Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC10 Mechanismus účinku

Sekukinumab je plně humánní IgG1/κ monoklonální protilátka, která se selektivně váže na prozánětlivý cytokin interleukin-17A (IL-17A) a neutralizuje ho. Sekukinumab působí zacílením na IL-17A a inhibicí jeho interakce s receptorem pro IL-17, který je exprimován různými typy buněk, včetně keratinocytů. Jako výsledek sekukinumab inhibuje uvolňování prozánětlivých cytokinů, chemokinů a mediátorů tkáňového poškození a snižuje IL-17A-zprostředkovaný příspěvek k autoimunitním a zánětlivým chorobám. V pokožce jsou dosaženy klinicky relevantní hladiny sekukinumabu a jsou redukovány lokální zánětlivé markery. Jako přímý důsledek léčby sekukinumabem dochází k redukci erytému, ztvrdnutí a odlupování pokožky přítomných

v ložiskových psoriatických lézích.

IL-17A je přirozeně se vyskytující cytokin, který se účastní normální zánětlivé a imunitní odpovědi. IL-17A hraje klíčovou roli v patogenezi ložiskové psoriázy, psoriatické artritidy a axiální spondylartritidy (ankylozující spondylitida a non-radiografická axiální spondylartritida) a jeho množství je zvýšeno v kožních lézích v porovnání s pokožkou bez kožních lézí u pacientů

s ložiskovou psoriázou a v synoviální tekutině pacientů s psoriatickou artritidou. Četnost výskytu

IL-17-produkujících buněk byla též významně vyšší v subchondrální kostní dřeni intervertebrálních kloubů u pacientů s ankylozující spondylitidou. U pacientů s non-radiografickou axiální spondylartritidou bylo rovněž nalezeno zvýšené množství lymfocytů produkujících IL-17A. Inhibice IL-17A se ukázala být účinnou při léčbě ankylozující spondylitidy, čímž byla stanovena klíčová role tohoto cytokinu u axiální spondylartritidy.

Farmakodynamické účinky

Sérové hladiny celkového IL-17A (volný a IL-17As navázaným sekukinumabem) u pacientů léčených sekukinumabem zpočátku rostou. To je následováno pomalým poklesem z důvodu snížené clearance IL-17A s navázaným sekukinumabem, což naznačuje, že sekukinumab selektivně vychytává volný

IL-17A, který hraje klíčovou roli v patogenezi ložiskové psoriázy.

Ve studii se sekukinumabem došlo po jednom až dvou týdnech léčby k signifikantnímu snížení infiltrujících epidermálních neutrofilů a různých s neutrofily spojovaných markerů, které jsou u pacientů s ložiskovou psoriázou v kožních lézích zvýšeny.

Sekukinumab snižoval (během 1 až 2 týdnů léčby) hladiny C-reaktivního proteinu, který je markerem zánětu.

Klinická účinnost a bezpečnost Ložisková psoriáza dospělých

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byly hodnoceny ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III u pacientů se středně závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou, kteří byli kandidáty pro fototerapii nebo systémovou terapii [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Účinnost a bezpečnost 150 mg a 300 mg sekukinumabu byla hodnocena buď proti placebu nebo proti etanerceptu. Navíc jedna studie hodnotila chronický léčebný režim v porovnání s přeléčením podle potřeby’ [SCULPTURE].

Z 2403 pacientů, kteří byli zařazeni do placebem kontrolovaných studií bylo 79 % biologicky naivních, 45 % bylo nebiologických selhání a 8 % byla biologická selhání (6 % anti-TNF selhání a 2 % anti-p40 selhání). Přibližně 15 až 25 % pacientů ve studiích fáze III mělo při zahájení léčby psoriatickou artritidu (PsA).

Psoriatická studie 1 (ERASURE) hodnotila 738 pacientů. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 150 mg nebo 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následované stejnou dávkou každý měsíc. Psoriatická studie 2 (FIXTURE) hodnotila 1,306 pacientů. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 150 mg nebo 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následované stejnou dávkou každý měsíc. Pacienti randomizovaní na etanercept dostávali dávku 50 mg dvakrát týdně po dobu 12 týdnů, následované dávkou 50 mg každý týden. V obou studiích 1 a 2 byli pacienti randomizovaní na placebo a neodpovídající na léčbu v týdnu 12 převedeni na sekukinumab (buď 150 mg nebo 300 mg) v týdnech 12, 13, 14, a 15, následované stejnou dávkou každý měsíc počínaje

týdnem 16. Všichni pacienti byli sledováni po dobu až 52 týdnů od prvního podání medikace ve studii.

Psoriatická studie 3 (FEATURE) hodnotila 177 pacientů používajících předplněné injekční stříkačky v porovnání s placebem po 12 týdnech léčby pro zhodnocení bezpečnosti, tolerability a použitelnosti

samoaplikace sekukinumabu pomocí předplněné injekční stříkačky. Psoriatická studie 4 (JUNCTURE) hodnotila 182 pacientů používajících předplněné pero v porovnání s placebem po 12 týdnech léčby pro zhodnocení bezpečnosti, tolerability a použitelnosti samoaplikace sekukinumabu pomocí předplněného pera. V obou studiích 3 a 4 pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 150 mg nebo 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následované stejnou dávkou každý měsíc. Pacienti byli též randomizováni na placebo v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následované stejnou dávkou každý měsíc.

Psoriatická studie 5 (SCULPTURE) hodnotila 966 pacientů. Všichni pacienti dostávali sekukinumab v dávce 150 mg nebo 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3, 4, 8 a 12 a poté byli randomizováni buď

k udržovací léčbě stejnou dávkou každý měsíc počínaje týdnem 12, nebo na režim s “přeléčením v čas potřeby“ stejnou dávkou. U pacientů randomizovaných k “přeléčení v čas potřeby“ nebylo dosaženo odpovídající udržení odpovědi a proto se doporučuje fixní měsíční udržovací režim.

Koprimarní cíl placebem a aktivním komparátorem kontrolovaných studií činil podíl pacientů s dosaženou odpovědí PASI 75 a IGA mód 2011 odpovědi “čistý” nebo “téměř čistý” v porovnání

s placebem v týdnu 12 (viz tabulka 3 a4). Dávka 300 mg poskytovala zlepšenou clearance pokožky zejména pro “čistou” nebo “téměř čistou” pokožku v rozmezí cílů účinnosti PASI 90, PASI 100, a IGA mód 2011 0 nebo 1 odpověď u všech studií s největším účinkem pozorovaným v týdnu 16, proto se doporučuje tato dávka.

Tabulka 3 Souhrnná PASI 50/75/90/100 & IGA⃰ mód 2011 “čistá” nebo “téměř čistá” klinická odpověď v psoriatických studiích 1, 3 a 4 (ERASURE, FEATURE and JUNCTURE)

