Přípravek Lopridam je indikován jako substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze u dospělých pacientů, kteří již dobře odpovídají na léčbu kombinací perindopril/indapamid a amlodipinu, podávanými současně v téže dávce.

Dávkování

Pacienti mají užívat sílu odpovídající jejich předchozí léčbě. Obvyklá dávka přípravku Lopridam je jedna tableta jednou denně.

Starší pacienti (viz bod 4.4)

Eliminace perindoprilátu je u starších pacientů snížena (viz bod 5.2).

Léčba má být zahájena po zvážení odpovědi krevního tlaku a renální funkce.

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)

V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid

U těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) je léčba kontraindikována.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min) je přípravek

Lopridam kontraindikován v dávkách 8 mg/2,5 mg/5 mg a 8 mg/2,5 mg/10 mg (viz bod 4.3).

U pacientů s clearancí kreatininu větší nebo rovnou 60 ml/min není vyžadována úprava dávkování. Obvyklý lékařský postup bude zahrnovat časté sledování hladin kreatininu a draslíku.

V souvislosti s amlodipinem

Změny koncentrací amlodipinu v krevní plazmě nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin, proto je

doporučeno normální dávkování. Amlodipin není dialyzovatelný (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater (viz body 5.2)

U těžké poruchy funkce jater je léčba kontraindikována. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má být přípravek Lopridam podáván s opatrností, dávkovací režim pro amlodipin totiž nebyl u těchto pacientů stanoven.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Lopridam u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Děti a dospívající nemají přípravek Lopridam užívat.

Způsob podání

Tableta se nejlépe užívá ráno a před jídlem.

• Hypersenzitivita na léčivé látky, na kterékoli jiné sulfonamidy, na deriváty dihydropyridinů, na

  kterýkoli jiný inhibitor ACE nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Anamnéza angioedému (Quinckeho edém) souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE (viz bod 4.4).

• Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravek Lopridam nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.5).

  - Hereditární idiopatický angioedém.

  - Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.6).

  - Souběžné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min /1,73 m²) (viz body 5.1.).

  - Pacienti s mimotělní léčbou vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod

  4.5).

  - Pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující

  ledviny (viz bod 4.4).

  - Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

  - Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) pro dávky přípravku

  Lopridam obsahující 8 mg/2,5 mg kombinace perindopril/indapamid (tj. Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg a 8 mg/2,5 mg/10 mg).

  - Hepatální encefalopatie.

  - Těžká porucha funkce jater.

  - Hypokalemie.

  - Kombinace s přípravky bez antiarytmického účinku, které způsobují torsade de pointes (viz bod 4.5).

• Dialyzovaní pacienti.

  - Pacienti s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.

  - Vážná hypotenze.

  - Šok (včetně kardiogenního šoku).

  - Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty).

  - Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

Všechna upozornění týkající se jednotlivých složek, která jsou uvedena níže, by se měla vztahovat i na fixní kombinaci přípravku Lopridam.

Varování

Dualní blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snižení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za absolutně nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování fukce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Lithium

Kombinace lithia s kombinací perindopril a indapamid se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie

Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril se má užívat s mimořádnou opatrností u pacientů s kolagenovou vaskulární chorobou, u osob léčených imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při již existující poruše funkce ledvin. U některých

z těchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které v malém množství případů nereagovaly na intenzivní terapii antibiotiky. Pokud je perindopril podávaný takovýmto pacientům, doporučuje se periodické sledování bílých krvinek a pacienti mají být poučeni o nutnosti hlásit každou známku infekce (např. bolest v krku, horečka) (viz body 4.8).

Renovaskulární hypertenze

Pokud je pacient s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující ledviny léčen inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz bod 4.3).

Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Hypersenzitivita/angioedém

Angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu byl vzácně hlášen u pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu (viz bod 4.8). Může nastat kdykoli během léčby. V takových případech je třeba podávání perindoprilu ihned přerušit a zahájit příslušné monitorování do úplného odeznění příznaků. V případech, ve kterých se otok omezil na obličej a rty, by tento stav měl obecně ustoupit bez léčby, i když antihistaminika pomohla zmírnit příznaky.

