Přípravek Binocrit je indikován k léčbě symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CRF):

• u dospělých a pediatrických hemodialyzovaných pacientů ve věku od 1 do 18 let a dospělých pacientů dialyzovaných peritoneálně (viz bod 4.4),

• u dospělých pacientů s renální insuficiencí, kteří dosud dialyzováni nejsou, k léčbě těžké anémie

  z renálních příčin doprovázené klinickými příznaky (viz bod 4.4).

  Přípravek Binocrit je indikován k léčbě anémie a snížení počtu transfuzí u dospělých absolvujících chemoterapii pro onemocnění solidními nádory, maligním lymfomem nebo mnohočetným myelomem, pokud je u nich transfuze vzhledem k celkovému zdravotnímu stavu riziková (například při onemocnění srdce nebo při anémii již před počátkem chemoterapie).

  Přípravek Binocrit je indikován ke zvýšení přínosu u dospělých, kteří si připravují vlastní (autologní)

  dávky krve v programu předoperačního autologního odběru. Léčbu je třeba omezit na pacienty se

  středně závažnou anémií (rozsah koncentrací hemoglobinu [Hb] 10 až 13 g/dl [6,2 až 8,1 mmol/l], bez deficitu železa), nejsou-li k dispozici procedury šetřící krev nebo jsou-li tyto procedury nedostatečné, pokud velká naplánovaná elektivní operace vyžaduje velké množství krve (4 nebo více jednotek krve u žen nebo 5 nebo více jednotek krve u mužů).

  Přípravek Binocrit je indikován k omezení expozice alogenním krevním transfuzím u dospělých, kteří netrpí deficitem železa a jsou již zařazeni do programu velké elektivní ortopedické operace, pokud při transfuzi hrozí vysoké riziko komplikací. Použití je třeba omezit na pacienty se středně závažnou anémií (např. rozsah koncentrací hemoglobinu Hb 10 až 13 g/dl nebo 6,2 až 8,1 mmol/l), kteří neměli možnost připravit si vlastní (autologní) dávky krve předem a u nichž se očekává středně závažná ztráta krve (900 až 1 800 ml).

  Přípravek Binocrit je indikován k léčbě symptomatické anémie (koncentrace hemoglobinu ≤ 10 g/dl) u dospělých s primárními myelodysplastickými syndromy (MDS) s nízkým nebo středním 1 rizikem, kteří mají nízkou hladinu erytropoetinu v séru (< 200 mU/ml).

Léčba přípravkem Binocrit se musí zahájit pod dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů se shora uvedenými indikacemi.

Dávkování

Před nasazením epoetinu alfa a před rozhodnutím o zvýšení dávky je třeba zvážit a případně léčit všechny ostatní příčiny anémie (deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B12; intoxikace hliníkem; infekce nebo záněty, ztráta krve; hemolýza, fibróza kostní dřeně různého původu).

K zajištění optimální odezvy na epoetin alfa by měly být zajištěny přiměřené zásoby železa

a v případě potřeby prováděna suplementace železem (viz bod 4.4).

Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s chronickým renálním selháním

Příznaky a následky anémie se liší podle věku, pohlaví a současně probíhajících onemocnění; léčbu

a stav jednotlivých pacientů musí vyhodnotit lékař.

Doporučený požadovaný rozsah koncentrací hemoglobinu je 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Přípravek Binocrit má být podáván tak, aby se hemoglobin zvýšil nejvýše na hladinu 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhýbat tomu, aby došlo ke většímu zvýšení hemoglobinu než o 2 g/dl

(1,25 mmol/l) za období čtyř týdnů. Jestliže k němu dojde, je třeba vhodným způsobem upravit dávku.

Vzhledem k intraindividuální variabilitě je možné pozorovat, že občas jsou individuální hodnoty hemoglobinu u pacienta vyšší nebo nižší než požadovaný rozsah koncentrací. Variabilitu hladiny hemoglobinu je vhodné řešit úpravami dávkování, s ohledem na cílový rozsah koncentrací hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Je třeba se vyhýbat trvalému zvýšení hladiny hemoglobinu na hodnoty vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jestliže hemoglobin stoupá o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo jestliže trvalá hladina hemoglobinu přesáhne 12 g/dl (7,5 mmol/l), snižte dávku přípravku Binocrit o 25 %. Jestliže hladina hemoglobinu přesáhne 13 g/dl (8,1 mmol/l), přerušte terapii, dokud neklesne pod 12 g/dl (7,5 mmol/l), a poté terapii přípravkem Binocrit obnovte při dávce o 25 % nižší než předchozí dávka.

Pacienty je třeba pečlivě monitorovat, aby byly zajištěny adekvátní kontrola anémie a příznaků anémie a současně udržení koncentrace hemoglobinu nižší nebo rovné 12 g/dl (7,5 mmol/l) při použití nejnižší vyzkoušené účinné dávky přípravku Binocrit.

Při zvyšování dávek přípravku stimulujícího tvorbu erytrocytů (ESA) u pacientů s CRF je nutná opatrnost. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na ESA mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz bod 5.1).

