlo klinické remise a 34 % (10/29) dosáhlo endoskopické odpovědi v týdnu 52.
Výsledky průzkumu souvisejícího se zdravím a kvalitou života
Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí Dotazníku kvality života při zánětlivém onemocnění střev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) a 36položkového Dotazníku kvality života SF-36 (Short Form Health Survey, SF-36). Zlepšení únavy bylo hodnoceno pomocí dotazníku k funkčnímu hodnocení terapie chronických onemocnění (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue). Pracovní produktivita byla hodnocena pomocí dotazníku pro měření pracovní výkonnosti a omezení aktivity (Work Productivity and Activity Impairment CD, WPAI-CD).
V týdnu 12 studií ADVANCE a MOTIVATE dosáhli pacienti léčení risankizumabem klinicky významného zlepšení oproti výchozímu stavu v celkovém skóre IBDQ, ve všech doménových skórech IBDQ (střevní symptomy, systémové funkce, emoční funkce a sociální funkce), v souhrnném skóre fyzických a psychických složek SF-36, ve skóre FACIT-Fatigue a WPAI-CD ve srovnání s placebem. V dotazníku WPAI-CD bylo konkrétně ve studii ADVANCE prokázáno menší ovlivnění při práci, celkové ovlivnění práce a menší ovlivnění aktivity a ve studii MOTIVATE bylo zaznamenáno menší ovlivnění aktivity. Tato zlepšení se udržela u pacientů léčených risankizumabem intravenózně
/ risankizumabem subkutánně v týdnu 52 ve studii FORTIFY.
Ulcerózní kolitida
Účinnost a bezpečnost risankizumabu byla hodnocena u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku ≥ 18 let a ≤ 80 let
s adaptovaným Mayo skóre (aMS) 5 až 9 (podle Mayo skórovacího systému, s výjimkou celkového hodnocení lékařem) s endoskopickým subskóre (ES) 2 nebo 3 při screeningové endoskopii, potvrzeným centrálním hodnocením.
Intravenózní indukční studie (INSPIRE) trvající po dobu 12 týdnů, která zahrnovala 12týdenní prodlouženou fázi pro pacienty, kteří nedosáhli klinické odpovědi [definované jako pokles aMS o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě a ≥ 30 % oproti výchozí hodnotě a pokles subskóre rektálního krvácení (rectal bleeding subscore, RBS) o ≥ 1 nebo absolutní RBS ≤ 1] v týdnu 12. Po studii INSPIRE následovala 52týdenní randomizovaná studie s vysazením subkutánní udržovací léčby (COMMAND), do které byli zařazeni pacienti s klinickou odpovědí na 12týdenní intravenózní indukční léčbu risankizumabem, což představuje nejméně 64 týdnů léčby.
Studie INSPIRE
Ve studii INSPIRE bylo 975 pacientů randomizováno a dostalo risankizumab v dávce 1 200 mg nebo placebo v týdnech 0, 4 a 8.
Ve studii INSPIRE došlo u 52 % (503/975) pacientů k selhání (nedostatečné odpovědi nebo intoleranci) jedné nebo více biologických terapií, léčby inhibitory JAK a/nebo modulátory receptoru
S1P. Z těchto 503 pacientů došlo u 488 (97 %) k selhání biologické léčby a u 90 (18 %) k selhání léčby inhibitory JAK.
Zařazeným pacientům bylo povoleno perorálně užívat stabilní dávku kortikosteroidů (až 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu), imunomodulátorů a aminosalicylátů. Na počátku studie INSPIRE užívalo 36 % pacientů kortikosteroidy, 17 % pacientů imunomodulátory a 73 % pacientů aminosalicyláty. Aktivita onemocnění byla u pacientů středně těžká (aMS ≤ 7) u 58 % pacientů a těžká (aMS > 7) u 42 % pacientů.