		Týden 12		Týden 16 Týden 52
	Placebo	150 mg	300 mg	150 mg 300 mg 150 mg 300 mg
Studie 1
Počet pacientů	246	244	245	244 245 244 245
Odpověď PASI 50 n (%)	22	203	222	212 224 187 207
	(8,9 %)	(83,5 %)	(90,6 %)	(87,2 % (91,4 % (77 %) (84,5 %)
				) )
Odpověď PASI 75 n (%)	11	174	200	188 211 146 182
	(4,5 %)	(71,6 %)	(81,6 %)	(77,4 % (86,1 % (60,1 %) (74,3 %)
		**	**	) )
Odpověď PASI 90 n (%)	3	95	145	130 171 88 147
	(1,2 %)	(39,1 %)	(59,2 %)	(53,5 % (69,8 % (36,2 %) (60,0 %)
		**	**	) )
Odpověď PASI 100	2	31	70	51 102 49 96
Odpověď n (%)	(0,8 %)	(12,8 %)	(28,6 %)	(21,0 % (41,6 % (20,2 %) (39,2 %)
				) )
Odpověď IGA mód 2011	6	125	160	142 180 101 148
“čistý” nebo “téměř čistý” n (%)	(2,40 % )	(51,2 %) **	(65,3 %) **	(58,2 % (73,5 % (41,4 %) (60,4 %) ) )
Studie 3
Počet pacientů	59	59	58	- - - -
Odpověď PASI 50 n (%)	3	51	51	- - - -
	(5,1 %)	(86,4 %)	(87,9 %)
Odpověď PASI 75 n (%)	0	41	44	- - - -
	(0,0 %)	(69,5 %)	(75,9 %)
		**	**
Odpověď PASI 90 n (%)	0	27	35	- - - -
	(0,0 %)	(45,8 %)	(60,3 %)
Odpověď PASI 100 n	0	5	25	- - - -
(%)	(0,0 %)	(8,5 %)	(43,1 %)
Odpověď IGA mód 2011	0	31	40	- - - -
“čistý” nebo “téměř čistý” n (%)	(0,0 %)	(52,5 %) **	(69,0 %) **
Studie 4
Počet pacientů	61	60	60	- - - -
Odpověď PASI 50 n (%)	5	48	58	- - - -
	(8,2 %)	(80,0 %)	(96,7 %)
Odpověď PASI 75 n (%)	2	43	52	- - - -
	(3,3 %)	(71,7 %)	(86,7 %)
		**	**
Odpověď PASI 90 n (%)	0	24	33	- - - -
	(0,0 %)	(40,0 %)	(55,0 %)
Odpověď PASI 100 n	0	10	16	- - - -
(%)	(0,0 %)	(16,7 %)	(26,7 %)
Odpověď IGA mód 2011	0	32	44	- - - -
“čistý” nebo “téměř čistý” n (%)	(0,0 %)	(53,3 %) **	(73,3 %) **

* IGA mód 2011 je 5 bodová škála zahrnující “0 = čistý”, “1 = téměř čistý”, “2 = mírný”, “3 = středně závažný” nebo “4 = závažný”, indikující lékařovo celkové hodnocení závažnosti psoriázy zaměřené na ztvrdnutí, erytém a odlupování. Léčebný úspěch “ čistý ” nebo “ téměř čistý ” znamenaly nepřítomnost známek psoriázy nebo normální až růžové zbarvené léze, netloustnutí ložisek a žádné nebo minimální místní odlupování.

** p hodnoty versus placebo a nastavené na multiplicitu: p<0,0001. Tabulka 4 Souhrn klinické odpovědi v psoriatické studii 2 (FIXTURE)

Týden 12 Týden 16 Týden 52

	Placeb o	150 mg	300 mg	Etanerc ept	150 mg	300 mg	Etanerce pt	150 mg	300 mg	Etanerce pt
Počet	324	327	323	323	327	323	323	327	323	323
pacientů
Odpověď	49	266	296	226	290	302	257	249	274	234
PASI 50 n	(15,1	(81,3	(91,6	(70,0 %)	(88,7	(93,5	(79,6 %)	(76,1	(84,8	(72,4 %)
(%)	%)	%)	%)		%)	%)		%)	%)
Odpověď	16	219	249	142	247	280	189	215	254	179
PASI 75 n	(4,9 %	(67,0	(77,1	(44,0 %)	(75,5	(86,7	(58,5 %)	(65,7	(78,6	(55,4 %)
(%)	)	%)**	%)**		%)	%)		%)	%)
Odpověď	5	137	175	67	176	234	101	147	210	108
PASI 90 n	(1,5 %	(41,9	(54,2	(20,7 %)	(53,8	(72,4	(31,3 %)	(45,0	(65,0	(33,4 %)
(%)	)	%)	%)		%)	%)		%)	%)
Odpověď	0	47	78	14	84	119	24	65	117	32
PASI 100	(0 %)	(14,4	(24,1	(4,3 %)	(25,7	(36,8	(7,4 %)	(19,9	(36,2	(9,9 %)
n (%)		%)	%)		%)	%)		%)	%)
Odpověď	9	167	202	88	200	244	127	168	219	120
IGA mód	(2,8 %	(51,1	(62,5	(27,2 %)	(61,2	(75,5	(39,3 %)	(51,4	(67,8	(37,2 %)
2011 “čistý”	)	%)**	%)**		%)	%)		%)	%)
nebo
“téměř
čistý”
n (%)

** p hodnoty versus etanercept: p=0,0250

V další psoriatické studii (CLEAR) bylo hodnoceno 676 pacientů. V této studii byla s ohledem na primární a sekundární cílové parametry prokázána superiorita sekukinumabu v dávce 300 mg oproti ustekinumabu v odpovědích PASI 90 v 16. týdnu (primární cílový parametr), v rychlosti nástupu odpovědi PASI 75 ve 4. týdnu a v dlouhodobé odpovědi PASI 90 v 52. týdnu. Po celou dobu, od začátku do 52. týdne byla pozorována vyšší účinnost sekukinumabu v porovnání s ustekinumabem pro cílové parametry PASI 75/90/100 a odpověď IGA mod 2011 0 nebo 1 („čistý“ nebo „téměř čistý“).

Tabulka 5 Souhrn klinické odpovědi ve studii CLEAR

Týden 4 Týden 16 Týden 52

	Sekukinumab 300 mg	Ustekinumab*	Sekukinumab 300 mg	Ustekinumab*	Sekukinumab 300 mg	Ustekinumab*
Počet pacientů	334	335	334	335	334	335
Odpověď PASI 75 n (%)	166 (49,7 %)**	69 (20,6 %)	311 (93,1 %)	276 (82,4 %)	306 (91,6 %)	262 (78,2 %)
Odpověď	70 (21,0 %)	18 (5,4 %)	264 (79,0 %)**	192 (57,3 %)	250	203 (60,6 %)
PASI 90 n (%)					(74,9 %)***
Odpověď	14 (4,2 %)	3 (0,9 %)	148 (44,3 %)	95 (28,4 %)	150 (44,9 %)	123 (36,7 %)
PASI 100 n (%)
Odpověď IGA mód 2011 „čistý“	128 (38,3 %)	41 (12,2 %)	278 (83,2 %)	226 (67,5 %)	261 (78,1 %)	213 (63,6 %)
nebo „téměř
čistý“ n (%)

* Pacienti léčení sekukinumabem dostávali dávku 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4 následovanou stejnou dávkou vždy po

4 týdnech do 52. týdne. Pacienti léčení ustekinumabem dostávali dávku 45 mg nebo 90 mg v týdnech 0 a 4, a poté vždy po 12 týdnech do 52. týdne (dávka podle hmotnosti a schváleného dávkování)

** p hodnoty versus ustekinumab: p<0,0001 pro primární cílový parametr PASI90 v 16. týdnu a sekundární cílový parametr PASI75 ve 4. týdnu

*** p hodnoty versus ustekinumab: p<0,0001 pro sekundární cílový parametr PASI90 v 52. týdnu

Sekukinumab byl účinný u pacientů bez předchozí systémové léčby, biologicky naivních, biologicky/anti-TNF-exponovaných a pacientů s biologickým/anti-TNF selháním. Zlepšení PASI 75 u pacientů se souběžnou psoriatickou artritidou při zahájení léčby byly podobné těm u celé populace s ložiskovou psoriázou.

Sekukinumab byl spojován s rychlým nástupem účinku s 50% redukcí průměrného PASI do týdne 3 při dávce 300 mg.