Léčba přípravkem Binocrit je rozdělena na dvě fáze – korekční a udržovací.

Dospělí hemodialyzovaní pacienti

U hemodialyzovaných pacientů, u nichž je k dispozici intravenózní přístup, se upřednostňuje

intravenózní podání.

Korekční fáze

Počáteční dávka je 50 IU/kg 3krát týdně.

Je-li třeba, zvyšujte nebo snižujte dávku o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného rozsahu koncentrací hemoglobinu 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l) (to je třeba provádět po stupních trvajících vždy alespoň čtyři týdny).

Udržovací fáze

Doporučená celková týdenní dávka je mezi 75 IU/kg a 300 IU/kg.

Je nutná vhodná úprava dávkování k udržení hodnot hemoglobinu v požadovaném rozsahu koncentrací 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Pacienti s velmi nízkými úvodními hodnotami hemoglobinu (< 6 g/dl čili < 3,75 mmol/l) mohou

vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční anémie je méně těžká ( > 8 g/dl čili

> 5 mmol/l).

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, kteří dosud dialyzováni nejsou

Pokud není intravenózní přístup k dispozici, lze přípravek Binocrit podávat subkutánně.

Korekční fáze

Počáteční dávka je 50 IU/kg 3krát týdně. Poté je-li třeba, zvyšujte dávku v přírůstcích po 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (to je třeba provádět po stupních trvajících vždy alespoň čtyři týdny).

Udržovací fáze

Během udržovací fáze lze přípravek Binocrit podávat buď 3krát týdně, a v případě subkutánního podání, jednou týdně, nebo jednou za 2 týdny.

Je nutná vhodná úprava dávky a intervalů dávkování k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: hemoglobin 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l). Prodloužení intervalů mezi dávkami může vyžadovat zvýšení dávky.

Maximální dávka nemá přesáhnout 150 IU/kg 3krát týdně, 240 IU/kg (do maxima 20 000 IU) jednou

týdně nebo 480 IU/kg (do maxima 40 000 IU) jednou za 2 týdny.

Dospělí pacienti dialyzovaní peritoneálně

Pokud není intravenózní přístup k dispozici, lze přípravek Binocrit podávat subkutánně.

Korekční fáze:

Počáteční dávka je 50 IU/kg 2krát týdně.

Udržovací fáze:

Doporučená udržovací dávka je mezi 25 IU/kg a 50 IU/kg 2krát týdně rozdělená do 2 stejně velkých injekčních dávek.

Je nutná vhodná úprava dávkování k udržení hodnot hemoglobinu na požadované hodnotě 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Léčba dospělých pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií

Příznaky a následky anémie se liší podle věku, pohlaví a celkových obtíží způsobených onemocněním; léčbu a stav jednotlivých pacientů musí vyhodnotit lékař.

Přípravek Binocrit se má podávat pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglobinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Počáteční dávka je 150 IU/kg subkutánně 3krát týdně.

Alternativně lze přípravek Binocrit podávat v počáteční dávce 450 IU/kg subkutánně, a to jednou

týdně.

Je nutná vhodná úprava dávky a intervalů dávkování k udržení hodnot hemoglobinu v požadovaném rozsahu koncentrací 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Vzhledem k intraindividuální variabilitě je možné pozorovat, že občas jsou individuální koncentrace hemoglobinu u pacienta vyšší nebo nižší než požadovaný rozsah koncentrací. Na variabilitu hladiny hemoglobinu je třeba reagovat úpravou dávek, přičemž požadovaný rozsah koncentrací hemoglobinu by měl být mezi 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout tomu, aby koncentrace hemoglobinu byla trvale vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l); pokyny k příslušné úpravě dávek pro případ, kdy koncentrace hemoglobinu převyšují 12 g/dl (7,5 mmol/l), jsou uvedeny níže.

• Pokud se po čtyřtýdenní léčbě koncentrace hemoglobinu zvýšila alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo pokud počet retikulocytů stoupl o ≥ 40 000 buněk/µl nad počáteční hodnoty, je třeba dávku udržovat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně.

• Pokud se koncentrace hemoglobinu zvýšila o < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) nebo počet retikulocytů stoupl o < 40 000 buněk/µl nad počáteční hodnoty, dávka se zvýší na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud po dalších 4 týdnech terapie dávkami 300 IU/kg 3krát týdně koncentrace hemoglobinu stoupne o ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) nebo počet retikulocytů stoupne o ≥ 40 000 buněk/µl, dávkování se udržuje na 300 IU/kg 3krát týdně.

• Pokud se koncentrace hemoglobinu zvýšila o <1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a počet retikulocytů stoupl o < 40 000 buněk/µl nad počáteční hodnoty, odpověď na terapii je nepravděpodobná, a proto je třeba léčbu přerušit.

Úprava dávkování k udržení koncentrací hemoglobinu 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l)

Jestliže se koncentrace hemoglobinu zvýšila o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo jestliže úroveň koncentrace hemoglobinu přesáhne 12 g/dl (7,5 mmol/l), snižte dávku přípravku Binocrit přibližně o 25 až 50 %.