Angioedém související s otokem hrtanu může být fatální. Pokud je pravděpodobnost, že postižení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu způsobí obstrukci dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení odpovídající léčby, která má zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml

až 0,5 ml) a/nebo opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest.

U pacientů černošské rasy, kteří užívali inhibitory ACE, byla v porovnání s jinou než černošskou rasou hlášena vyšší incidence angioedému.

Pacienti s anamnézou angioedému bez souvislosti s léčbou inhibitory ACE mohou mít při podávání některého inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).

Při současném užívání s jinými léky, které mohou způsobovat angioedém, je možné zvýšené riziko angioedému (viz body 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se

vyskytla bolest břicha (s nauzeou či zvracením nebo bez nich); v některých případech nedošlo

k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl prokázán diagnostickými postupy včetně CT, ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být zahrnut do diferenciální diagnostiky u pacientů užívajících inhibitory ACE a vykazujících bolest břicha.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilace

Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy). Inhibitory ACE mají být používány s opatrností u alergiků léčených desenzibilizační léčbou a nemají být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž je nutná jak léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít dočasným vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL

Pacienti užívající inhibitory ACE během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran-sulfátem prodělali vzácně anafylaktoidní reakce ohrožující život. Těmto reakcím se předešlo dočasným vysazením terapie inhibitorem ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící přes inhibici systému renin-angiotenzin (RAS). Proto se užívání přípravku Lopridam u těchto pacientů nedoporučuje.

Těhotenství

Léčba ACE inhibitory nemá být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby inhibitorem ACE považováno za nezbytné, má se u pacientek plánujících těhotenství změnit léčba na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.6), je-li to potřeba.

Hepatická encefalopatie

V případě poruchy funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit, zejména v případě nerovnováhy elektrolytů, hepatickou encefalopatii, která se může rozvinout

v hepatické kóma. Pokud se objeví, je třeba podávání diuretik okamžitě přerušit.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí

k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolest očí a obvykle se objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.

Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Fotosenzitivita

U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo umělému UVA záření.

Sportovci

Sportovci mají vzít v úvahu, že tento přípravek obsahuje léčivou látku, která může způsobit pozitivní reakci na dopingové testy.

Opatření pro použití

Renální funkce

- Léčba kombinací perindopril/indapamid je kontraindikována v případech těžké poruchy funkce

ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

U pacientů se středně těžkou poruchou fukce ledvin (clearance kreatininu pod

< 60 ml/min) je léčba přípravkem Lopridam, obsahujícím dávky 8 mg/2,5 mg kombinace perindopril/indapamid, kontraindikována (tj. Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg a

8 mg/2,5 mg/10 mg).

• U některých hypertenzních pacientů bez zjevné již existující renální léze a u kterých krevní testy prokázaly funkční renální nedostatečnost, musí být léčba zastavena a je možné ji obnovit v nižší dávce nebo jen s jednou složkou.

  U těchto pacientů má lékařské sledování zahrnovat časté monitorování draslíku a kreatininu, a to po dvou týdnech léčby, a dále každé dva měsíce během období stabilní léčby. Renální selhání bylo zaznamenáno zejména u pacientů se závažným srdečním selháním nebo existujícím renálním selháním včetně stenózy renální artérie.

• Lék není obvykle doporučován v případě bilaterální stenózy renální arterie nebo u jedné funkční

  ledviny.

• Thiazidová a příbuzná diuretika jsou plně účinná, pouze pokud jsou renální funkce normální nebo mírně snížené (plazmatické hladiny kreatininu u dospělých pacientů nižší než 25 mg/l, tj. 220 μmol/l).

  U starších pacientů musí být hladina kreatininu upravena vzhledem k věku, tělesné hmotnosti a pohlaví, podle Cockroftova vzorce:

  clcr = (140 - věk) x tělesná hmotnost / 0,814 x plazmatická hladina kreatininu

  s tím že: věk je vyjádřen v letech tělesná hmotnost v kg

  plazmatická hladina kreatininu v µmol/l

  Tento vzorec je vhodný pro starší muže a pro ženy musí být upraven vynásobením výsledku

  0,85.