Ve studii INSPIRE dosáhl primárního cílového parametru klinické remise podle aMS [definované jako subskóre frekvence stolice (SFS) ≤ 1 a ne vyšší než výchozí hodnota, RBS = 0 a ES ≤ 1 bez známek křehkosti] v týdnu 12 významně větší podíl pacientů léčených risankizumabem ve srovnání se skupinou s placebem (tabulka 5). Výsledky primárního cílového parametru a klíčových sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii INSPIRE v týdnu 12
| Cílový parametr | Placebo intravenózně (n=325)% | Risankizumab 1 200 mg intravenózně (n=650)% | Léčebný rozdíl (95% CI) |
| Aktivita onemocnění a příznaky ulcerózní kolitidy | |||
| Klinická remiseab | 6 % | 20 % | 14 %f[10 %; 18 %] |
| selhání biologické léčby a/nebo léčbyinhibitory JAK | 4 % (n=170) | 11 % (n=333) | 7 %[3 %; 12 %] |
| bez selhání biologické léčby a/nebo léčbyinhibitory JAK | 8 % (n=155) | 30 % (n=317) | 21 %[15 %; 28 %] |
| Klinická odpověďc | 36 % | 64 % | 29 %f[22 %; 35 %] |
| selhání biologické léčby a/nebo léčbyinhibitory JAK | 31 % (n=170) | 55 % (n=333) | 24 %[15 %; 33 %] |
| bez selhání biologické léčby a/nebo léčbyinhibitory JAK | 41 % (n=155) | 74 % (n=317) | 33 %[24 %; 42 %] |
| Endoskopické a histologické hodnocení | |||
| Hojení slizniced | 12 % | 37 % | 24 %f[19 %; 29 %] |
| selhání biologické léčby a/nebo léčbyinhibitory JAK | 10 % (n=170) | 26 % (n=333) | 16 %[9 %; 22 %] |
| bez selhání biologické léčby a/nebo léčbyinhibitory JAK | 14 % (n=155) | 48 % (n=317) | 33 %[26 %; 41 %] |
| Histologicko-endoskopické hojení sliznicee | 8 % | 24 % | 17 %f[12 %; 21 %] |
| selhání biologické léčby a/nebo léčbyinhibitory JAK | 7% (n=170) | 16% (n=333) | 9 %[3 %; 14 %] |
| bez selhání biologické léčby a/nebo léčbyinhibitory JAK | 8 % (n=155) | 33% (n=317) | 25 %[18 %; 32 %] |
| a Primární cílový parametrb Klinická remise podle aMS: SFS ≤ 1 a ne větší než výchozí hodnota, RBS = 0 a ES ≤ 1 bez známek křehkostic Klinická odpověď podle aMS: pokles oproti výchozí hodnotě ≥ 2 body a ≥ 30 % a pokles RBS ≥ 1 nebo absolutní RBS ≤ 1d ES ≤ 1 bez známek křehkosti | |||
| e ES ≤ 1 bez známek křehkosti a Geboesovo skóre ≤ 3,1 (což znamená infiltraci neutrofily v < 5 % krypt, žádné destrukce krypt a žádné eroze, ulcerace nebo granulační tkáň)f p < 0,00001, upravený léčebný rozdíl (95% CI) |
Klinická aktivita onemocnění a příznaky
Částečně adaptované Mayo skóre (partial adapted Mayo score, paMS) se skládá ze SFS a RBS.
Klinická odpověď podle paMS je definována jako pokles o ≥ 1 bod a ≥ 30 % oproti výchozí hodnotě
a pokles RBS ≥ 1 nebo absolutní RBS ≤ 1. Výsledky klinické odpovědi podle paMS v průběhu času ve studii INSPIRE jsou uvedeny na obrázku 1. Nástup účinnosti byl rychlý, přičemž větší podíl pacientů léčených risankizumabem dosáhl klinické odpovědi již v týdnu 4 ve srovnání se skupinou s placebem (52 % vs. 31 %, p < 0,00001).
Podíl odpovědi (%) a 95% CI
Obrázek 1. Podíl pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi podle paMS v průběhu času v indukční studii INSPIRE
Týdny
Placebo intravenózně (n=325)
Risankizumab 1 200 mg intravenózně (n=650)
Významně větší podíl pacientů léčených risankizumabem ve srovnání s pacienty s placebem neměl v týdnu 12 bolesti břicha (36 % vs. 26 %, p < 0,01) a neměl žádné nucení na stolici (44 % vs. 28 %, p < 0,00001).
Další příznaky ulcerózní kolitidy
Počet epizod fekální inkontinence za týden se v týdnu 12 významně snížil u pacientů léčených risankizumabem ve srovnání s pacienty s placebem (změna oproti výchozí hodnotě
u risankizumabu = -3,8, u placeba = -2,2, p = 0,00003).
Podíl pacientů, kteří neměli noční stolici, byl v týdnu 12 významně vyšší u pacientů léčených risankizumabem ve srovnání s pacienty s placebem (67 % vs. 43 %, p < 0,00001).
Podíl pacientů, kteří neměli tenesmus, byl v týdnu 12 významně vyšší u pacientů léčených risankizumabem ve srovnání s pacienty s placebem (49 % vs. 30 %, p < 0,00001).
Počet dnů s přerušením spánku kvůli příznakům ulcerózní kolitidy za týden v týdnu 12 významně více poklesl u pacientů léčených risankizumabem ve srovnání s pacienty s placebem (změna oproti výchozí hodnotě u risankizumabu = -2,5, u placeba = -1,5, p < 0,00001).