Jestliže úroveň koncentrace hemoglobinu přesáhne 13 g/dl (8,1 mmol/l), přerušte terapii, dokud koncentrace neklesne pod 12 g/dl (7,5 mmol/l), a poté terapii přípravkem Binocrit obnovte při dávce o 25 % nižší než byla předchozí dávka.

Doporučený dávkovací režim je popsán v následujícím diagramu:

150 IU/kg 3krát týdně

nebo 450 IU/kg jednou týdně

po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥ 40 000/µl ^{Zvýšení počtu retikulocytů}

o < 40 000/µl

nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥ 1 g/dl ^{a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl}

Cílová hladina Hb 300 IU/kg

(≤12 g/dl) 3krát týdně

po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥ 40 000/µl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥ 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů

o < 40 000/µl

a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Přerušte terapii

Pacienty je třeba pečlivě monitorovat, aby se zajistilo, že je podávána nejnižší účinná dávka ESA pro adekvátní kontrolu příznaků anémie.

Terapie epoetinem alfa musí pokračovat ještě měsíc po ukončení chemoterapie.

Léčba dospělých chirurgických pacientů v programu předoperačního autologního odběru

Středně anemičtí pacienti (hematokrit 33 až 39 %) vyžadující předzásobení krví ve výši ≥ 4 jednotky by měli být léčeni přípravkem Binocrit v dávce 600 IU/kg intravenózně 2krát týdně po dobu 3 týdnů před operací. V případě dárcovství krve se přípravek Binocrit musí podat po ukončení procedury darování krve.

Léčba dospělých pacientů před plánovanou velkou elektivní ortopedickou operací

Doporučená dávka je 600 IU/kg přípravku Binocrit podávaných subkutánně týdně po tři týdny

(−21., −14. a −7. den) před výkonem a v den výkonu (0. den).

V případech, kde je z lékařského hlediska nutno zkrátit čas do operace na méně než tři týdny, podává se 300 IU/kg přípravku Binocrit subkutánně denně po 10 po sobě jdoucích dnů před výkonem, v den operace a po čtyři dny po ní.

Pokud při hematologickém hodnocení v předoperačním období hladina hemoglobinu dosáhne 15 g/dl (9,38 mmol/l) nebo více, podávání přípravku Binocrit je třeba zastavit a další dávku již nepodávat.

Léčba dospělých pacientů s MDS s nízkým nebo středním 1 rizikem

Přípravek Binocrit má být podáván pacientům se symptomatickou anémií (např. koncentrace hemoglobinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg přípravku Binocrit (maximální celková dávka je

40 000 IU), podávaná subkutánně jednou týdně s odstupem nejméně 5 dnů mezi dávkami.

Je třeba provést vhodné úpravy dávky k udržení koncentrací hemoglobinu v cílovém rozsahu 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l). Doporučuje se vyhodnotit počáteční erytroidní odpověď 8 až 12 týdnů po zahájení léčby. Zvyšování a snižování dávky se má provádět po jednotlivých krocích (viz diagram níže). Je třeba se vyvarovat koncentrace hemoglobinu větší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Zvýšení dávky: Dávka se nemá zvyšovat nad maximální hodnotu 1 050 IU/kg (celková dávka 80 000 IU) za týden. Jestliže u pacienta dojde po snížení dávky ke ztrátě odpovědi nebo poklesu

koncentrace hemoglobinu o ≥ 1 g/dl, má se dávka zvýšit o jeden dávkovací krok. Mezi jednotlivými

zvýšeními dávky mají uplynout alespoň 4 týdny.

Pozastavení podávání a snížení dávky: Podávání epoetinu alfa se má pozastavit, jestliže koncentrace hemoglobinu přesáhne 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jakmile je hladina hemoglobinu < 11 g/dl, je možné znovu zahájit podávání přípravku na stejném dávkovacím kroku nebo o jeden dávkovací krok níže podle úsudku lékaře. Snížení dávky o jeden dávkovací krok se má zvážit, jestliže dojde k rychlému zvýšení hemoglobinu (> 2 g/dl za 4 týdny).

1 050 IU/kg

Příznaky a následky anémie se liší podle věku, pohlaví a současně probíhajících onemocnění; léčbu

a stav jednotlivých pacientů musí vyhodnotit lékař.

Pediatrická populace

Léčba symptomatické anémie u pacientů s chronickým renálním selháním na hemodialýze

Příznaky a následky anémie se liší podle věku, pohlaví a současně probíhajících onemocnění; léčbu

a stav jednotlivých pacientů musí vyhodnotit lékař.

U pediatrických pacientů je doporučený rozsah koncentrací hemoglobinu 9,5 g/dl až 11 g/dl (5,9 až 6,8 mmol/l). Přípravek Binocrit má být podáván tak, aby se hemoglobin zvýšil nejvýše na hladinu 11 g/dl (6,8 mmol/l). Je třeba se vyhýbat tomu, aby došlo ke většímu zvýšení hemoglobinu než

o 2 g/dl (1,25 mmol/l) za období čtyř týdnů. Jestliže k němu dojde, je třeba vhodným způsobem

upravit dávku.