Obrázek 1 časový průběh procentní změny od výchozích hodnot průměrného PASI skóre ve studii 1 (ERASURE)

PASI % změna od základních hodnot

Týdny léčby

n = počet vyhodnotitelných pacientů

Sekukinumab 150 mg (n=243) Sekukinumab 300 mg (n=245) Placebo (n=245)

Specifické lokalizace/formy ložiskové psoriázy

Ve dvou dalších placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zlepšení jak u nehtové psoriázy (studie TRANSFIGURE, 198 pacientů), tak u palmoplantární ložiskové psoriázy (studie GESTURE, 205 pacientů). Ve studii TRANSFIGURE byla prokázána superiorita sekukinumabu oproti placebu v 16. týdnu (46,1 % pro 300 mg, 38,4 % pro 150 mg a 11,7 % pro placebo) ve výrazném zlepšení oproti počátečnímu stavu podle indexu závažnosti psoriázy nehtů (NAPSI %) u pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou s postižením nehtů. Ve studii GESTURE byla prokázána

superiorita sekukinumabu oproti placebu v 16. týdnu (33,3 % pro 300 mg, 22,1 % pro 150 mg a 1,5 % pro placebo) ve výrazném zlepšení oproti počátečnímu stavu podle odpovědi ppIGA 0 nebo 1 („čistý“ nebo „téměř čistý“) u pacientů se středně těžkou až těžkou palmoplantární ložiskovou psoriázou.

V placebem kontrolované studii bylo hodnoceno 102 pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou

ve vlasové části hlavy, definovanou hodnotou Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI) ≥12, odpovědí dle skóre IGA, mod 2011, pouze ve vlasové části hlavy skóre 3 nebo větší a postižením nejméně 30 % plochy vlasové části. Ve 12. týdnu byla prokázána superiorita sekukinumabu 300 mg v porovnání

s placebem ve výrazném zlepšení oproti počátečnímu stavu jak pro odpovědi PSSI 90 (52,9 % versus 2,0 %), tak u odpovědí dle skóre IGA, mod 2011, 0 nebo 1 pouze ve vlasové části hlavy (56,9 % versus 5,9 %). U pacientů pokračujících v léčbě sekukinumabem do 24. týdne bylo zlepšení hodnocené dle obou cílových parametrů setrvalé.

Kvalita života/výsledky hlášené pacienty

Statisticky zlepšení hodnot v týdnu 12 (studie 1-4) oproti hodnotám před léčbou v porovnání s placebem bylo demonstrováno pomocí DLQI (Dermatology Life Quality Index). Průměrný pokles (zlepšení) DLQI z hodnot před léčbou kolísalo od -10,4 do -11,6 u sekukinumabu 300 mg, od -7,7 do -10,1 u sekukinumabu 150 mg, v porovnání s -1,1 až -1,9 u placeba v týdnu 12. Toto zlepšení přetrvávalo 52 týdnů (studie 1 a 2).

Čtyřicet procent účastníků ve studiích 1 a 2 vyplnilo deník Psoriasis Symptom Diary©. U účastníků, kteří vyplnili tento deník, bylo v každé z těchto studií v porovnání s placebem prokázáno statisticky významné zlepšení z hodnot před léčbou v týdnu 12 u pacienty hlášených známek a příznaků svědění, bolesti a odlupování.

U pacientů léčených sekukinumabem, v porovnání s pacienty léčenými ustekinumabem (CLEAR), bylo ve 4. týdnu dle hodnoty DLQI prokázáno statisticky významné zlepšení oproti výchozímu stavu. Toto zlepšení přetrvávalo až do 52. týdne.

Záznamy v deníku Psoriasis Symptom Diary© doložily v 16. a 52. týdnu u pacientů léčených sekukinumabem, v porovnání s pacienty léčenými ustekinumabem, statisticky významné zlepšení v hodnocení pacienty hlášených známek a příznaků svědění, bolesti a odlupování (CLEAR).

Ve studii s pacienty s psoriázou ve vlasové části hlavy bylo ve 12. týdnu, v porovnání s placebem, prokázáno statisticky významné zlepšení oproti výchozímu stavu (pokles) v hodnocení známek a příznaků svědění, bolesti a odlupování hlášených pacienty.

Psoriatická artritida

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byla hodnocena u 1999 pacientů ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III u pacientů s aktivní psoriatickou artritidou (≥3 oteklé a ≥3 bolestivé klouby) přes léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), kortikosteroidy nebo chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARD). Do těchto studií byli zařazeni pacienti všech subtypů PsA, včetně polyartikulární artritidy bez průkazu revmatoidních nodulů, spondylitidy s periferní artritidou, asymetrickou periferní artritidou, postižení distálních interfalangeálních kloubů a arthritis mutilans. Pacienti v těchto studiích měli stanovenu diagnózu PsA nejméně 5 let. Většina pacientů měla též aktivní psoriatické kožní léze nebo dokumentovanou psoriázu v anamnéze. Přes 61 % a 42 % pacientů s PsA mělo před zahájením entezitidu, respektive daktylitidu. V všech studiích bylo dosaženo primárního cíle – odpovědi ACR20 (American College of Rheumatology). V 1. studii s psoriatickou artritidou (PsA studie 1) a ve 2. studii s psoriatickou artritidou (PsA studie 2) byl primární cílový parametr ve 24. týdnu. Ve 3. studii s psoriatickou artritidou (PsA studie 3) byl primární cílový parametr v 16. týdnu s nejdůležitějším sekundárním cílovým parametrem, změnou od výchozích hodnot v modifikovaném mTSS (Total Sharp Score), který byl ve 24. týdnu.

V PsA studii 1, PsA studii 2 a PsA studii 3 bylo 29 % pacientů, 35 % pacientů a 30 % pacientů,

v uvedeném pořadí, již léčeno anti-TNFα přípravkem a ukončilo užívání anti-TNFα přípravku buď pro nedostatek účinku nebo nesnášenlivost (anti-TNFα-IR pacienti).

PsA studie 1 (FUTURE 1) hodnotila 606 pacientů, z nichž 60,7 % užívalo současně MTX. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 10 mg/kg intravenózně v týdnech 0, 2 a 4, následovanou buď 75 mg nebo 150 mg subkutánně každý měsíc počínaje týdnem 8. Pacienti randomizovaní na placebo byli převedeni na sekukinumab (buď 75 mg nebo 150 mg subkutánně)

s následnou stejnou dávkou každý měsíc, non-respondéři v 16. týdnu (časná záchrana) a ostatní ve

24. týdnu.

PsA studie 2 (FUTURE 2) hodnotila 397 pacientů, z nichž 46,6 % užívalo současně MTX. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 75 mg, 150 mg nebo 300 mg subkutánně v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, s následnou stejnou dávkou každý měsíc. Pacienti randomizovaní na placebo, kteří v

týdnu 16 neodpovídali na léčbu byli v 16. týdnu (časná záchrana) převedeni na sekukinumab (buď 150 mg nebo 300 mg subkutánně) s následnou stejnou dávkou každý měsíc. Pacienti randomizovaní

na placebo, kteří v 16. týdnu měli odpověď na léčbu, byli v 24. týdnu převedeni na sekukinumab (buď 150 mg nebo 300 mg subkutánně) s následnou stejnou dávkou každý měsíc.

PsA studie 3 (FUTURE 5) hodnotila 996 pacientů, z nichž 50,1 % užívalo současně MTX. Pacienti byli randomizováni do ramen s sekukinumabem150 mg, 300 mg nebo placebo podávaných subkutánně v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následovala stejná dávka každý měsíc nebo injekce 150 mg sekukinumabu aplikovaná jednou měsíčně (bez zaváděcích dávek). Pacienti randomizovaní do ramene s placebem, kteří neodpovídali na léčbu v týdnu 16 (časná záchrana) byli poté přeřazeni do ramene

s podáváním sekukinumabu (buď 150 mg nebo 300 mg subkutánně) v týdnu 16, následovaným stejnou dávkou každý měsíc. Pacienti randomizovaní k užívání placeba, kteří odpovídali na léčbu v týdnu 16, byli přeřazeni do ramene s užíváním sekukinumabu (buď 150 mg nebo 300 mg subkutánně)

v týdnu 24, následovaným stejnou dávkou každý měsíc.

Známky a příznaky

Léčba sekukinumabem v porovnání s placebem znamenala významné zlepšení v hodnocení aktivity choroby v týdech 16 a 24 (viz tabulka 6).