• Hypovolémie, která je důsledkem ztráty vody a sodíku vyvolané diuretikem na počátku léčby, je příčinou snížení glomerulární filtrace. To může vést ke zvýšení hladiny urey v krvi a kreatininu v plazmě. Tato přechodná renální nedostatečnost nemá u pacientů s normálními renálními funkcemi žádné následky, ale může zhoršit stávající poruchu funkce ledvin.

• Amlodipin může být u pacientů s poruchou funkce ledvin použit v normálních dávkách. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu neodpovídají stupni poškození ledvin.

  Amlodipin není dialyzovatelný.

  Hypotenze a deplece vody a sodíku

• U pacientů léčených kombinací perindopril/indapamid existuje riziko náhlé hypotenze v

  přítomnosti preexistující deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou renální arterie).

  Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů, které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů se má provádět pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plazmě.

• Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku.

• Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého objemu krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze složek přípravku.

• K významné stimulaci systému renin-angiotenzin-aldosteron dochází v případě perindoprilu zvláště během výrazné deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální arterie, městnavého srdečního selhání nebo cirhózy s edémy a ascitem.

• Blokáda tohoto systému inhibitorem ACE může tudíž způsobit, zvláště při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení plazmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas, i když vzácně, mohou mít tyto obtíže akutní nástup a doba nástupu obtíží bývá proměnlivá. V takových případech má být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně zvyšována.

• Hladiny sodíku se musí testovat před zahájením léčby indapamidem a potom v pravidelných intervalech. Snížení hladin sodíku může být zpočátku asymptomatické, a proto je nezbytné pravidelné testování. U starších pacientů a nemocných s cirhózou jater má být testování ještě častější (viz body 4.9). Jakákoli diuretická léčba může způsobit hyponatremii, někdy se závažnými následky. Hyponatremie s hypovolémií může být odpovědná za dehydrataci a ortostatickou hypotenzi.

• Současná ztráta chloridových iontů může vést k sekundární kompenzační metabolické alkalóze: výskyt a stupeň tohoto účinku jsou nepatrné.

  Hladiny draslíku

• Kombinace indapamidu s perindoprilem nebrání vzniku hypokalemie, zvláště u diabetických pacientů nebo u pacientů s renálním selháním. Obdobně jako u všech antihypertenzních látek v kombinaci s diuretikem, je zapotřebí pravidelně sledovat plazmatické hladiny draslíku.

• ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika, trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalemie může objevit. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).

• U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byly pozorovány vzestupy sérových koncentrací draslíku. Rizikovými faktory pro rozvoj hyperkalemie jsou renální insuficience, zhoršené renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené patologické stavy, zejména dehydratace, akutní srdeční nedostatečnost, metabolická acidóza a současné užívání diuretik šetřících draslík (např. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo amiloridu), draslíkových doplňků nebo náhrad soli s obsahem draslíku; nebo užívání jiných léčivých přípravků, které mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku (např. heparin, ko-trimoxazol známý také jako trimetoprim/sulfametoxazol, jiné inhibitory ACE, antagonisté receptorů pro angiotenzin II, kyselina acetylsalicylová ≥ 3 g/den, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID, imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimetoprim). Užívání draslíkových doplňků, diuretik šetřících draslík nebo náhrad solí s obsahem draslíku, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému vzestupu draslíku v krevním séru. Hyperkalemie může způsobit závažné a někdy fatální arytmie. Pokud se současné užívání kterékoli z výše uvedených látek považuje za nutné, má být podávána s opatrností a za pravidelného monitorování sérového draslíku (viz bod 4.5).

• Deplece draslíku s hypokalemií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných

  diuretik.

• Hypokalemie zjištěná v souvislosti s nízkou koncentrací hořčíku v séru může být na léčbu nedpovídající, pokud není korigován sérový hořčík.