Pacienty je třeba pečlivě monitorovat, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší schválené dávky přípravku Binocrit.

Léčba přípravkem Binocrit je rozdělena na dvě fáze – korekční a udržovací.

U hemodialyzovaných pediatrických pacientů, u nichž je k dispozici intravenózní přístup,

se upřednostňuje intravenózní podání.

Korekční fáze

Počáteční dávka je 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně.

Je-li třeba, zvyšujte nebo snižujte dávku o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného rozsahu koncentrací hemoglobinu 9,5 g/dl až 11 g/dl (5,9 až 6,8 mmol/l) (to je třeba provádět po stupních trvajících vždy alespoň čtyři týdny).

Udržovací fáze

Je nutná vhodná úprava dávkování k udržení hladin hemoglobinu v požadovaném rozsahu koncentrací mezi 9,5 g/dl až 11 g/dl (5,9 až 6,8 mmol/l).

Děti s hmotností pod 30 kg většinou vyžadují vyšší udržovací dávky než děti s hmotností nad 30 kg a než dospělí.

Pediatričtí pacienti s velmi nízkými výchozími hodnotami hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo

< 4,25 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční hodnota

hemoglobinu je vyšší (> 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Pacienti s chronickým renálním selháním s anémií před zahájením dialýzy nebo podstupující peritoneální dialýzu

Bezpečnost a účinnost epoetinu alfa u pacientů s chronickým renálním selháním, kteří onemocněli anémií před zahájením dialýzy nebo podstupují peritoneální dialýzu, nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje o subkutánním podání epoetinu alfa u těchto populací jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Léčba pediatrických pacientů s anémií v důsledku chemoterapie

Bezpečnost a účinnost epoetinu alfa u pediatrických pacientů léčených chemoterapií nebyly stanoveny (viz bod 5.1).

Léčba pediatrických chirurgických pacientů v programu předoperačního autologního odběru Bezpečnost a účinnost epoetinu alfa u pediatrických pacientů nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Léčba pediatrických pacientů před plánovanou velkou ortopedickou operací

Bezpečnost a účinnost epoetinu alfa u pediatrických pacientů nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním.

Před použitím nechte injekční stříkačky přípravku Binocrit stát do dosažení pokojové teploty. To obvykle trvá 15 až 30 minut.

Jako u všech přípravků podávaných injekčně je třeba před aplikací vždy zkontrolovat kvalitu injekčního roztoku, zda neobsahuje částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Přípravek Binocrit je sterilní výrobek neobsahující konzervační látky, určený pouze k jednorázovému použití. Podávejte požadované množství.

Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s chronickým renálním selháním

U pacientů s chronickým renálním selháním, u nichž je k dispozici intravenózní přístup (hemodialyzovaní pacienti), se upřednostňuje intravenózní podání přípravku Binocrit.

Pokud není intravenózní přístup k dispozici (pacienti, kteří dosud nejsou dialyzováni, nebo pacienti

dialyzovaní peritoneálně), lze přípravek Binocrit podávat subkutánní injekcí.

Léčba dospělých pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií

Přípravek Binocrit se musí podávat subkutánní injekcí.

Léčba dospělých chirurgických pacientů v programu předoperačního autologního odběru

Přípravek Binocrit se musí podávat intravenózně.

Léčba dospělých pacientů před plánovanou velkou elektivní ortopedickou operací

Přípravek Binocrit se musí podávat subkutánní injekcí.

Léčba dospělých pacientů s MDS s nízkým nebo středním 1 rizikem

Přípravek Binocrit se musí podávat subkutánní injekcí.

Léčba symptomatické anémie u pediatrických hemodialyzovaných pacientů s chronickým renálním selháním

U pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním, u nichž je k dispozici intravenózní přístup (hemodialyzovaní pacienti), se upřednostňuje intravenózní podání přípravku Binocrit.

Intravenózní podání

Aplikuje se po dobu nejméně jedné až pěti minut, v závislosti na celkové dávce. U hemodialyzovaných

pacientů je možné podat během dialýzy bolus do vhodného žilního vstupu dialyzační linky. Alternativně lze injekci podat při ukončení dialýzy, hadičkou zavedené dialyzační jehly, a pak hadičku propláchnout 10 ml fyziologického roztoku pro zajištění uspokojivého vpravení přípravku do oběhu (viz část Dávkování, „Dospělí hemodialyzovaní pacienti“).

Pomalejší podání je vhodnější u pacientů, kteří na léčbu reagují „chřipkovitými“ příznaky (viz

bod 4.8).

Nepodávejte přípravek Binocrit intravenózní infuzí nebo spolu s roztoky jiných léčivých přípravků

(další informace viz bod 6.6).

Subkutánní podání

Obecně se nemá překročit objem 1 ml na jedno místo vpichu. Větší objem je třeba rozdělit na aplikace do několika míst.

Injekce se mají podávat do končetin nebo do přední břišní stěny.