Tabulka 6 Klinická odpověď u PsA studie 2 a PsA studie 3 v týdnu 16 a v týdnu 24

		PsA studie 2			PsA studie 3
	Placebo	150 mg1	300 mg1	Placebo	150 mg1	300 mg1
Počet randomizovaných pacientů	98	100	100	332	220	222
ACR20 odpověď n (%)
týden 16	18 (18,4%)	60 (60,0%***)	57 (57,0%***)	91◊ (27,4%)	122◊ (55,5%***)	139◊ (62,6%***)
týden 24	15◊ (15,3%)	51◊ (51,0%***)	54◊ (54,0%***)	78 (23,5%)	117 (53,2%***)	141 (63,5%***)
ACR50 odpověď n (%)
týden 16	6 (6,1 %)	37 (37,0%***)	35 (35,0%***)	27 (8,1%)	79 (35,9%*)	88 (39,6%*)
týden 24	7 (7,1%)	35 (35,0%)	35 (35,0%**)	29 (8,7%)	86 (39,1%***)	97 (43,7%***)
ACR70 odpověď n (%)
týden 16	2 (2,0%)	17 (17,0%**)	15 (15,0%**)	14 (4,2%)	40 (18,2%***)	45 (20,3%***)
týden 24	1 (1,0%)	21 (21,0%**)	20 (20,0%**)	13 (3,9%)	53 (24,1%***)	57 (25,7%***)
DAS28-CRP
týden 16	-0,50	-1,45***	-1,51***	-0,63	-1,29*	-1,49*
týden 24	-0,96	-1,58**	-1,61**	-0,84	-1,57***	-1,68***
Počet pacientů s ≥3% BSA psoriatickým postižením pokožky před zahájením léčby	43 (43,9%)	58 (58,0%)	41 (41,0%)	162 (48,8%)	125 (56,8%)	110 (49,5%)
PASI 75 odpověď n (%)
týden 16	3 (7,0%)	33 (56,9%***)	27 (65,9%***)	20 (12,3%)	75 (60,0%*)	77 (70,0%*)
týden 24	7 (16,3%)	28 (48,3%**)	26 (63,4%***)	29 (17,9%)	80 (64,0%***)	78 (70,9%***)

PASI 90 odpověď n (%)
týden 16	3 (7,0%)	22 (37,9%***)	18 (43,9%***)	15 (9,3%)	46 (36,8%*)	59 (53,6%*)
týden 24	4 (9,3%)	19 (32,8%**)	20 (48,8%***)	19 (11,7%)	51 (40,8%***)	60 (54,5%***)
Vymizení daktylitidy n (%) †
týden 16	10 (37%)	21 (65,6%*)	26 (56,5%)	40 (32,3%)	46 (57,5%*)	54 (65,9%*)
týden 24	4 (14,8%)	16 (50,0%**)	26 (56,5%**)	42 (33,9%)	51 (63,8%***)	52 (63,4%***)
Vymizení entezitidy n (%) ‡
týden 16	17 (26,2%)	32 (50,0%**)	32 (57,1%***)	68 (35,4%)	77 (54,6%*)	78 (55,7%*)
týden 24	14 (21,5%)	27 (42,2%*)	27 (48,2%**)	66 (34,4%)	77 (54,6%***)	86 (61,4%***)
* p<0,05, p<0,01, * p<0,001; oproti placebu Všechny p-hodnoty jsou nastaveny na mnohočetné testování založené na předem definované hierarchii v týdnu 24 pro PsA studii 2, s výjimkou ACR70, daktylitidy a entezitidy, což byly exploratorní cíle a všechny cíle v týdnu 16. Všechny p-hodnoty jsou nastaveny na mnohočetné testování založené na předem definované hierarchii v týdnu 16 pro PsA studii 3, s výjimkou ACR70, což byl exploratorní cíl a všechny cíle v týdnu 24. Pacienti s chybějícími údaji o léčebné odpovědi byli považováni za non-respondéry. ACR: American College of Rheumatology; PASI: Psoriasis Area and Severity Index; DAS: Disease Activity Score (skóre aktivity nemoci); BSA: Body Surface Area (povrch těla) ◊Primary Endpoint (primární cíl) 1Sekukinumab 150 mg nebo 300 mg s.c. v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následovaný stejnou dávkou každý měsíc †U pacientů s daktylitidou při zahájení (n=27, 32, 46, v uvedeném pořadí pro PsA studii 2 a n=124, 80, 82, v uvedeném pořadí for PsA studii 3) ‡U pacientů s entezitidou při zahájení (n=65, 64, 56, v uvedeném pořadí pro PsA studii 2 a n=192, 141, 140, v uvedeném pořadí pro PsA studii 3)

Nástup účinku sekukinumabu byl pozorován již ve 2. týdnu. Statisticky významného rozdílu v ACR 20 oproti placebu bylo dosaženo ve 3. týdnu.

Procento pacientů s dosaženou ACR 20 odpovědí je na obrázku 2.

Obrázek 2 ACR20 odpověď v PsA studii 2 v závislosti na čase do týdne 52

Procento respondérů

Čas (týdny)

Podobné odpovědi pro primární a klíčový sekundární cíl byly pozorovány u PsA pacientů bez ohledu na to, zda byli současně léčeni MTX či nikoliv. V PsA studii 2 v týdnu 24 měli pacienti léčení sekukinumabem a současně MTX vyšší ACR 20 odpověď (47,7 % a 54,4 % u 150 mg a 300 mg,

v porovnání s placebem 20,0 %) a ACR 50 odpověď (31,8 % a 38,6 % u 150 mg a 300 mg

v porovnání s placebem 8,0 %). Pacienti léčení sekukinumabem bez současně podávaného MTX měli vyšší ACR 20 odpověď (53,6 % a 53,6 % u 150 mg a 300 mg, v porovnání s placebem 10,4 %) a ACR 50 odpověď (37,5 % a 32,1 % u 150 mg a 300 mg, v porovnání s placebem 6,3 %).

V PsA studii 2 měli jak anti-TNFα-naivní, tak anti-TNFα-IR pacienti léčení sekukinumabem významně vyšší ACR 20 odpověď v porovnání s placebem v týdnu 24, s mírně vyšší odpovědí u anti-TNFα-naivní skupiny (anti-TNFα-naivní: 64 % a 58 % u 150 mg a 300 mg, v porovnání s

placebem 15,9 %; anti-TNFα-IR: 30 % a 46 % u 150 mg a 300 mg, v porovnání s placebem 14,3 %). V anti-TNFα-IR podskupině pacientů vykázala významně vyšší ACR 20 odpověď v porovnání s placebem (p<0,05) pouze dávka 300 mg ademonstrovala klinicky smysluplný prospěch oproti 150 mg také ve více sekundárních cílech. Zlepšení PASI 75 odpovědi bylo pozorováno v obou podskupinách a dávka 300 mg prokázala statisticky signifikantní přínos u anti-TNFα-IR pacientů.

Počet PsA pacientů s axiálním postižením byl příliš malý na to, aby bylo možné stanovit vypovídající hodnocení.

Zlepšení se objevilo u všech komponent ACR skóre, včetně hodnocení bolesti pacientem. Podíl pacientů s dosaženou modifikovanou PsA Response Criteria (PsARC) odpovědí v PsA studii 2 byl větší ve skupině pacientů léčených sekukinumabem (59,0 % a 61,0 % 150 mg a 300 mg) v porovnání s placebem (26,5 %) v týdnu 24.

V PsA studii 1 a PsA studii 2 přetrvávala účinnost do týdne 104. V PsA studii 2 bylo v 52. týdnu stále léčeno 178 pacientů (89 %) z 200 pacientů iniciálně randomizovaných na sekukinumab 150 mg a

300 mg. Ze 100 pacientů randomizovaných na sekukinumab 150 mg, 64, respektive 39 a 20, vykázalo ACR 20/50/70 odpověď. Ze 100 pacientů randomizovaných na sekukinumab 300 mg, 64, respektive 44 a 24 vykázalo ACR 20/50/70 odpověď.

