Řízená ovariální hyperstimulace (controlled ovarian hyperstimulation, COH) v rámci asistované reprodukce (assisted reproduction technology, ART): indukce rozvoje vícečetných folikulů u žen podstupujících ART, například in vitro fertilizaci (in vitro fertilization, IVF).

Dávkování

Léčbu přípravkem Meriofert je třeba zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě neplodnosti.

Existuje velká interindividuální a intraindividuální variabilita v odpovědi vaječníků na exogenní gonadotropiny. Z toho důvodu není možné stanovit jednotné dávkové schéma. Dávkování je proto nutné individuálně upravit v závislosti na odpovědi vaječníků. To vyžaduje ultrasonografické vyšetření a může rovněž zahrnovat sledování hladin estradiolu.

Cílem léčby přípravkem Meriofert je vyvinout jeden zralý Graafův folikul, z něhož bude uvolněno vajíčko po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG).

Meriofert lze podávat injekčně v denních dávkách. U menstruujících pacientek se má léčba zahájit během prvních 7 dní menstruačního cyklu.

Běžně používané schéma začíná dávkou 75 až 150 IU FSH denně a v případě potřeby se zvyšuje o 37,5 IU (až 75 IU) nejlépe v intervalech 7 nebo 14 dní, aby bylo dosaženo adekvátní, avšak nikoli nadměrné odpovědi.

Maximální denní dávka přípravku Meriofert obsahujícího lidský menopauzální gonadotropin (human menopausal gonadotrophin, hMG) by obecně neměla překročit 225 IU.

Léčbu je třeba upravit podle individuální odpovědi pacientky, vyhodnocené na základě měření velikosti folikulu pomocí ultrasonografického vyšetření a/nebo hladin estrogenu.

Denní dávka je poté udržována, dokud není dosaženo předovulačních hodnot. K dosažení tohoto stavu obvykle stačí 7 až 14 dní léčby.

Podávání přípravku Meriofert se potom ukončí a ovulaci lze vyvolat podáním lidského choriového gonadotropinu (hCG).

Jestliže je počet odpovídajících folikulů příliš vysoký nebo se hladiny estradiolu zvyšují příliš rychle, tj. zvýšení na více než dvojnásobek za den po dobu dvou nebo tří po sobě následujících dní, je třeba snížit denní dávku. Jelikož folikuly větší než 14 mm mohou vést k početí, představují mnohočetné předovulační folikuly přesahující 14 mm riziko vícečetných těhotenství. V takovém případě je nutné podání hCG odložit a vyvarovat se početí, aby se předešlo vícečetnému těhotenství. Pacientka má používat bariérovou metodu antikoncepce nebo se zdržet pohlavního styku až do začátku dalšího menstruačního krvácení (viz bod 4.4). Léčba má být v dalším léčebném cyklu znovu zahájena s nižší dávkou než v cyklu předchozím.

Jestliže pacientka nevykazuje adekvátní odpověď po 4 týdnech léčby, je třeba léčebný cyklus opustit a znovu zahájit léčbu s vyšší úvodní dávkou než v cyklu předchozím.

Jakmile je dosaženo ideální odpovědi, je třeba do 24 až 48 hodin po poslední injekci přípravku Meriofert podat jednu injekci obsahující 5000 až 10000 IU hCG.

Doporučuje se, aby pacientka měla pohlavní styk v den injekce hCG a následující den. Popřípadě lze provést nitroděložní oplodnění.

Down regulace hypofýzy za účelem potlačení vrcholu endogenního LH a kontroly bazálních hladin LH je nyní běžně dosahováno po podání agonisty gonadoliberinu nebo antagonisty gonadoliberinu.

V běžně používaných protokolech se přípravek Meriofert obvykle začíná podávat přibližně dva týdny po zahájení léčby agonistou, přičemž se poté pokračuje v podávání obou přípravků až do dosažení adekvátního rozvoje folikulů. Například po dvou týdnech down regulace hypofýzy pomocí agonisty se podává 150 až 225 IU přípravku Meriofert po dobu prvních pěti až sedmi dní. Poté se dávka upraví podle odpovědi vaječníků pacientky.

Alternativní protokol pro kontrolovanou ovariální hyperstimulaci zahrnuje podávání 150 až 225 IU přípravku Meriofert denně, které se zahajuje 2. nebo 3. den cyklu. V léčbě se pokračuje až do dosažení dostatečného rozvoje folikulů (vyhodnoceného na základě sledování koncentrací estrogenu v séru a/nebo ultrazvukového vyšetření) s úpravou dávkování podle odpovědi pacientky (obvykle nepřekračuje 450 IU denně). Adekvátního rozvoje folikulů je obvykle dosaženo v průměru přibližně desátý den léčby (5 až 20 dní).