V případech, kdy lékař rozhodne, že je možné, aby pacient nebo jeho pečovatel bezpečně a účinně aplikoval subkutánní injekci přípravku Binocrit samostatně, je nutné pacientovi nebo pečovateli poskytnout přesné pokyny týkající se správné dávky a způsobu podání přípravku.

Dílky stupnice

Na injekční stříkačce jsou vyznačeny dílky stupnice, aby bylo možné podat část dávky (viz bod 6.6). Avšak tento přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Z jedné injekční stříkačky se má podat pouze jedna dávka přípravku Binocrit.

„Pokyny, jak samostatně podávat injekci přípravku“ jsou k dispozici na konci příbalové informace.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Pacientům, u kterých se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem vyvine čistá aplazie červené krevnířady (pure red cell aplasia, PRCA), se přípravek Binocrit ani jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4).

• Nekontrolovaná hypertenze.

• U pacientů suplementovaných přípravkem Binocrit musí být respektovány všechny

  kontraindikace spojené s programem předoperačního autologního odběru.

  U pacientů před velkou elektivní ortopedickou operací, kteří neměli možnost připravit si vlastní (autologní) dávky krve, je použití přípravku Binocrit kontraindikováno, pokud pacient trpí závažným onemocněním věnčitých a periferních tepen, karotid či mozkových cév, včetně nedávno prodělaného infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody.

• Chirurgičtí pacienti, u kterých z jakéhokoli důvodu nelze zajistit přiměřenou antitrombotickou

  profylaxi.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost přípravků stimulujících tvorbu erytrocytů (ESA) má se přehledně zaznamenat (nebo uvést) obchodní název podaného přípravku ESA a číslo šarže do dokumentace pacienta.

Pacienti mají být převedeni z léčby jedním typem přípravku ESA na jiný pouze pod náležitým dohledem.

Celkové poruchy

U všech pacientů užívajících epoetin alfa je třeba pečlivě monitorovat krevní tlak a podle potřeby jej regulovat. Epoetin alfa je nutno používat se zvýšenou opatrností u neléčené, nedostatečně léčené či špatně kontrolovatelné hypertenze. Může být nutné zavést či zintenzívnit léčbu antihypertenzivy.

Pokud krevní tlak nelze udržet pod kontrolou, je třeba léčbu epoetinem alfa přerušit.

U pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem léčených epoetinem alfa se objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s encefalopatií a záchvaty, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu (viz bod 4.8).

Epoetin alfa má být podáván s opatrností pacientům s epilepsií, záchvaty v anamnéze nebo zdravotními stavy spojenými s predispozicí k záchvatové aktivitě, jako jsou infekce CNS a mozkové metastázy.

Epoetin alfa má být podáván s opatrností pacientům s chronickým selháním jater. Bezpečnost epoetinu

alfa u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena.

U pacientů užívajících přípravky ESA byl hlášen zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (TVE) (viz bod 4.8). Ty zahrnují žilní a arteriální trombózu a embolii (včetně několika fatálních následků), například hlubokou žilní trombózu, plicní embolii, retinální trombózu a infarkt myokardu. Dále byl hlášen výskyt cévních mozkových příhod (včetně mozkového infarktu, mozkového krvácení

a tranzitorních ischemických atak).

Uvedené riziko těchto TVE je třeba pečlivě zvažovat oproti předpokládaným přínosům léčby epoetinem alfa, zejména u pacientů s existujícími rizikovými faktory TVE, včetně obezity a TVE v anamnéze (například s hlubokou žilní trombózou, plicní embolií a cévní mozkovou příhodou).

U všech pacientů je třeba pečlivě monitorovat hladiny hemoglobinu vzhledem k potencionálně zvýšenému riziku tromboembolických příhod a fatálních následků, když jsou pacienti léčeni

s hladinou hemoglobinu nad rozsahem koncentrací stanoveným pro indikaci použití.

Během léčby epoetinem alfa se může vyvinout mírné a podané dávce úměrné zmnožení trombocytů, které však zůstává v rozsahu normálních hodnot. V dalším průběhu terapie toto zmnožení opět odezní. Kromě toho byly hlášeny i případy trombocytemie nad normálními hodnotami. Doporučuje se počty trombocytů pravidelně monitorovat během prvních 8 týdnů terapie.

Před nasazením epoetinu alfa a před rozhodnutím o zvýšení dávky je třeba uvážit a případně léčit všechny ostatní příčiny anémie (deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B12; intoxikace hliníkem; infekce nebo záněty, ztráta krve; hemolýza, fibróza kostní dřeně různého původu).

Ve většině případů hodnoty feritinu v séru klesají současně se zvýšením hodnot hematokritu.

K zajištění optimální odezvy na epoetin alfa by měly být zajištěny přiměřené zásoby železa

a v případě potřeby prováděna suplementace železem (viz bod 4.2). Při výběru nejlepší léčebné možnosti v souladu s potřebami pacienta platí aktuální pokyny k léčbě týkající se suplementace železem v kombinaci s pokyny k dávkování schválenými a uvedenými v souhrnu údajů o přípravku u přípravku obsahujícího železo:

• U pacientů s chronickým renálním selháním se suplementace železem doporučuje při sérových

  hladinách feritinu pod 100 ng/ml.