Radiografická odpověď

V PsA studii 3 byla inhibice progrese strukturálního poškození hodnocena radiograficky a vyjádřena pomocí modifikovaného mTSS (Total Sharp Score) a jeho komponent, ES (Erosion Score) a JSN (Joint Space Narrowing Score). Radiografické snímky rukou, zápěstí a nohou byly získány

při zahájení léčby, v týdnu 16 a/nebo v týdnu 24 a zkontrolovány nezávisle alespoň dvěma hodnotiteli, kterým byly zaslepeny léčebné skupiny a pořadí návštěv. Léčba 150 mg a 300 mg sekukinumabu významně inhibovala míru progrese poškození periferních kloubů v porovnání s léčbou placebem, což bylo změřeno změnou od zahájení v mTSS v týdnu 24 (tabulka 7).

Inhibice progrese strukturálního poškození byla také hodnocena v PsA studii 1 v týdnech 24 a 52, v porovnání s výchozími hodnotami. Data z týdne 24 jsou uvedena v tabulce 7.

Tabulka 7 Změna modifikovaného Total Sharp skóre u psoriatické artritidy

		PsA studie 3			PsA studie 1
	Placebo n=296	Sekukinumab 150 mg1 n=213	Sekukinumab 300 mg1 n=217	Placebo n=179	Sekukinumab 150 mg2 n=185
Celkové skóre
Počáteční hodnoty (SD)	15,0 (38,2)	13,5 (25,6)	12,9 (23,8)	28,4 (63,5)	22,3 (48,0)
Průměrná změna v týdnu 24	0,50	0,13*	0,02*	0,57	0,13*
*p<0,05 založená na nominální, ale neupravené p-hodnotě 1Sekukinumab 150 mg nebo 300 mg s.c. v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následovaná stejnou dávkou každý měsíc 210 mg/kg v týdnech 0, 2 a 4, následovaná subkutánními dávkami 75 mg nebo 150 mg

V PsA studii 1 přetrvávala inhibice strukturálního poškození při léčbě sekukinumabem do týdne 52.

V PsA studii 3 bylo procento pacientů bez progrese choroby (definované jako změna od výchozích hodnot v mTSS ≤0,5) od randomizace do 24. týdne 80,3 % u secukinumabu 150 mg, 88,5 %

u secukinumabu 300 mg a 73,6 % u placeba. Účinek inhibice strukturálního poškození byl pozorován u anti-TNFα-naivních a anti-TNFα-IR pacientů a u pacientů léčených současně MTX a

bez současného MTX.

V PsA studii 1 bylo procento pacientů bez progrese choroby (definované jako změna od výchozích hodnot mTSS ≤0,5) od randomizace do týdne 24 82,3 % ve větvi se sekukinumabem s dávkovacím schematem 10 mg/kg intravenózního bolusu – 150 mg subkutánně (udržovací dávka) a 75,7 % ve větvi s placebem. Procento pacientů bez progrese choroby od týdne 24 do týdne 52 u sekukinumabu 10 mg/kg ve formě intravenózního bolusu – následovaného 150 mg subkutánně (udržovací dávka) a u pacientů na placebu, kteří byli v týdnu 16 nebo 24 převedeni na 75 mg nebo 150 mg subkutánně (udržovací dávka) každé 4 týdny, bylo 85,7 % a 86,8 %.

Funkční stav a kvalita života

V PsA studii 2 a PsA studii 3, pacienti léčení sekukinumabem 150 mg (p=0,0555 a p<0,0001) a

300 mg (p=0,0040 a p<0,0001) vykázali zlepšení funkčního stavu v porovnání s pacienty na placebu hodnocené podle Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) v týdnu 24 a 16,

v uvedeném pořadí. Zlepšení HAQ-DI skóre bylo pozorováno bez ohledu na předchozí expozici anti-TNFα. Podobná odpověď byla pozorována v PsA studii 1.

Pacienti léčení sekukinumabem hlásili významné zlepšení se zdravím související kvality života měřené pomocí Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary (SF-36 PCS) skóre (p<0,001). Prokázalo se též statisticky významé zlepšení, což bylo demonstrováno ve výzkumných cílech hodnocených Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F) skóre u dávky 150 mg a 300 mg v porovnání s placebem (7,97, respektive 5,97 versus 1,63) a tato zlepšení byla zachována až do týdne 104 v PsA studii 2.

Podobné odpovědi byly pozorovány v PsA studii 1 a účinnost přetrvávala do týdne 52.

Axiální spondylartritida (axSpA)

Ankylozující spondylitida (AS) / radiografická axiální spondylartritida

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byla hodnocena u 816 pacientů ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou (AS) s Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity indexem (BASDAI) ≥4 přes léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), kortikosteroidy nebo chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARD). Pacienti ve studii ankylozující spondylitidy 1 (AS studie 1) a studii ankylozující spondylitidy 2 (AS studie 2) měli stanovenu diagnózu AS s mediánem 2,7 až 5,8 roku.

V obou studiích bylo primárním cílem nejméně 20% zlepšení Assessment of Spondyloarthritis International Society kritéria (ASAS 20) v týdnu 16.

Ve studii ankylozující spondylitidy 1 (AS studie 1), studii ankylozující spondylitidy 2 (AS studie 2) a studii ankylozující spondylitidy 3 (AS studie 3) 27,0 %, respektive 38,8 % a 23,5 % pacientů, bylo dříve léčeno anti-TNFα přípravkem a léčba anti-TNFα přípravkem byla ukončena buď pro nedostatek účinku nebo nesnášenlivost (anti-TNFα-IR pacienti).

AS Studie 1 (MEASURE 1) hodnotila 371 pacientů, z nichž užívalo současně 14,8 %, respektive 33,4 %, MTX nebo sulfasalazin. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 10 mg/kg intravenózně v týdnech 0, 2 a 4, následovanou buď 75 mg nebo 150 mg subkutánně každý měsíc počínaje týdnem 8. Pacienti randomizovaní na placebo byli převedeni na sekukinumab (buď 75 mg

nebo 150 mg subkutánně) s následnou stejnou dávkou každý měsíc, non respondéři v 16. týdnu (časná záchrana) a všichni ostatní ve 24. týdnu.

AS studie 2 (MEASURE 2) hodnotila 219 pacientů, z nichž užívalo současně 11,9 %, respektive

14,2 %, MTX nebo sulfasalazin. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 75 mg nebo 150 mg subkutánně v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, s následnou stejnou dávkou každý měsíc. V týdnu 16 byli pacienti při zahájení randomizovaní na placebo re-randomizováni na sekukinumab (buď 75 mg nebo 150 mg subkutánně) každý měsíc.

AS Studie 3 (MEASURE 3) hodnotila 226 pacientů, z nichž užívalo současně 13,3 %, respektive 23,5 %, MTX nebo sulfasalazin. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 10 mg/kg intravenózně v týdnech 0, 2 a 4, následovanou subkutánním podáním buď 150mg nebo 300mg každý měsíc. V týdnu 16 byli pacienti při zahájení randomizovaní na placebo re-randomizováni na sekukinumab (buď 150 mg nebo 300 mg subkutánně) každý měsíc. Primárním cílem bylo ASAS 20 v týdnu 16. Pacienti byl zaslepeni co se týče léčebného režimu do týdne 52 a studie pokračovala do týdne 152.

Známky a příznaky:

V AS studii 2 znamenala léčba 150 mg sekukinumabu v porovnání s placebem větší zlepšení v hodnocení aktivity choroby v týdnu 16 (viz tabulka 8).