• Hypokalemie může způsobit svalové poruchy. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy, zejména v souvislosti s těžkou hypokalemií.

• Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových populací, jako jsou starší a/nebo podvyživené osoby, bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají současně více léků, cirhotičtí pacienti s edémem a ascitem, pacienti s ischemickou chorobou srdeční a pacienti se srdečním selháním.

• V těchto případech hypokalemie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního rytmu.

• Pacienti s dlouhým intervalem QT jsou též rizikoví, bez ohledu na to, jestli je jeho původ vrozený nebo iatrogenní. Hypokalemie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch rytmu, zvláště torsade de pointes, které mohou být fatální.

• U všech uvedených případů je nutné časté sledování plazmatických hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku má být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.

• Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce.

  Hladiny vápníku

  Thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu mohou snižovat vylučování vápníku močí, a způsobit tak mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcemie může mít souvislost s nediagnostikovaným hyperparathyroidismem. V takových případech je nutno až do vyšetření fukce příštítných tělísek léčbu přerušit.

  Hladiny hořčíku

  Bylo prokázáno, že thiazidy a podobná diuretika včetně indapamidu zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnezémii (viz body 4.8).

  Kyselina močová

  Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové, kteří jsou léčeni indapamidem, mohou vykazovat

  zvýšenou tendenci k záchvatům dny.

  Renovaskulární hypertenze

  Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Nicméně, inhibitory ACE mohou být prospěšné u pacientů s přítomnou renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický zákrok nebo když takový chirurgický zákrok není možný.

  Jestliže je přípravek Lopridam předepsán u pacientů se známou stenózou renální arterie nebo jejím podezření, léčba má být zahájena v nemocnici nízkou dávkou a mají být monitorovány renální funkce a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se rozvinula funkční renální nedostatečnost, která byla reverzibilní po ukončení léčby.

  Ateroskleróza

  Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní péči je třeba věnovat pacientům s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární nedostatečností, a léčbu perindoprilem zahájit v nízkých dávkách.

  Porucha funkce jater

• Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a progreduje ve fulminantní jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace jaterních enzymů, mají přestat užívat inhibitor ACE a mají být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8).

• Poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater zvýšeny; dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je třeba dávku amlodipinu zahajovat na dolní hranici dávkovacího rozmezí a zahajovat i zvyšovat dávku s opatrností. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je potřebné pomalu titrovat dávku a pacienta pečlivě monitorovat.

  Srdeční selhání/závažná srdeční nedostatečnost

• Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni se zvýšenou opatrností. Při dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy NYHA III a IV) byla incidence plicního edému vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu mají být užívány s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvyšovat riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality.

• U pacientů se závažnou srdeční nedostatečností (stupeň IV) má být léčba perindoprilem zahájena nižší počáteční dávkou pod lékařským dohledem. Léčba beta-blokátory u hypertenzních pacientů se srdeční nedostatečností nesmí být ukončena: ACE inhibitor má být přidán k beta-blokátoru.

Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie

Inhibitory ACE mají být podávány u pacientů s obstrukcí výtokového traktu levé komry s opatrností.

Hypertenzní krize

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Diabetičtí pacienti

U pacientů s inzulin-dependentním diabetem mellitem (spontánní sklon ke zvýšeným hladinám draslíku) má být léčba zahájena pod lékařským dohledem se sníženou zahajovací dávkou.

U diabetických pacientů léčených předtím perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být hladiny glykemie pečlivě monitorovány, zejména během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE (viz bod 4.5) nebo během léčby indapamidem, zejména pokud jsou nízké hladiny draslíku.

Etnické rozdíly

Stejně jako u jiných inhibitorů ACE, může být i perindopril méně účinný při snižování krevního tlaku u osob černošského původu než u jiných etnik, pravděpodobně vzhledem k vyšší prevalenci stavů

s nízkou hladinou reninu u populace hypertoniků černošského původu.

Operace/anestezie

Inhibitory ACE mohou způsobovat hypotenzi v případě anestezie, zejména když má podávaná anestetická látka hypotenzní potenciál.