• U pacientů s nádorovým onemocněním se suplementace železem doporučuje při saturací

  transferinem pod 20 %.

• U pacientů v programu předoperačního autologního odběru se provádí suplementace železem několik týdnů před zahájením programu předoperačního autologního odběru, aby se vytvořila dostatečně vysoká zásoba železa ještě před terapií epoetinem alfa, a po celou dobu terapie epoetinem alfa.

• U pacientů před plánovanou velkou elektivní ortopedickou operací se provádí suplementace železem po celou dobu terapie epoetinem alfa. Pokud je to možné, suplementace železem má být zahájena ještě před začátkem terapie epoetinem alfa, aby se vytvořila dostatečná zásoba železa.

  U pacientů léčených epoetinem alfa byly velmi vzácně pozorovány vývoj nebo exacerbace porfyrie.

  Epoetin alfa by měl být podáván s opatrností pacientům s porfyrií.

  V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů.

  V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí

  a pečlivě monitorováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být přípravek Binocrit okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby.

  Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Binocrit závažná kožní reakce, jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Binocrit u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

  Čistá aplazie červené krevní řady (PRCA)

  Protilátkami zprostředkovaná PRCA byla pozorována po několika měsících až letech podávání

  epoetinu alfa. Případy byly také hlášeny u pacientů s hepatitidou C léčených interferonem

  a ribavirinem, když byly současně užívány ESA. Epoetin alfa není schválen k léčbě anémie související

  s hepatitidou C.

  U pacientů, u nichž se vyvine náhlá ztráta účinnosti charakterizovaná poklesem hemoglobinu (1 až 2 g/dl nebo 0,62 až 1,25 mmol/l na měsíc) a zvýšenou potřebou transfuzí, je třeba zjistit počet

  retikulocytů a přešetřit typické příčiny špatné odpovědi na léčbu (např. deficit železa, kyseliny listové či vitaminu B12, intoxikaci hliníkem, infekci či zánět, ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně různého původu).

  Paradoxní pokles hemoglobinu a rozvoj závažné anémie související s nízkým počtem retikulocytů musí být podnětem k ukončení léčby epoetinem alfa a k provedení testu na anti-erytropoetinové protilátky. Při diagnóze PRCA by mělo být zváženo vyšetření kostní dřeně.

  Pacienti by neměli být převáděni na jinou terapii ESA vzhledem ke zkřížené reakci.

  Léčba symptomatické anémie u dospělých a pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním

  U pacientů s chronickým renálním selháním léčených epoetinem alfa je třeba hladiny hemoglobinu pravidelně měřit, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom.

  U pacientů s chronickým renálním selháním se má hodnota hemoglobinu zvyšovat přibližně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) měsíčně; přírůstek by však neměl přesáhnout 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně, aby se minimalizovalo riziko zvýšení hypertenze.

  U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez rozsahu koncentrací hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí a závažných kardiovaskulárních příhod při podávání ESA za účelem dosažení úrovně koncentrací hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

  Kontrolované klinické studie neprokázaly výrazné přínosy odpovídající podávání epoetinů, pokud byla koncentrace hemoglobinu vyšší než hladina potřebná ke kontrole příznaků anémie a k tomu, aby nebylo potřeba transfuze krve.

  Při zvyšování dávek přípravku Binocrit u pacientů s chronickým renálním selháním je nutná opatrnost, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou souviset se zvýšeným rizikem mortality,

  a závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz bod 5.1).

  U pacientů s chronickým renálním selháním léčených subkutánním podáváním epoetinu alfa je třeba pravidelně monitorovat, zda nedochází ke ztrátě účinnosti, která je definována jako nepřítomná nebo snížená odezva na terapii epoetinem alfa u pacientů, již na takovou léčbu dříve reagovali. Pro tuto situaci je typický setrvalý pokles hemoglobinu navzdory zvýšenému dávkování epoetinu alfa (viz bod 4.8).

  Někteří pacienti s delšími dávkovacími intervaly podávání epoetinu alfa (delšími než jeden týden) si nemusí udržet adekvátní hladiny hemoglobinu (viz bod 5.1) a mohou potřebovat zvýšení dávky epoetinu alfa. Hladiny hemoglobinu musí být pravidelně monitorovány.

  U hemodialyzovaných pacientů se objevila trombóza zkratu, zejména u pacientů s tendencí

  k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních píštělích (například stenózy, aneuryzmata atd.). U těchto pacientů je doporučena časná revize shuntu a prevence trombózy například podáváním kyseliny acetylsalicylové.

  V ojedinělých případech byla zjištěna hyperkalemie, ačkoli příčinná souvislost nebyla zjištěna.

  U pacientů s chronickým renálním selháním je třeba monitorovat hladiny sérových elektrolytů. Pokud bude zjištěna zvýšená či stoupající hladina draslíku v séru, je třeba zvážit vysazení epoetinu alfa až do korekce hodnot draslíku v séru, a kromě toho zvolit příslušnou léčbu hyperkalemie.