Hospitalizace související s ulcerózní kolitidou
Podíl hospitalizací v souvislosti s ulcerózní kolitidou v týdnu 12 byl významně nižší u pacientů léčených risankizumabem ve srovnání s pacienty s placebem (1 % vs. 6 %, p < 0,00001).
Prodloužená léčba u pacientů, kteří neodpovídali na léčbu v týdnu 12
Celkem 141 pacientům, u nichž nebyla prokázána klinická odpověď v týdnu 12 indukce risankizumabem ve studii INSPIRE, byla v týdnu 12 a týdnu 20 subkutánně podána dávka 180 mg nebo 360 mg risankizumabu. Ze 71 pacientů, kterým byl podán risankizumab v dávce 180 mg subkutánně, a 70 pacientů, kterým byl podán risankizumab v dávce 360 mg subkutánně, jich dosáhlo ve 24. týdnu klinické odpovědi 56 %, respektive 57 %.
Studie COMMAND
Udržovací studie COMMAND hodnotila 548 pacientů s klinickou odpovědí po 12 týdnech indukční léčby risankizumabem podávaným intravenózně ve studii INSPIRE. Pacienti byli randomizováni
k podávání udržovacího režimu risankizumabu v dávce 180 mg subkutánně nebo v dávce
360 mg subkutánně každých 8 týdnů, nebo k vysazení indukční léčby risankizumabem a podávání placeba subkutánně každých 8 týdnů po dobu až 52 týdnů.
Ve studii COMMAND došlo před začátkem indukční léčby u 75 % (411/548) pacientů k selhání (nedostatečné odpovědi nebo intoleranci) jedné nebo více biologických terapií, léčby inhibitory JAK a/nebo modulátory receptoru. Z těchto 411 pacientů došlo u 407 (99 %) k selhání biologické léčby
a u 78 (19 %) k selhání léčby inhibitory JAK.
Ve studii COMMAND dosáhla primárního cílového parametru klinické remise podle aMS v týdnu 52 významně větší část z výše uvedených 548 pacientů léčených risankizumabem v dávce 180 mg subkutánně nebo risankizumabem v dávce 360 mg subkutánně ve srovnání s pacienty s placebem (viz tabulka 6). Výsledky primárního cílového parametru a klíčových sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6. Výsledky účinnosti ve studii COMMAND v týdnu 52 (64 týdnů od zahájení léčby indukční dávkou)
| Cílový parametr | Risankizumab intravenózní indukce / placebo subkutánně+ (n=183) % | Risankizumab intravenózní indukce / risankizumab 180 mg subkutánně (n=179) % | Risankizumab intravenózní indukce / risankizumab 360 mg subkutánně (n=186) % | Léčebný rozdíl (97,5% CI)++ | |
| Risankizumab intravenózní indukce / risankizumab 180 mg subkutánně | Risankizumab intravenózní indukce / risankizumab 360 mg subkutánně | ||||
| Aktivita onemocnění a příznaky ulcerózní kolitidy | |||||
| Klinická remiseab | 25 % | 40 % | 38 % | 16 %h[6 %; 27 %] | 14 %h[4 %; 24 %] |
| selhání biologickéléčby a/nebo léčby inhibitory JAK | 23 % (n=138) | 37 % (n=134) | 29 % (n=139) | 13 %[1 %; 26 %] | 6 %[-6 %; 18 %] |
| bez selhání biologickéléčby a/nebo léčby inhibitory JAK | 31 % (n=45) | 51 % (n=45) | 62 % (n=47) | 20 %[-3 %; 43 %] | 31 %[8 %; 53 %] |
| Udržení klinické remisec | 40 % (n=53) | 70 % (n=44) | 50 % (n=40) | 29 %h[7 %; 51 %] | 13 %k[-11 %; 36 %] |
| selhání biologické léčby a/nebo léčbyinhibitory JAK | 37 % (n=35) | 65 % (n=26) | 44 % (n=25) | 28 %[0 %; 56 %] | 7 %[-22 %; 36 %] |
| bez selhání biologické léčby a/nebo léčbyinhibitory JAK | 44 % (n=18) | 77 % (n=18) | 60 % (n=15) | 33 %[-2 %; 67 %] | 16 %[-23 %; 54 %] |
| Klinická remise bez kortikosteroidůd | 25 % | 40 % | 37 % | 16 %h[6 %; 26 %] | 14 %h[3 %; 24 %] |
| selhání biologické léčby a/nebo léčby inhibitory JAK | 23 % (n=138) | 36 % (n=134) | 29 % (n139) | 13 %[0 %; 25 %] | 6 %[-6 %; 18 %] |