Po dosažení optimální odpovědi je třeba do 24 až 48 hodin po poslední injekci přípravku Meriofert podat jednu injekci obsahující 5000 až 10000 IU hCG, která vyvolá konečné dozrání folikulů.

Odběr oocytů se provádí po 34–35 hodinách.

Pediatrická populace

Tento přípravek není určen k pediatrickému použití.

Způsob podání

Přípravek Meriofert je určen k subkutánnímu a intramuskulárnímu podání.

Prášek je třeba rekonstituovat bezprostředně před podáním pomocí rozpouštědla, které je součástí balení.

Aby nebyly injekce bolestivé a únik z místa injekce byl minimální, má se přípravek Meriofert podávat pomalu, subkutánně. Místo subkutánní injekce je třeba měnit, aby se předešlo lipoatrofii. Veškerý nepoužitý roztok je nutné zlikvidovat.

Subkutánní injekce si může pacientka podávat sama, pokud bude přesně dodržovat pokyny a doporučení lékaře.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• Hypersenzitivita na menotropin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Zvětšení vaječníku nebo ovariální cysty, které nejsou spojeny se syndromem polycystických ovarií

• Gynekologické krvácení z neznámých příčin

• Karcinom vaječníku, dělohy nebo prsu

• Nádory hypotalamu nebo hypofýzy

  Přípravek Meriofert je kontraindikován v případech, kdy nelze dosáhnout efektivní odpovědi, například:

• primární selhání vaječníků,

• malformace pohlavních orgánů neslučitelné s těhotenstvím,

• fibroidní nádory dělohy neslučitelné s těhotenstvím.

K anafylaktickým reakcím může dojít především u pacientek se známou přecitlivělostí na gonadotropin. První injekci přípravku Meriofert je třeba vždy provést pod přímým lékařským dohledem a v prostředí, které je vybaveno pro kardiopulmonální resuscitaci.

První injekci přípravku Meriofert je třeba provést pod přímým lékařským dohledem.

Samopodání injekce přípravku Meriofert smí provádět pouze motivované, proškolené a dobře informované pacientky. Před injekčním samopodáváním musí být pacientce předvedeno, jak provádět subkutánní injekci, kam lze injekci aplikovat a jak připravit injekční roztok.

Před zahájením léčby je třeba náležitě posoudit neplodnost páru a vyhodnotit předpokládané kontraindikace pro těhotenství. U pacientek je třeba vyhodnotit především hypotyreózu, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinemii a nádor hypofýzy nebo hypotalamu, které jsou léčeny odpovídající specifickou terapií.

Ultrasonografické vyšetření rozvoje folikulu a stanovení hladin estradiolu je třeba provést ještě před léčbou a v průběhu léčby je monitorovat v pravidelných intervalech. To je důležité především na začátku stimulace (viz níže).

Kromě rozvoje vysokého počtu folikulů může dojít k velmi rychlému růstu hladin estradiolu, např. zvýšení na více než dvojnásobek za den po dobu dvou nebo tří po sobě následujících dní, a možnému dosažení nadměrně vysokých hodnot. Diagnózu ovariální hyperstimulace lze potvrdit ultrazvukovým vyšetřením. Dojde-li k nežádoucí ovariální hyperstimulaci (tj. není součástí řízené ovariální hyperstimulace v programech asistované reprodukce), je nutné podávání přípravku Meriofert ukončit. V takovém případě je nutné vyvarovat se početí a podání hCG musí být odloženo, protože kromě vícečetné ovulace by mohlo vyvolat také ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS). Mezi klinické příznaky a známky mírného

ovariálního hyperstimulačního syndromu patří bolest břicha, nauzea, průjem a mírné až střední zvětšení vaječníků nebo ovariální cysty. Ve vzácných případech dochází k těžkému ovariálnímu hyperstimulačnímu syndromu, který může ohrožovat pacientku na životě. Pro tyto případy jsou charakteristické velké ovariální cysty (náchylné k ruptuře), ascites, často hydrotorax a nárůst tělesné hmotnosti. Ve vzácných případech se může v souvislosti s OHSS objevit venózní nebo arteriální tromboembolie (viz bod 4.8).

Vícečetná těhotenství

U pacientek, které podstupují procedury ART, je riziko vícečetného těhotenství spojeno zejména s počtem umístěných embryí. U pacientek, které podstupují léčbu indukce ovulace, je incidence vícečetných těhotenství a porodů zvýšená v porovnání s přirozeným početím. U většiny vícečetných početí se jedná o dvojčata. Aby bylo riziko vícečetného těhotenství minimální, doporučuje se pečlivě sledovat odpověď vaječníků.

Ztráta těhotenství

Incidence spontánních potratů je u pacientek léčených hMG vyšší než u běžné populace, ale je srovnatelná s incidencí zjištěnou u žen s jinými poruchami fertility.