  Zvýšené hodnoty hematokritu v průběhu terapie epoetinem alfa často přinutí zvýšit dávky heparinu během hemodialýzy. Jestliže heparinizace není optimální, dialyzační systém se může ucpat.

  Dosud dostupné informace naznačují, že korekce anémie epoetinem alfa neurychluje progresi renální nedostatečnosti u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří dosud dialyzováni nejsou.

  Léčba pacientů s anémií v důsledku chemoterapie

  U pacientů s rakovinou léčených epoetinem alfa je třeba hladiny hemoglobinu pravidelně měřit, dokud

  není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom.

  Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně stimulují tvorbu erytrocytů (RBC). Erytropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech ostatních růstových faktorů i zde existují obavy, že by epoetiny mohly stimulovat růst některého typu tumorů. Nelze vyloučit jistý vliv přípravků ESA na nádorovou progresi nebo snížení doby přežití bez progrese. V kontrolovaných klinických studiích s užíváním epoetinu alfa a dalších přípravků ESA byla zjevná souvislost se snížením lokoregionální kontroly nádoru či snížením celkové doby přežití:

• že se u pacientů s maligním nádorovým onemocněním hlavy nebo krku v pokročilém stadiu léčených radiační terapií při podávání těchto přípravků za účelem dosažení úrovně koncentrace hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l) snížila lokoregionální kontrola,

• že se u pacientů s metastatickým nádorovým onemocněním prsu léčených chemoterapií při podávání těchto přípravků za účelem dosažení rozsahu koncentrací hemoglobinu 12 až 14 g/dl (7,5 až 8,7 mmol/l) zkrátila celková doba přežití a zvýšil se počet úmrtí přičítaných progresi onemocnění během 4 měsíců,

• že se u pacientů s aktivním maligním onemocněním, kteří nebyli léčeni ani chemoterapií, ani radiační terapií, při podávání těchto přípravků za účelem dosažení úrovně koncentrace hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l), zvýšilo riziko úmrtí. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů,

• že ve skupině s epoetinem alfa a současnou standardní léčbou bylo na základě primární analýzy pozorováno u pacientů s metastatickým nádorovým onemocněním prsu léčených chemoterapií při podávání těchto přípravků za účelem dosažení rozsahu koncentrací hemoglobinu 10 až

12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l) 9 % zvýšení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí a 15 % zvýšení

rizika, které nelze statisticky vyloučit.

Vzhledem k výše uvedenému by v některých klinických situacích měla být upřednostňovanou léčbou při zvládání anémie u pacientů s rakovinou krevní transfuze. Rozhodnutí o léčbě rekombinantními erytropoetiny musí být provedeno po vyhodnocení přínosů a rizik se zapojením konkrétního pacienta a při zvážení konkrétního klinického kontextu. Při takovémto vyhodnocení musí být zvažovány faktory, jako je typ nádoru a jeho stadium; stupeň anémie; pravděpodobnost přežití; prostředí, ve kterém je pacient léčen, a pacientovy preference (viz bod 5.1).

U pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií je třeba při posuzování vhodnosti terapie přípravky ESA (pacienti, u nichž transfuze představuje riziko) počítat se 2–3týdenním zpožděním po podání léku, než se objeví erytropoetinem indukované erytrocyty.

Chirurgičtí pacienti v programech předoperačního autologního odběru

Musí se respektovat všechna zvláštní upozornění a zvláštní opatření spojená s programem autologní

krve, zejména běžná náhrada objemu.

Pacienti před velkou elektivní ortopedickou operací

Při použití v perioperačním období je zapotřebí vždy dodržovat zásady správného postupu zacházení

s krví a krevními deriváty.

Pacientům zařazeným do programu velkých elektivních ortopedických operací je třeba zajistit přiměřenou antitrombotickou profylaxi – u operovaných pacientů se mohou vyvinout trombotické a cévní příhody, zejména pokud trpí základním kardiovaskulárním onemocněním. Mimoto je třeba zvláštní opatrnosti u pacientů s predispozicí k rozvoji hlubokých žilních trombóz (DVT, deep vein thrombosis). U pacientů s počáteční hodnotou hemoglobinu > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) také nelze vyloučit možnost, že léčba epoetinem alfa bude spojena se zvýšeným rizikem pooperačních trombotických a cévních příhod. Epoetin alfa se proto nepodává pacientům s počáteční koncentrací hemoglobinu > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Neexistují žádné důkazy, podle kterých by léčba epoetinem alfa ovlivňovala metabolismus jiných léčivých přípravků.

Léčivé přípravky, které snižují tvorbu červených krvinek, mohou snižovat odpověď na epoetin alfa.

Protože se však cyklosporin váže na RBC, existuje možnost interakce léčivého přípravku. Pokud se epoetin alfa podává současně s cyklosporinem, je třeba monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi

a upravit dávky tohoto cytostatika, jakmile se hodnoty hematokritu zvýší.