| bez selhání biologické léčby a/nebo léčby inhibitory JAK | 31 % (n=45) | 51 % (n=45) | 60 % (n=47) | 20 %[-3 %; 43 %] | 28 %[6 %; 51 %] |
| Klinická odpověďe | 52 % | 68 % | 62 % | 17 %i[6 %; 28 %] | 11 %j[0 %; 23 %] |
| selhání biologické léčby a/nebo léčby inhibitoryJAK | 46 % (n=138) | 63 % (n=134) | 57 % (n=139) | 18 %[4 %; 31 %] | 11 %[-2 %; 25 %] |
| bez selhání biologickéléčby a/nebo léčby inhibitory JAK | 71 % (n=45) | 82 % (n=45) | 79 % (n=47) | 11 %[-9 %; 31 %] | 8 %[-13 %; 28 %] |
| Endoskopické a histologické hodnocení | |||||
| Hojení sliznicef | 32 % | 51 % | 48 % | 20 %h[9 %; 31 %] | 17 %h[7 %; 28 %] |
| selhání biologické léčby a/nebo léčby inhibitoryJAK | 30 % (n=138) | 48 % (n=34) | 39 % (n=139) | 17 %[4 %; 30 %] | 8 %[-4 %; 21 %] |
| bez selhání biologickéléčby a/nebo léčby inhibitory JAK | 36 % (n=45) | 60 % (n=45) | 76 % (n=47) | 24 %[1 %; 47 %] | 41 %[19 %; 62 %] |
| Histologicko-endoskopické hojení slizniceg | 23 % | 43 % | 42 % | 20 %h[10 %; 31 %] | 20 %h[10 %; 30 %] |
| selhání biologickéléčby a/nebo léčby inhibitory JAK | 22 % (n=138) | 39 % (n=134) | 33 % (n=139) | 17 %[5 %; 29 %] | 11 %[-1 %; 23 %] |
| bez selhání biologickéléčby a/nebo léčby inhibitory JAK | 29 % (n=45) | 55 % (n=45) | 69 % (n=47) | 26 %[3 %; 49 %] | 40 %[19 %; 62 %] |
| + Skupinu pouze s indukční léčbou tvořili pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi na indukční léčbu risankizumabem a byli randomizováni k podávání placeba v udržovací studii (COMMAND).++ Upravený rozdíl pro celkový léčebný rozdíl.a Primární cílový parametrb Klinická remise podle aMS: SFS ≤ 1 a ne větší než výchozí hodnota, RBS = 0 a ES ≤ 1 bez známek křehkostic Klinická remise podle aMS v týdnu 52 mezi pacienty, kteří dosáhli klinické remise na konci indukční léčbyd Klinická remise podle aMS v týdnu 52 a bez kortikosteroidů po ≥ 90 dníe Klinická odpověď podle aMS: pokles oproti výchozí hodnotě ≥ 2 body a ≥ 30 % a pokles RBS ≥ 1 nebo absolutní RBS ≤f ES ≤ 1 bez známek křehkostig ES ≤ 1 bez známek křehkosti a Geboesovo skóre ≤ 3,1 (což znamená infiltraci neutrofily v < 5 % krypt, žádné destrukce krypt a žádné eroze, ulcerace nebo granulační tkáň)h Statisticky významné v rámci kontroly multiplicity pro srovnání risankizumabu s placebem (p ≤ 0,01).i Nominální p ≤ 0,01 pro srovnání risankizumabu s placebemj Nominální p ≤ 0,05 pro srovnání risankizumabu s placebem | |||||
| k p = 0,2234 |
Klinická aktivita onemocnění a příznaky
Významně větší podíl pacientů léčených risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce
180 mg subkutánně ve srovnání s pacienty léčenými risankizumabem intravenózně / s placebem neměl v týdnu 52 bolesti břicha (47 % vs. 30 %, p < 0,001) a neměl žádné nucení na stolici (54 % vs. 31 %, p < 0,00001). Větší podíl pacientů léčených risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 360 mg subkutánně ve srovnání s pacienty léčenými risankizumabem intravenózně / s placebem neměl v týdnu 52 žádné nucení na stolici (49 % vs. 31 %, p < 0,001) a početně vyšší podíl pacientů neměl
v týdnu 52 bolesti břicha ve srovnání s pacienty léčenými risankizumabem intravenózně / s placebem (38 % vs. 30 %, p = 0,0895).
Další příznaky ulcerózní kolitidy
Podíl pacientů, které neměli noční stolici, byl v týdnu 52 vyšší u pacientů léčených risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 180 mg subkutánně a risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 360 mg subkutánně ve srovnání s pacienty léčenými risankizumabem intravenózně / s placebem (42 % a 43 % vs. 30 %, p < 0,01 a p < 0,001).