Mimoděložní těhotenství

Jelikož neplodné ženy podstupující asistovanou reprodukci, zejména pak IVF, často mají abnormality vejcovodu, incidence mimoděložních těhotenství může být zvýšená. Proto je důležité včasné ultrazvukové vyšetření k potvrzení děložního těhotenství.

Novotvary reprodukčních orgánů

Byly hlášeny jak benigní, tak i maligní novotvary vaječníků a dalších reprodukčních orgánů u žen, které podstoupily léčbu neplodnosti zahrnující více lékových schémat. Dosud nebylo stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje základní riziko těchto nádorů u neplodných žen.

Vrozené malformace

Prevalence vrozených malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním početí. Předpokládá se, že je to důsledek rozdílu v rodičovských parametrech (např. věk matky, parametry spermií) a vícečetných těhotenství.

Tromboembolické příhody

Ženy s obecně známými rizikovými faktory pro tromboembolické příhody, jako jsou osobní nebo rodinná anamnéza, těžká obezita (index tělesné hmotnosti > 30 kg/m²) nebo trombofilie mohou mít zvýšené riziko venózních nebo arteriálních tromboembolických příhod během nebo po léčbě gonadotropiny. U těchto žen je nutné zvážit přínosy podávání gonadotropinu oproti rizikům léčby (viz bod 4.8).

Další informace

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v rekonstituovaném roztoku, to znamená, že je v podstatě “bez sodíku”.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost tohoto biologického léčivého přípravku, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

S přípravkem Meriofert nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí u lidí. Přestože nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti, očekává se, že souběžné podávání přípravku Meriofert 75–150 IU a klomifen-citrátu může zvýšit folikulární odpověď. Při použití agonisty gonadoliberinu k desensibilizaci hypofýzy může být pro dosažení adekvátní folikulární odpovědi nutná vyšší dávka přípravku Meriofert 75–150 IU.

Těhotenství

Přípravek Meriofert se během těhotenství nemá podávat.

Po kontrolované ovariální stimulaci v klinickém použití s močovými gonadotropiny nebyla hlášena žádná teratogenní rizika. V současné době nejsou k dispozici žádné další relevantní epidemiologické údaje.

Studie na zvířatech neprokazují teratogenní účinek

Kojení

Přípravek Meriofert se během kojení nemá podávat.

Během laktace může sekrece prolaktinu způsobit slabou odpověď na ovariální stimulaci.

Je nepravděpodobné, že by přípravek Meriofert měl vliv na schopnost pacientky řídit nebo obsluhovat stroje.

Nejvíce relevantním nežádoucím účinkem léku v klinických hodnoceních přípravku Meriofert je (dávce úměrná) ovariální hyperstimulace (OHSS), obecně mírná s malým zvětšením vaječníku, břišním diskomfortem nebo bolestí břicha. Pouze jeden případ OHSS byl závažný.

Nejčastější nežádoucí účinky přípravku Meriofert zahrnovaly bolest hlavy a břišní distenzi, dále nauzeu, únavu, závrať a bolest v místě injekce.

Tabulka níže uvádí hlavní nežádoucí účinky léku (> 1 %) u žen léčených přípravkem Meriofert v klinických hodnoceních, rozdělené podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky léku zařazeny pod příslušnou četností, kde jsou nejprve uváděny nejčastější účinky, s použitím následující klasifikace:

Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až ≤ 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až ≤ 1/1000), velmi vzácné (≤ 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

*Je uveden nejvhodnější termín podle databáze MedDRA popisující určitý účinek; nejsou uvedena synonyma nebo související stavy, které je však nutné rovněž brát v úvahu.

V publikovaných studiích byly u pacientek léčených lidskými menopauzálními gonadotropiny pozorovány následující nežádoucí účinky.

*Těžká ovariální hyperstimulace (OHSS) se značným zvětšením vaječníku a tvorbou cyst, akutní bolestí břicha, ascitem, pleurálním výpotkem, hypovolemií, šokem a tromboembolickými poruchami. (viz také bod 4.4.)

*Ovariální torze, obvykle v souvislosti s těžkými případy OHSS.

*Ruptura ovariálních cyst s intraperitoneálním krvácením; byly hlášeny fatální následky ruptury cysty.

*Alergické reakce i s generalizovanými příznaky byly hlášeny po léčbě přípravky obsahujícími gonadotropin. (viz také bod 4.4.)

Lokální reakce v místě injekce, jako jsou bolest, zarudnutí, tvorba modřin, zduření a/nebo podráždění, jsou očekávanými nežádoucími účinky po podání gonadotropinů.

Předpokládá se, že četnost takových příhod bude po intramuskulárním podání vyšší než po subkutánním podání.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nejsou k dispozici žádné údaje o akutní toxicitě menotropinu u člověka; studie na zvířatech však prokázaly velmi nízkou akutní toxicitu přípravků s močovým gonadotropinem. Příliš vysoké dávkování menotropinu může vést k hyperstimulaci vaječníků (viz bod 4.4).