Tabulka 8 Klinická odpověď v AS studii 2 v týdnu 16

Výsledek (p-hodnota versus placebo)	Placebo (n = 74)	75 mg (n = 73)	150 mg (n = 72)
ASAS 20 odpověď, %	28,4	41,1	61,1***
ASAS 40 20 odpověď, %	10,8	26,0	36,1***
hsCRP, (post-BSL/BSL ratio)	1,13	0,61	0,55***
ASAS 5/6, %	8,1	34,2	43,1***
ASAS částečná remise, %	4,1	15,1	13,9
BASDAI 50, %	10,8	24,7*	30,6**
ASDAS-CRP velké zlepšení	4,1	15,1*	25,0***
* p<0,05, p<0,01, * p<0,001; versus placebo Všechny p-hodnoty jsou nastaveny na mnohočetné testování založené na předem definované hierarchii, s výjimkou BASDAI 50 a ASDAS-CRP Pacienti s chybějícími údaji o léčebné odpovědi byli považováni za non-respondéry. ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria; BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; hsCRP: high-sensitivity C-reactive protein; ASDAS: Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; BSL: baseline

V AS studii 2 se nástup účinku 150 mg sekukinumabu projevil již v týdnu 1 (superiorita Cosentyxu vůči placebu u odpovědi ASAS 20) a v týdnu 2 (superiorita Cosentyxu vůči placebu u odpovědi ASAS 40).

ASAS 20 se zlepšila v týdnu 16 jak u anti-TNFα-naivních pacientů (68,2 % versus 31,1 %; p<0,05), tak u anti-TNFα-IR pacientů (50,0 % versus 24,1 %; p<0,05) u 150 mg sekukinumabu v porovnání s placebem.

V AS studii 1 a AS studii 2 došlo u pacientů léčených sekukinumabem (150 mg v AS Studii 2 a oběma režimy AS studie 1) v 16. týdnu k významnému zlepšení známek a příznaků se srovnatelným

rozsahem odpovědi. Účinnost přetrvávala do 52. týdne jak u anti-TNFα-naivních, tak u anti-TNFα-IR pacientů. V AS studii 2 bylo v 52. týdnu stále léčeno 61 pacientů (84,7 %) ze 72 pacientů iniciálně randomizovaných na 150 mg sekukinumabu. Ze 72 pacientů randomizovaných na 150 mg sekukinumabu, 45, respektive 35, vykázalo ASAS 20/40 odpověď.

V AS study 3, došlo u pacientů léčených sekukinumabem (150 mg a 300 mg) ke zlepšení známek a příznaků a vykazovali, nezávisle na dávce, srovnatelnou odpověď na léčbu co se týká účinnosti, která byla superiorní vůči placebu v týdnu 16 pro primární cílový parametr (ASAS 20). Celkově byla míra odezvy účinnosti u skupiny 300 mg trvale vyšší ve srovnání se skupinou 150 mg pro sekundární cílové parametry. Během zaslepeného období byly odpovědi ASAS 20 a ASAS 40 69,7% a 47,6% pro

150 mg a 74,3% a 57,4% pro 300 mg v 52. týdnu. Reakce ASAS 20 a ASAS 40 přetrvávaly až do

týdne 156 (69,5% a 47,6% pro 150 mg oproti 74,8% a 55,6% pro 300 mg). Vyšší míra odpovědi ve prospěch 300 mg byla také pozorována u odpovědi na ASAS parciální remise (ASAS PR) v 16. týdnu a přetrvávala až do týdne 156. U pacientů s anti-TNFα-IR (n=36) byly pozorovány větší rozdíly v míře odezvy, preferující dávku 300 mg nad 150 mg, ve srovnání s anti-TNFα-naivními pacienty (n=114).

Mobilita páteře:

Pacienti léčení sekukinumabem v dávce 150 mg vykázali zlepšenou mobilitu páteře hodnocenou jako změnu BASMI v týdnu 16 v porovnání s hodnotami před léčbou v AS studii 1 (-0,40 versus -0,12 pro placebo; p=0,0114) a v AS studii 2 (-0,51 versus -0,22 pro placebo; p=0,0533). Tato zlepšení přetrvávala do týdne 52.

Funkční stav a se zdravím související kvalita života:

V AS studii 1 a studii 2, vykázali pacienti léčení 150 mg sekukinumabu zlepšení zdravotního stavu a kvality života, což bylo měřeno AS Quality of Life Dotazníkem (ASQoL) (p=0,001) a SF-36 Physical Component Summary (SF-36PCS) (p<0,001). Pacienti léčení 150 mg sekukinumabu také vykázali statisticky významné zlepšení ve fyzické funkci ve výzkumných cílech, což bylo zhodnoceno Bath Ankylosing Spondylitis Functional Indexem (BASFI) v porovnání s placebem (-2,15 versus -0,68), a v únavě, což bylo zhodnoceno Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT- Fatigue) škálou v porovnání s placebem (8,10 versus 3,30). Tato zlepšení přetrvávala do týdne 52.

Non-radiografická axiální spondylartritida (nr-axSpA)

Bezpečnost a účinnost secukinumabu byla hodnocena u 555 pacientů v jedné randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studii fáze III (PREVENT), sestávající z 2leté základní fáze a 2leté prodloužené fáze, u pacientů s aktivní non-radiografickou axiální spondylartritidou (nr-axSpA) splňující klasifikační kritéria Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) pro axiální spondylartritidu (axSpA) bez radiografického průkazu změn v sakroiliakálních kloubech, které by splňovaly modifikovaná New York kritéria pro ankylozující spondylitidu (AS). Zařazení pacienti měli aktivní onemocnění, definované jako Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4, a hodnotu na vizuální analogové škále (VAS) pro celkovou bolest v zádech ≥40 (na stupnici 0-100 mm), navzdory současné nebo předchozí terapii nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) a zvýšený C-reaktivní protein (CRP) a/nebo známky sakroiliitidy při zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). Pacienti v této studii měli diagnózu axSpA v průměru 2,1 až 3,0 roku a 54% účastníků studie byly ženy.

Ve studii PREVENT bylo 9,7% pacientů léčeno nejdříve anti-TNFα přípravkem a anti-TNFα přípravek byl vysazen z důvodu nedostatečné účinnosti nebo nesnášenlivosti (anti-TNFα-IR pacienti).

Ve studii PREVENT užívalo 9,9% a 14,8% pacientů souběžně MTX nebo sulfasalazin. Ve dvojitě zaslepéném období pacienti dostávali buď placebo nebo secukinumab po dobu 52 týdnů. Pacienti randomizovaní na sekukinumab používali 150 mg subkutánně v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, po nichž následovala stejná dávka každý měsíc, nebo jednou měsíčně injekce se 150 mg secukinumabu.

Primárním cílovým parametrem bylo alespoň 40% zlepšení kritéria Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS 40) v 16. týdnu u anti-TNFα-naivních pacientů.

Příznaky a symptomy:

Ve studii PREVENT vedla léčba secukinumabem 150 mg k významnému zlepšení míry aktivity choroby v porovnání s placebem v 16. týdnu. Tato míra aktiviry zahrnuje ASAS 40, ASAS 5/6, skóre BASDAI, BASDAI 50, CRP s vysokou citlivostí (hsCRP), ASAS 20 a částečnou remisi ASAS v porovnání s placebem (tabulka 9). Odpověď přetrvávala až do 52. týdne.

Tabulka 9 Klinická odpověď ve studii PREVENT v týdnu 16

Výsledek (p-hodnota versus placebo)	Placebo	150 mg1
Počet anti-TNFα-naivních randomizovaných pacientů	171	164
Odpověď ASAS 40, %	29,2	41,5*
Celkový počet randomizovaných pacientů	186	185
Odpověď ASAS 40, %	28,0	40,0*
ASAS 5/6, %	23,7	40,0*
BASDAI, LS průměrná změna od výchozí hodnoty skóre	-1,46	-2,35*
BASDAI 50, %	21,0	37,3*
hsCRP, (poměr post-BSL/BSL)	0,91	0,64*
Odpověď ASAS 20, %	45,7	56,8*
Částečná remise ASAS, %	7,0	21,6*
*p<0,05 versus placebo Všechny p-hodnoty byly upraveny pro větší počet testů na základě předem definované hierarchie Pro chybějící binární cíl byla použita imputace non-respondérů 1Sekukinumab 150 mg s.c. v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4 následovaný stejnou dávkou každý měsíc ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria; BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; hsCRP: C-reaktivní protein s vysokou citlivostí; BSL: výchozí hodnota; LS: Nejmenší čtverce

Nástup účinku secukinumabu 150 mg ve studii PREVENT pro ASAS 40 u anti-TNFα-naivních pacientů (superiorní vůči placebu) se objevil již ve 3. týdnu. Procento ze všech anti-TNFα-naivních pacientů, kteří dosáhli odpovědi ASAS 40 v závislosti na čase je uvedeno na obrázku 3.