Podíl pacientů, kteří neměli tenesmus, byl v týdnu 52 vyšší u pacientů léčených risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 180 mg subkutánně a risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 360 mg subkutánně ve srovnání s pacienty léčenými risankizumabem intravenózně / s placebem (37 % a 37 % vs. 23 %, p < 0,01).
Hospitalizace související s ulcerózní kolitidou
Výskyt hospitalizací souvisejících s ulcerózní kolitidou byl do 52. týdne početně nižší u pacientů léčených risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 180 mg subkutánně
a risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 360 mg subkutánně ve srovnání s pacienty léčenými risankizumabem intravenózně / s placebem (0,6 na 100 pacientoroků a 1,2 na
100 pacientoroků vs. 3,1 na 100 pacientoroků, p = 0,0949 a p = 0,2531).
Endoskopické a histologické hodnocení
Endoskopická remise (normalizace endoskopického vzhledu sliznice) byla definována jako ES 0. V týdnu 12 studie INSPIRE dosáhl endoskopické remise významně větší podíl pacientů léčených risankizumabem ve srovnání s pacienty s placebem (11 % vs. 3 %, p < 0,00001). V týdnu 52 studie
COMMAND dosáhl endoskopické remise významně větší podíl pacientů léčených risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 180 mg subkutánně a risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 360 mg subkutánně ve srovnání s pacienty léčenými risankizumabem intravenózně / s placebem (23 % a 24 % vs. 15 %, p < 0,05).
Hluboké hojení sliznice bylo definováno jako ES 0 a Geboesovo skóre < 2,0 (což znamená, že
v kryptách nebo lamina propria nejsou žádné neutrofily a nezvyšuje se počet eozinofilů, nedochází k destrukci krypt a nejsou přítomny žádné eroze, ulcerace nebo granulační tkáň). V týdnu 12 studie
INSPIRE dosáhl významně větší podíl pacientů léčených risankizumabem hlubokého hojení sliznice ve srovnání s pacienty s placebem (6 % vs. 1 %, p < 0,00001). V týdnu 52 studie COMMAND dosáhl hlubokého hojení sliznice početně vyšší podíl pacientů léčených risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 180 mg subkutánně a risankizumabem intravenózně / risankizumabem
v dávce 360 mg subkutánně ve srovnání s pacienty léčenými risankizumabem intravenózně
/ s placebem (13 % a 16 % vs. 10 %, p = 0,2062 a p = 0,0618).
Ve studii COMMAND bylo mezi pacienty, kteří dosáhli hojení sliznice na konci indukce, pozorováno udržení hojení sliznice v týdnu 52 (ES ≤ 1 bez křehkosti) u většího podílu pacientů léčených risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 180 mg subkutánně a risankizumabem
intravenózně / risankizumabem v dávce 360 mg subkutánně ve srovnání s pacienty léčenými risankizumabem intravenózně / s placebem (74 % a 54 % vs. 47 %, p < 0,01 a p = 0,5629).
Záchranná léčba
Během studie COMMAND byla pacientům, u nichž došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu risankizumabem subkutánně, podávána záchranná léčba risankizumabem (jedna indukční dávka intravenózně, následovaná dávkou 360 mg subkutánně každých 8 týdnů). Mezi těmito pacienty dosáhlo klinické odpovědi v 52. týdnu 85 % (17/20) ve skupině léčené risankizumabem v dávce 180 mg subkutánně a 74 % (26/35) ve skupině léčené risankizumabem v dávce 360 mg subkutánně. Kromě toho dosáhlo v 52. týdnu 24 % (6/25) pacientů ve skupině léčené risankizumabem v dávce 180 mg subkutánně a 35 % (13/37) pacientů ve skupině léčené risankizumabem 360 mg subkutánně klinické remise podle aMS a 38 % (10/26) pacientů ve skupině léčené risankizumabem v dávce
180 mg subkutánně a 45 % (17/38) pacientů ve skupině léčené risankizumabem v dávce 360 mg subkutánně endoskopického zlepšení.
Respondéři ve 24. týdnu
Celkem 100 pacientům, u nichž nebyla po 12 týdnech indukční léčby prokázána klinická odpověď, byl v týdnu 12 a týdnu 20 podáván subkutánně risankizumab v dávce 180 mg (n=56) nebo 360 mg (n=44), v týdnu 24 u nich byla prokázána klinická odpověď a v rámci studie COMMAND se pokračovalo
v podávání risankizumabu v dávce 180 mg nebo 360 mg subkutánně každých 8 týdnů po dobu až
52 týdnů. Mezi těmito pacienty dosáhlo v 52. týdnu 46 % pacientů léčených risankizumabem v dávce 180 mg subkutánně a 45 % pacientů léčených risankizumabem v dávce 360 mg subkutánně klinické odpovědi podle aMS a 18 % pacientů léčených risankizumabem v dávce 180 mg subkutánně
a 23 % pacientů léčených risankizumabem v dávce 360 mg subkutánně klinické remise podle aMS.