Proto se, pokud je to možné, doporučuje léčbu inhibitory ACE s dlouhodobým účinkem, jako je perindopril, vysadit jeden den před chirurgickým zákrokem.

Kašel

Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen suchý kašel. Tento kašel je přetrvávající a ustupuje po přerušení léčby. V případě tohoto symptomu je třeba uvažovat o iatrogenní etiologii.

Pokud je přesto upřednostňováno předepsání inhibitoru ACE, je možné zvážit pokračování léčby.

Starší pacienti

Před zahájením léčby perindoprilem se mají testovat renální funkce a hladiny draslíku. Zahajovací dávka je následně upravena podle odpovědi krevního tlaku, zejména v případech poklesu objemu tekutin a elektrolytů, aby se vyhnulo náhlému nástupu hypotenze.

U starších pacientů má být dávka amlodipinu zvyšována s opatrností (viz body 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a tolerance přípravku Lopridam u dětí a dospívajících nebyla stanovena.

Upozornění na pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalémii

Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku, kalium šetřící diuretika, inhibitory ACE, blokátory receptorů pro angiotenzin-II , NSAID, hepariny, imunosupresiva, jako je cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim. Kombinace těchto léků zvyšuje riziko hyperkalemie.

Současné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3)

Současné užívání se nedoporučuje

Současné užívání, které vyžaduje opatrnost

Současné užívání, které vyžaduje opatrnost

Přípravek Lopridam se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Lopridam je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Přípravek Lopridam se nedoporučuje během kojení. Při rozhodnutí o tom, zda nepokračovat v kojení

nebo v léčbě přípravkem Lopridam má být zvážena důležitost terapie pro matku. Těhotenství

V souvislosti s perindoprilem

Užívání inhibitorů ACE se nedoporučuje v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4).

Epidemiologické údaje ohledně rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nejsou průkazné; avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud je pokračující léčba inhibitorem ACE nezbytná, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní způsoby antihypertenzní léčby, které mají ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství.

Když je diagnostikováno těhotenství, musí být léčba inhibitory ACE ihned ukončena, a je-li to

vhodné, má se zavést alternativní léčba.

Expozice léčbě inhibitorem ACE během druhého a třetího trimestru vyvolává u lidí fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (Viz bod 5.3).

Pokud by expozice inhibitoru ACE nastala od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, mají být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz také body 4.4).

V souvislosti s indapamidem

Neexistuje žádné nebo jen omezené množství údajů (méně než 300 těhotenských výstupů) o použití indapamidu u těhotných žen. Dlouhodobé vystavení působení thiazidů během třetího trimestru těhotenství může snížit objem plasmy a uteroplacentální krevní perfúzi u matky, což může vyvolat fetoplacentální ischémii a retardaci růstu.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu

(viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je vhodné zabránit užívání indapamidu během těhotenství.

V souvislosti s amlodipinem

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.

Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení

Přípravek Lopridam se nedoporučuje během kojení.

Účinek kombinace perindopril+indapamid+amlodipin na kojence není znám.

V souvislosti s perindoprilem

Omezené údaje ukazují nízké hladiny perindoprilu a jeho aktivního metabolitu v mateřském mléce, proto se neočekává významný klinický účinek na kojené děti.

V souvislosti s indapamidem

Nejsou k dispozici žádné údaje o množství indapamidu v mateřském mléce. Riziko pro

novorozence/kojence nelze vyloučit.

Indapamid je úzce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která jsou během kojení spojena se snížením nebo dokonce potlačením sekrece mléka. Dávky thiazidových diuretik používaných k potlačení

laktace jsou mnohem vyšší než terapeutické dávky těchto diuretik u esenciální hypertenze. Při typických antihypertenzních dávkách nebyly hlášeny žádné případy suprese laktace.

Indapamid se nedoporučuje během kojení.

V souvislosti s amlodipinem

Amlodipin je vylučován do lidského mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3-7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Další studie zjistily nižší relativní dávku pro kojence nebo nedetekovatelné hladiny amlodipinu v mateřském mléce. Omezené údaje ukazují nedetekovatelné hladiny amlodipinu v plazmě kojených dětí.