Obrázek 3 ASAS 40 odpovědi u anti-TNFα naivních pacientů ve studii PREVENT v průběhu času do 16. týdne

Procento respondérů

Čas (týdny)

Sekukinumab 150 mg dávka Placebo

V 16. týdnu se u sekukinumabu 150 mg v porovnání s placebem objevilo u anti-TNFα-IR pacientů zlepšení ASAS 40 odpovědi.

Fyzické funkce a se zdravím související kvalita života:

Pacienti léčeni secukinumabem 150 mg vykazovali statisticky významná zlepšení fyzické funkce do

16. týdne ve srovnání s pacienty léčenými placebem, hodnocené podle BASFI (týden 16: -1,75 versus

-1,01, p<0,05). Pacienti léčeni sekukinumabem zaznamenali významné zlepšení ve srovnání s pacienty na placebu do 16. týdne v kvalitě života související se zdravím hodnocené podle ASQoL (průměrná změna LS: 16. týden: -3,45 versus -1,84, p<0,05) a SF-36 Physical Component Summary (SF-36 PCS) (LS průměrná změna: týden 16: 5,71 versus 2,93, p<0,05). Tato zlepšení přetrvávala až do 52. týdne.

Spinální mobilita:

Spinální mobilita byla hodnocena podle BASMI až do 16. týdne. Numericky větší zlepšení byla prokázána u pacientů léčených sekukinumabem v porovnání s pacienty na placebu ve 4., 8., 12. a

16. týdnu.

Inhibice zánětu při zobrazení magnetickou rezonancí (MRI):

Příznaky zánětu byly hodnoceny pomocí MRI na začátku a v 16. týdnu a byly vyjádřeny jako změna oproti základní hodnotě v Berlin SI-joint oedema skóre pro sakroiliakální klouby a ASspiMRI-a skóre a Berlin spine skóre pro páteř. U pacientů léčených secukinumabem byla pozorována inhibice zánětlivých příznaků jak pro sakroiliakální klouby, tak i pro páteř. Průměrná změna oproti výchozím hodnotám v Berlin SI-joint oedema skóre byla -1,68 u pacientů léčených sekukinumabem 150 mg (n=180) oproti -0,39 u pacientů na placebu (n=174) (p<0,05).

Pediatrická populace

Ložisková psoriáza u pediatrické populace

Bylo prokázáno, že sekukinumab zlepšuje známky a příznaky a kvalitu života u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou ve věku 6 let a starších (viz tabulky 11 a 13).

Těžká ložisková psoriáza

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem a etanerceptem kontrolované studii fáze III u dětských pacientů ve věku od 6 do <18 let s těžkou ložiskovou psoriázou, definovanou pomocí skóre PASI ≥20, IGA mod 2011 skóre 4 a poměru BSA ≥ 10 %, kteří byli kandidáty na systémovou terapii. Přibližně 43 % pacientů mělo předchozí expozici fototerapii, 53 % konvenční systémové terapii, 3 % biologické léčbě a 9 % mělo souběžnou psoriatickou artritidu.

V pediatrické studii psoriázy 1 bylo hodnoceno 162 pacientů, kteří byli randomizováni k podávání nízké dávky sekukinumabu (75 mg pro tělesnou hmotnost <50 kg nebo 150 mg pro tělesnou hmotnost

≥50 kg), vysoké dávky sekukinumabu (75 mg pro tělesnou hmotnost <25 kg, 150 mg pro tělesnou hmotnost mezi >25 kg a <50 kg nebo 300 mg pro tělesnou hmotnost >50 kg), nebo placeba v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4 následované stejnou dávkou každé 4 týdny, nebo etanerceptem. Pacienti randomizovaní na etanercept dostávali 0,8 mg/kg týdně (až do maxima 50 mg). Rozdělení pacientů podle hmotnosti a věku při randomizaci je popsáno v tabulce 10.

Tabulka 10 Rozdělení pacientů podle hmotnosti a věku v pediatrické studii psoriázy 1

Randomizační vrstvy	Popis	Sekukinuma b nízká dávka n=40	Sekukinumab vysoká dávka n=40	Placebo n=41	Etanercept n=41	Celke m N=162
Věk	6-<12 let	8	9	10	10	37
	≥12-<18 let	32	31	31	31	125
Hmotnost	<25 kg	2	3	3	4	12
	≥25-<50 kg	17	15	17	16	65
	≥50 kg	21	22	21	21	85

Pacienti randomizovani na placebo a bez odpovědi na léčbu ve 12. týdnu byli přeřazeni do skupiny s nízkou nebo vysokou dávkou sekukinumabu (dávka podle skupiny tělesné hmotnosti) a dostávali studijní medikaci ve 12., 13., 14. a 15. týdnu, následovanou stejnými dávkami každé 4 týdny počínaje

16. týdnem. Ko-primárními cílovými parametry byly podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a odpovědi IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ (0 nebo 1) ve 12. týdnu.

Během 12týdenního placebem kontrolovaného období byla účinnost jak nízké, tak vysoké dávky sekukinumabu srovnatelná pro ko-primární cílové parametry. Odhady poměru šancí ve prospěch obou dávek sekukinumabu byly statisticky významné pro odpovědi PASI 75 a IGA mod 2011 0 nebo 1.

Během 52 týdnů po první dávce byli všichni pacienti sledováni z hlediska účinnosti a bezpečnosti. Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědí PASI 75 a IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čístá“ (0 nebo 1) vykazoval rozdíl mezi skupinou léčenou sekukinumabem a placebem při první návštěvě po zahájení léčby ve 4. týdnu, přičemž rozdíl se stal výraznějším ve 12. týdnu. Odpověď přetrvávala po celou dobu 52 týdnů (viz tabulka 11). V průběhu 52týdenního časového období také přetrvávalo zlepšení v

počtu odpovědí PASI 50, 90, 100 a Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) skóre 0 nebo 1.

Kromě toho byl počet odpovědi PASI 75, IGA 0 nebo 1, PASI 90 ve 12. a 52. týdnu ve skupinách se sekukinumabem s nízkou i vysokou dávkou vyšší než u pacientů léčených etanerceptem (viz

tabulka 11).

Po 12. týdnu byla účinnost jak nízké, tak vysoké dávky sekukinumabu srovnatelná, i když účinnost vysoké dávky byla vyšší u pacientů ≥ 50 kg. Bezpečnostní profily nízké dávky a vysoké dávky byly srovnatelné a konzistentní s bezpečnostním profilem u dospělých.