Výsledky průzkumu souvisejícího se zdravím a kvalitou života
Pacienti léčení risankizumabem dosáhli klinicky významného zlepšení podle Dotazníku kvality života při zánětlivém onemocnění střev (inflammatory bowel disease questionnaire, IBDQ) (střevní symptomy, systémové funkce, emoční funkce a sociální funkce) oproti výchozí hodnotě ve srovnání
s pacienty s placebem. Změny oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre IBDQ v týdnu 12 činily u pacientů léčených risankizumabem 42,6 bodů ve srovnání s 24,3 body u pacientů s placebem. Změny oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre IBDQ v týdnu 52 byly 52,6 bodů u pacientů léčených risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 180 mg subkutánně, 50,3
u pacientů léčených risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 360 mg subkutánně a 35,0 u pacientů léčených risankizumabem intravenózně / s placebem.
U pacientů, kterým byl podáván risankizumab, došlo v týdnu 12 ve srovnání s pacienty s placebem k významně většímu zlepšení u únavy oproti výchozí hodnotě, měřeno skórem FACIT-F. Změny
oproti výchozí hodnotě ve skóre FACIT-F v týdnu 12 byly 7,9 u pacientů léčených risankizumabem ve srovnání s 3,3 u pacientů s placebem. Změny oproti výchozí hodnotě ve skóre FACIT-F v týdnu 52 byly 10,9 bodů u pacientů léčených risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce 180 mg subkutánně, 10,3 u pacientů léčených risankizumabem intravenózně / risankizumabem v dávce
360 mg subkutánně a 7,0 u pacientů léčených risankizumabem intravenózně / s placebem. Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Skyrizi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetika risankizumabu byla u pacientů s ložiskovou psoriázou a psoriatickou artritidou a u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou podobná.
Absorpce
Risankizumab vykazoval lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice úměrným dávce v rozmezí dávek 18 až 360 mg a 0,25 až 1 mg/kg podávaných subkutánně a 200 až 1 800 mg a 0,01 až 5 mg/kg podaných intravenózně.
Po subkutánním podání risankizumabu byly maximální plazmatické koncentrace dosaženy mezi 3–14 dny po podání s odhadovanou absolutní biologickou dostupností 74–89 %. Při podání dávky 150 mg v týdnu 0, v týdnu 4 a každých dalších 12 týdnů jsou odhadované maximální a minimální plazmatické koncentrace při ustáleném stavu 12, resp. 2 μg/ml.
U osob s Crohnovou chorobou léčených indukční dávkou 600 mg intravenózně v týdnech 0, 4 a 8, následovanou udržovací dávkou 360 mg subkutánně v týdnu 12 a poté každých 8 týdnů, se odhaduje, že maximální medián vrcholové a minimální (trough) koncentrace před podáním další dávky je 156, resp. 38,8 µg/ml během indukčního období (týdny 8–12) a medián maximálních a minimálních (trough) koncentrací před podáním další dávky v ustáleném stavu se odhaduje na 28,0, resp.
8,13 µg/ml během udržovacího období (týdny 40–48).
U pacientů s ulcerózní kolitidou léčených indukční dávkou 1 200 mg intravenózně v týdnech 0, 4 a 8, následovanou udržovací dávkou 180 mg nebo 360 mg subkutánně v týdnu 12 a poté každých 8 týdnů, se odhaduje, že maximální medián vrcholové a nejnižší (through) koncentrace před podáním další dávky je 350, resp. 87,7 µg/ml během indukčního období (týdny 8–12) a medián maximálních
a nejnižších (through) koncentrací před podáním další dávky v ustáleném stavu během udržovacího období (týdny 40–48) se odhaduje na 19,6, resp. 4,64 µg/ml pro subkutánní dávku 180 mg a 39,2, resp. 9,29 µg/ml pro subkutánní dávku 360 mg.
Distribuce
Průměrný (± směrodatná odchylka) distribuční objem při ustáleném stavu (Vss) risankizumabu byl ve studiích fáze 3 u pacientů s psoriázou 11,4 (± 2,7) l, což naznačuje, že distribuce risankizumabu je primárně omezena na vaskulární a intersticiální prostory. U typického pacienta s Crohnovou chorobou s tělesnou hmotností 70 kg byl Vss 7,68 l.
Biotransformace
Terapeutické IgG monoklonální protilátky jsou typicky degradovány na malé peptidy a aminokyseliny prostřednictvím katabolických procesů stejným způsobem jako endogenní IgG. Neočekává se, že risankizumab bude metabolizován enzymy cytochromu P450.