Neexistují žádné důkazy svědčící o interakci mezi epoetinem alfa a granulocytární kolonie stimulujícím faktorem (G-CSF) či faktorem stimulujícím granulocytární a makrofágové

kolonie (GM-CSF), která by měla vliv na hematologickou diferenciaci nebo proliferaci nádorových buněk bioptických vzorků tumorů in vitro.

U dospělých pacientek s metastatickým nádorovým onemocněním prsu nemělo subkutánní podání 40 000 IU/ml epoetinu alfa současně s 6 mg/kg trastuzumabu žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.

Těhotenství

Údaje o podávání epoetinu alfa těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na

zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto se má u pacientek epoetin alfa

v těhotenství použít pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží potenciální rizika pro plod. Použití epoetinu alfa se nedoporučuje u těhotných chirurgických pacientek účastnících se programu přípravy autologní krve.

Kojení

Není známo, zda se exogenní epoetin alfa vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené

novorozence /děti nelze vyloučit.

Epoetin alfa by měl být užíván s opatrností u kojících žen. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby epoetinem alfa pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání epoetinu alfa.

Použití epoetinu alfa se nedoporučuje u kojících chirurgických pacientek účastnících se programu přípravy autologní krve.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné studie hodnotící možný účinek epoetinu alfa na mužskou či ženskou fertilitu.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Binocrit nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinek léku při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Musí se provádět monitorování krevního tlaku, především na počátku terapie (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky, které se nejčastěji objevily v klinických studiích s epoetinem alfa, jsou průjem, nauzea, zvracení, pyrexie, a bolest hlavy. Příznaky podobné chřipce se mohou vyskytnout zvláště na počátku léčby.

Ve studiích s delším intervalem dávkování u dospělých pacientů s renální insuficiencí, kteří dosud nejsou dialyzováni, byly hlášeny kongesce respiračního traktu, která zahrnuje příhody kongesce horních cest dýchacích, nosní kongesce a nazofaryngitidy.

U pacientů užívajících přípravky ESA byl hlášen zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (TVE)

(viz bod 4.4).

Tabulkově uspořádaný seznam nežádoucích účinků

Z celkem 3 417 subjektů ve 25 randomizovaných dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných placebem nebo standardní léčbou byl celkový bezpečnostní profil epoetinu alfa vyhodnocen

u 2 094 anemických subjektů. Začleněno bylo 228 subjektů s chronickým renálním selháním (CRF) léčených epoetinem ze 4 studií CRF (2 studie subjektů před dialýzou [N = 131 subjektů s CRF, které přípravek užily] a 2 studie dialyzovaných subjektů [N = 97 subjektů s CRF, které přípravek užily]); 1 404 subjektů s rakovinou v 16 studiích subjektů s anémií vyvolanou chemoterapií; 147 subjektů,

které přípravek užily, ve 2 studiích programu předoperačního autologního odběru; 213 subjektů, které přípravek užily, v 1 studii perioperačního období a 102 subjektů, které přípravek užily, ve 2 studiích MDS. Nežádoucí účinky léků, které hlásilo ≥ 1 % subjektů léčených epoetinem alfa v těchto klinických studiích, jsou uvedeny v tabulce níže.

Odhad frekvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až <1 /100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně případů vyrážky (včetně kopřivky), anafylaktických reakcí a angioneurotického edému (viz bod 4.4).

V souvislosti s léčbou epoetiny byly hlášeny SCAR, včetně SJS a TEN, které mohou být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.4).

U pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem léčených epoetinem alfa se objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s encefalopatií a záchvaty, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu (viz bod 4.4).

Protilátkami zprostředkovaná čistá aplazie červené krevní řady byla hlášena velmi vzácně

(u < 1/10 000 případů na pacienta za rok) po několika měsících až letech léčby epoetinem alfa

(viz bod 4.4). Bylo hlášeno více případů při subkutánní cestě podání v porovnání s intravenózní cestou podání.

Dospělí pacienti s MDS s nízkým nebo středním 1 rizikem

V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované multicentrické studii došlo u 4 (4,7 %) subjektů k TVE (náhlá smrt, ischemická cévní mozková příhoda, embolizace a flebitida). Ke všem TVE došlo ve skupině s epoetinem alfa a v prvních 24 týdnech studie. Tři byly potvrzené TVE a ve zbývajícím případě (náhlá smrt) nebyla tromboembolická příhoda potvrzena. Dva subjekty měly významné rizikové faktory (fibrilace síní, selhání srdce a tromboflebitida).

Pediatrická populace s chronickým renálním selháním na hemodialýze

Expozice pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním na hemodialýze v klinických studiích a zkušenost po uvedení na trh jsou omezené. V této populaci nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky specifické pro pediatrické pacienty, které již nebyly uvedeny v tabulce výše, nebo které neodpovídaly základnímu onemocnění.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Terapeutické rozmezí epoetinu alfa je široké. Předávkování epoetinem alfa může vyvolat zesílené farmakologické účinky tohoto hormonu. Dosáhne-li hemoglobin příliš vysokých hodnot, je možné provést flebotomii. Další podpůrnou péči je třeba zajistit podle potřeby.