Fertilita

V souvislosti s perindoprilem a indapamidem

Studie reprodukční toxicity neukázaly žádný vliv na plodnost samic a samců potkanů (viz bod 5.3).

Neočekávají se žádné účinky na lidskou plodnost.

V souvislosti s amlodipinem

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

Přípravek Lopridam má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Jestliže pacienti užívající přípravek Lopridam trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou, může být jejich schopnost reagovat narušena. Opatrnost je doporučována zejména na začátku léčby.

V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid

Souhrn bezpečnostního profilu

Podávání perindoprilu inhibuje osu renin-angiotenzin-aldosteron a má tendenci snižovat ztráty draslíku způsobené indapamidem.

U čtyř procent pacientů léčených kombinací 5 mg perindoprilu arginin/1,25 mg indapamidu byla zaznamenána hypokalemie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

U šesti procent pacientů léčených kombinací 10 mg perindoprilu arginin/2,5 mg indapamidu byla zaznamenána hypokalemie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou:

• s perindoprilem: závrať, bolest hlavy, parestézie, dysgeuzie, porucha vidění, vertigo, tinitus, hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pruritus, vyrážka, svalové křeče a astenie.

• s indapamidem: hypokalemie, hypersenzitivní reakce, zejména dermatologické u subjektů

s predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím a makulopapulárním vyrážkám.

Tabulkový seznam vedlejších reakcí

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány během léčby kombinací perindopril/indapamid a byly zařazeny pod následující frekvence výskytu: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo

(z dostupných údajů nelze určit).

* Frekvence vypočítaná z klinických studií pro nežádoucí účinky zjištěné ze spontánní zprávy.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Během fáze II a III studií porovnávajících 1,5 mg a 2,5 mg indapamidu ukázala analýza hladiny draslíku, že účinek indapamidu je závislý na dávce:

- Indapamid 1,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 10 % pacientů hladina draslíku

< 3,4 mmol/l a u 4 % pacientů < 3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles hladiny

draslíku 0,23 mmol/l.

- Indapamid 2,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 25 % pacientů hladina draslíku

< 3,4 mmol/l a u 10 % pacientů < 3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles hladiny

draslíku 0,41 mmol/l.

V souvislosti s amlodipinem

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během léčby jsou somnolence, závrať, bolest hlavy, palpitace,

zarudnutí, bolesti břicha, nauzea, otoky kotníků, edémy a únava.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby amlodipinem a byly zařazeny pod následující frekvence výskytu: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté

(≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (nelze určit z dostupných údajů).

V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

*Většinou konzistentní s cholestázou. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Neexistují žádné zkušenosti s předávkováním přípravkem Lopridam. Symptomy

V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid

Nejpravděpodobnější nežádoucí účinek v případě předávkování je hypotenze, někdy spojená s nauzeou, zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, duševní zmateností, oligurií, která může vést k anurii (vzhledem k hypovolémii). Mohou se vyskytnout poruchy rovnováhy soli a tekutin (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny draslíku).

V souvislosti s amlodipinem

Zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí jsou omezené.

Dostupné údaje ukazují, že silné předávkování může způsobit rozsáhlou periferní vasodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně déle trvající systémová hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může projevit až opožděně (24-48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Opatření

V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid

První léčebná opatření jsou rychlá eliminace požitého přípravku/přípravků žaludečním výplachem a/nebo podání aktivního uhlí, poté obnova rovnováhy tekutin a elektrolytů ve specializovaném centru dokud se stav nenavrátí k normálu.

Pokud se vyskytne výrazná hypotenze, je možné ji léčit položením pacienta do vodorovné polohy s hlavou níže. Pokud je to nutné, může být podána intravenózní infuze izotonického roztoku chloridu sodného nebo se použije jiná metoda expanze objemu.

Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, může být dialyzován (viz bod 5.2).

V souvislosti s amlodipinem

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí včetně častého sledování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud není jejich aplikace kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.

V některých případech může být prospěšné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během až 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza nemá při předávkování větší význam.