Eliminace
Průměrná (± směrodatná odchylka) systémová clearance (CL) risankizumabu byla 0,3 (± 0,1) l/den ve studiích fáze 3 u pacientů s psoriázou. Průměrný terminální biologický poločas risankizumabu se pohyboval od 28 do 29 dnů ve studiích fáze 3 u pacientů s psoriázou. U typického pacienta
s Crohnovou chorobou s tělesnou hmotností 70 kg byla clearance 0,30 l/den a terminální eliminační poločas 21 dní.
Nepředpokládá se, že risankizumab jako IgG1monoklonální protilátka bude filtrován glomerulární filtrací v ledvinách nebo vylučován jako intaktní molekula močí.
Linearita/nelinearita
Risankizumab vykazoval lineární farmakokinetiku se zvýšeními systémové expozice přibližně úměrnými dávce (Cmax a AUC) v hodnocených rozmezích dávky 18 až 360 mg nebo 0,25 až 1 mg/kg při subkutánním podání a 200 až 1 800 mg a 0,01 až 5 mg/kg podávaných intravenózně zdravým jedincům nebo pacientům s psoriázou, s Crohnovou chorobou či s ulcerózní kolitidou.
Interakce
Studie interakcí byly provedeny u pacientů s ložiskovou psoriázou, s Crohnovou chorobou nebo s ulcerózní kolitidou s cílem posoudit účinek opakovaného podávání risankizumabu na
farmakokinetiku substrátů citlivých na cytochrom P450 (CYP). Expozice kofeinu (substrát CYP1A2), warfarinu (substrát CYP2C9), omeprazolu (substrát CYP2C19), metoprololu (substrát CYP2D6)
a midazolamu (substrát CYP3A) po léčbě risankizumabem byla srovnatelná s jejich expozicemi před léčbou risankizumabem, což neukazuje na žádné klinicky významné interakce prostřednictvím těchto enzymů.
Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že expozice risankizumabu nebyla během klinických studií ovlivněna souběžně podávanými přípravky, které používají někteří pacienti s ložiskovou psoriázou. Podobně nebyl pozorován vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na základě populačních farmakokinetických analýz u Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Farmakokinetika risankizumabu u pediatrických pacientů ve věku méně než 16 let nebyla hodnocena. Z 1 574 pacientů s Crohnovou chorobou exponovaných risankizumabu bylo 12 ve věku 16 až 17 let.
Expozice risankizumabu u 16 až 17letých pacientů s Crohnovou chorobou byla podobná jako
u dospělých. Na základě populačních farmakokinetických analýz nebylo zjištěno, že by měl věk významný vliv na expozici risankizumabu.
Starší pacienti
Z 2 234 pacientů s ložiskovou psoriázou exponovaných risankizumabu bylo 243 ve věku 65 let nebo starších a 24 ve věku 75 let nebo starších. Z 1 574 pacientů s Crohnovou chorobou exponovaných risankizumabu bylo 72 ve věku 65 let nebo starších a 5 bylo věku 75 let nebo starších.
Z 1 512 pacientů s ulcerózní kolitidou exponovaných risankizumabu bylo 103 pacientů ve věku 65 let nebo starších a 8 pacientů ve věku 75 let nebo starších. Mezi staršími a mladšími pacienty, kteří dostávali risankizumab, nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v expozici risankizumabu.
Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater
Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku risankizumabu. Na základě populačních farmakokinetických analýz neměly sérové hladiny kreatininu, clearance kreatininu nebo markery hepatálních funkcí (ALT/AST/bilirubin) významný dopad na clearance risankizumabu u pacientů s psoriázou, s Crohnovou chorobou či
s ulcerózní kolitidou.
Jako IgG1 monoklonální protilátka je risankizumab eliminován hlavně intracelulárním katabolismem a neočekává se, že bude metabolizován enzymy hepatálního cytochromu P450 nebo že bude vylučován ledvinami.
Tělesná hmotnost
Clearance risankizumabu a distribuční objem se zvyšují se zvýšením tělesné hmotnosti, což může vést ke snížení účinnosti u pacientů s vysokou tělesnou hmotností (> 130 kg). Tato pozorování jsou nicméně založena na omezeném počtu pacientů s ložiskovou psoriázou. Tělesná hmotnost neměla klinicky významný vliv na expozici risankizumabu nebo jeho účinnost u psoriatické artritidy, Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy. V současné době se nedoporučuje žádná úprava dávkování podle tělesné hmotnosti.
Pohlaví nebo rasa
Clearance risankizumabu nebyla významně ovlivněna pohlavím nebo rasou u dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou, s Crohnovou chorobou nebo s ulcerózní kolitidou. V klinické farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v expozici risankizumabu u čínských nebo japonských pacientů v porovnání s bělošskými pacienty.
Farmaceutické údaje - SKYRIZI 360MG
Trihydrát natrium-acetátu Kyselina octová 98% Dihydrát trehalosy Polysorbát 20
Voda pro injekci
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Zásobní vložku nebo předplněnou injekční stříkačku (předplněné injekční stříkačky) lze uchovávat mimo chladničku (při teplotě maximálně do 25 °C) po dobu až 24 hodin.
Uchovávejte zásobní vložku nebo předplněnou injekční stříkačku (předplněné injekční stříkačky) v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Skyrizi 360 mg injekční roztok v zásobní vložce
360 mg roztoku v jednorázové zásobní vložce vyrobené z cyklické olefinové pryskyřice s potaženou chlorbutylovou pryžovou přírubou a potaženým chlorbutylovým pryžovým pístem jako materiálem, který přichází do kontaktu s přípravkem, a s pryskyřicovým víčkem. Sestava zásobní vložky je součástí balení „on-body“ injektoru (zařízení pro podání přípravku). Část „on-body“ injektoru určená pro kapalinu obsahuje trubici z polyvinylchloridu a jehlu o velikosti 29-gauge z nerezové oceli. „On-body“ injektor obsahuje baterie s obsahem oxidu stříbrného a zinku a samolepicí plochu určenou
k nalepení na kůži z polyesteru s akrylovým lepidlem. Zařízení pro podání přípravku je určeno k použití s dodanou 360mg zásobní vložkou.
Přípravek Skyrizi 360 mg je dostupný v baleních obsahujících 1 zásobní vložku a 1 „on-body“ injektor.
Skyrizi 180 mg injekční roztok v zásobní vložce
180 mg roztoku v jednorázové zásobní vložce vyrobené z cyklické olefinové pryskyřice s potaženou chlorbutylovou pryžovou přírubou a potaženým chlorbutylovým pryžovým pístem jako materiálem, který přichází do kontaktu s přípravkem, a s pryskyřicovým víčkem. Sestava zásobní vložky je součástí balení „on-body“ injektoru (zařízení pro podání přípravku). Část „on-body“ injektoru určená pro kapalinu obsahuje trubici z polyvinylchloridu a jehlu o velikosti 29-gauge z nerezové oceli. „On-body“ injektor obsahuje baterie s obsahem oxidu stříbrného a zinku a samolepicí plochu určenou
k nalepení na kůži z polyesteru s akrylovým lepidlem. Zařízení pro podání přípravku je určeno k použití s dodanou 180mg zásobní vložkou.
Přípravek Skyrizi 180 mg je dostupný v baleních obsahujících 1 zásobní vložku a 1 „on-body“ injektor.
Skyrizi 180 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Předplněná skleněná injekční stříkačka s pevnou jehlou a krytem jehly zabudovanými v automatickém chrániči jehly.
Přípravek Skyrizi 180 mg je k dispozici v baleních obsahujících 1 a 2 předplněné injekční stříkačky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Skyrizi 180 mg a 360 mg injekční roztok v zásobní vložce
Před podáním injekce má být krabička vyjmuta z chladničky, a ponechána po dobu 45 až 90 minut mimo přímé sluneční záření k dosažení pokojové teploty, aniž by byla zásobní vložka vyjmuta
z krabičky.
Před použitím je doporučeno vizuálně zkontrolovat zásobní vložku. Roztok neobsahuje cizí částice
a prakticky neobsahuje částice související s přípravkem. Přípravek Skyrizi nemá být používán, pokud je roztok zakalený nebo má změněnou barvu, nebo pokud obsahuje velké částice. Zásobní vložkou netřepejte.
Roztok má být bezbarvý až žlutý a čirý až mírně opalizující.
Skyrizi 180 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Před podáním injekce má být krabička vyjmuta z chladničky, a ponechána po dobu 15 až 30 minut mimo přímé sluneční záření k dosažení pokojové teploty, aniž by byla předplněná injekční stříkačka vyjmuta z krabičky.
Před použitím je doporučeno vizuálně zkontrolovat každou předplněnou injekční stříkačku. Roztok může obsahovat nepatrné čiré nebo bílé částice související s přípravkem. Přípravek Skyrizi nemá být používán, pokud je roztok zakalený nebo má změněnou barvu, nebo pokud obsahuje velké částice. Předplněnou injekční stříkačkou netřepejte.
Roztok má být bezbarvý až žlutý a čirý až mírně opalizující. Obecná opatření
Podrobný návod k použití je k dispozici v příbalové informaci.
Každý „on-body“ injektor se zásobní vložkou a předplněná injekční stříkačka jsou určeny pouze k jednorázovému použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.