Tabulka 11 Přehled klinické odpovědi u těžké pediatrické psoriázy v týdnech 12 and 52 (pediatrická studie psoriázy 1)*

Kritérium odpovědi	Srovnání odpovědi				'test'	'kontrola'	Odhad poměru šancí (95% CI)	p- hodnota
	'test' vs. 'kontrola'				n**/m (%)	n**/m (%)
Týden 12***
PASI 75	sekukinumab nízká dávka vs. placebo				32/40 (80,0)	6/41 (14,6)	25,78 (7,08; 114,66)	<0,0001
	sekukinumab vysoká dávka vs.				31/40 (77,5)	6/41 (14,6)	22,65 (6,31; 98,93)	<0,0001
	placebo
	sekukinumab nízká dávka vs.				32/40 (80,0)	26/41 (63,4)	2,25 (0,73; 7,38)
	etanercept
	sekukinumab vysoká dávka vs.				31/40 (77,5)	26/41 (63,4)	1,92 (0,64; 6,07)
	etanercept
IGA 0/1	sekukinumab nízká dávka vs. placebo				28/40 (70,0)	2/41 (4,9)	51,77 (10,02; 538,64)	<0,0001
	sekukinumab vysoká dávka vs.				24/40 (60,0)	2/41 (4,9)	32,52 (6,48; 329,52)	<0,0001
	placebo
	sekukinumab nízká dávka vs.				28/40 (70,0)	14/41 (34,1)	4,49 (1,60; 13,42)
	etanercept
	sekukinumab vysoká dávka vs.				24/40 (60,0)	14/41 (34,1)	2,86 (1,05; 8,13)
	etanercept
PASI 90	sekukinumab nízká dávka vs. placebo				29/40 (72,5)	1/41 (2,4)	133,67 (16,83; 6395,22)	<0,0001
	secukinumab high dose vs. placebo				27/40 (67,5)	1/41 (2,4)	102,86 (13,22; 4850,13)	<0,0001
	sekukinumab nízká dávka vs.				29/40 (72,5)	12/41 (29,3)	7,03 (2,34; 23,19)
	etanercept
	sekukinumab vysoká dávka vs.				27/40 (67,5)	12/41 (29,3)	5,32 (1,82; 16,75)
	etanercept
Týden 52
PASI 75	sekukinumab	nízká	dávka	vs.	35/40 (87.5)	28/41 (68,3)	3,12 (0,91; 12,52)
	etanercept
	sekukinumab	vysoká	dávka	vs.	35/40 (87.5)	28/41 (68,3)	3,09 (0,90; 12,39)
	etanercept
IGA 0/1	sekukinumab nízká dávka vs.				29/40 (72.5)	23/41 (56,1)	2,02 (0,73; 5,77)
	etanercept
	secukinumab high dose vs. etanercept				30/40 (75.0)	23/41 (56,1)	2,26 (0,81; 6,62)
PASI 90	sekukinumab nízká dávka vs.				30/40 (75.0)	21/41 (51,2)	2,85 (1,02; 8,38)
	etanercept
	sekukinumab vysoká dávka vs.				32/40 (80.0)	21/41 (51,2)	3,69 (1,27; 11,61)
	etanercept
* u chybějících hodnot non-respondérů byla použita imputace n je počet responderů, m = počet vyhodnotitelných pacientů * rozšířené okno pro návštěvu v 12. týdnu Poměr šancí, 95% interval spolehlivosti, a p-hodnota pochází z exaktního logistického regresního modelu s léčebnou skupinou, s kategoriemi tělesná hmotnost před léčbou a věk jako faktory

Vyšší podíl pediatrických pacientů léčených sekukinumabem uváděl zlepšení se zdravím související kvality života, měřeno pomocí skóre CDLQI 0 nebo 1 v porovnání s placebem ve 12. týdnu (nízká dávka 44,7 %, vysoká dávka 50 %, placebo 15 %). Během celého průběhu do a včetně týdne 52 byly obě skupiny s dávkou sekukinumabu numericky větší než skupina s etanerceptem (nízká dávka

60,6 %, vysoká dávka 66,7 %, etanercept 44,4 %).

Středně těžká až těžká ložisková psoriáza

U sekukinumabu se předpokládala účinnost při léčbě pediatrických pacientů se středně těžkou ložiskovou psoriázou na základě prokázaného vztahu účinnosti a odpovědi na expozici u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou a podobnosti průběhu onemocnění, patofyziologie a účinku léčiva u dospělých a pediatrických pacientů při stejných úrovních expozice.

Kromě toho byla bezpečnost a účinnost sekukinumabu hodnocena v otevřené dvouramenné multicentrické studii fáze III s paralelní skupinou u dětských pacientů ve věku od 6 do <18 let se střední až těžkou ložiskovou psoriázou, definovánou skóre PASI ≥12, skóre IGA mod 2011 ≥3 a poměr BSA>10 %, kteří byli kandidáty na systémovou terapii.

V pediatrické studii psoriázy 2 bylo hodnoceno 84 pacientů, kteří byli randomizováni k podávání nízké dávky sekukinumabu (75 mg u tělesné hmotnosti <50 kg nebo 150 mg u tělesné hmotnosti ≥

50 kg) nebo vysoké dávky sekukinumabu (75 mg pro tělesnou hmotnost <25 kg, 150 mg pro tělesnou hmotnost mezi >25 kg a <50 kg nebo 300 mg pro tělesnou hmotnost>50 kg) v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následovaná stejnou dávkou každé 4 týdny. Rozdělení pacientů podle hmotnosti a věku při randomizaci je popsáno v tabulce 12.

Tabulka 12 Rozdělení pacientů podle hmotnosti a věku v pediatrické studii psoriázy 2

Podksupiny	Popis	Sekukinumab Nízká dávka n=42	Sekukinumab Vysoká dávka n=42	Celkem N=84
Věk	6-<12 let	17	16	33
	≥12-<18 let	25	26	51
Hmotnost	<25 kg	4	4	8
	≥25-<50 kg	13	12	25
	≥50 kg	25	26	51

Ko-primárními cílovými parametry byly podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a odpovědi IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ (0 nebo 1) ve 12. týdnu.

Účinnost nízké i vysoké dávky sekukinumabu byla srovnatelná a vykazovala statisticky významné zlepšení ve srovnání s anamnézou placeba pro ko-primární cílové parametry. Odhadovaná pozdější pravděpodobnost pozitivního léčebného účinku byla 100 %.

Účinnost byla u všech pacientů sledována po dobu nejméně 24 týdnů po prvním podání (viz tabulka 13). Účinnost (definovaná jako odpověď PASI 75 a IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ [0 nebo 1]) byla pozorována již při první návštěvě po základní návštěvě ve 2. týdnu a podíly pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ (0 nebo 1) vzrostly během 24týdenního časového období. Zlepšení v PASI 90 a PASI 100 bylo také pozorováno ve 12. týdnu a zvýšeno během 24týdenního období.

Po 12. týdnu byla účinnost jak nízké, tak vysoké dávky sekukinumabu srovnatelná. Bezpečnostní profily nízké dávky a vysoké dávky byly srovnatelné a konzistentní s bezpečnostním profilem u dospělých.

Tabulka 13 Přehled klinické odpovědi u středně těžké až těžké pediatrické psoriázy v týdnech 12 a 24 (pediatrická studie psoriázy 2)*

	Týden 12		Týden 24
	Sekukinumab nízká dávka	Sekukinumab vysoká dávka	Sekukinumab nízká dávka	Sekukinumab vysoká dávka
Počet pacientů	42	42	42	42
Odpověď PASI 75 n (%)	39 (92,9 %)	39 (92,9 %)	40 (95,2 %)	40 (95,2 %)
Odpověď IGA mod 2011 ‘čistá’ nebo ‘téměř čistá’ n (%)	33 (78,6 %)	35 (83,3 %)	37 (88,1 %)	39 (92,9 %)
Odpověď PASI 90 n (%)	29 (69 %)	32 (76,2 %)	37 (88,1 %)	37 (88,1 %)
Odpověď PASI 100 n (%)	25 (59,5 %)	23 (54,8 %)	28 (66,7 %)	28 (66,7 %)
* u chybějících hodnot non-respondérů byla použita imputace

Tyto výsledky u pediatrické populace se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou potvrdily výše uvedené prediktivní předpoklady na základě vztahu účinnosti a expozice u dospělých pacientů.

Ve skupině s nízkou dávkou dosáhlo 50 % a 70,7 % pacientů skóre CDLQI 0 nebo 1 ve 12. a

24. týdnu. Ve skupině s vysokou dávkou dosáhlo 61,9 % a 60,5 % skóre CDLQI 0 nebo 1 ve 12. a

24. týdnu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Cosentyx u chronické idiopatické artritidy u dětských pacientů do 2 let (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Cosentyx u ložiskové psoriázy u pediatrických pacientů ve věku od 6 let do 18 let a u chronické idiopatické artritidy u dětských pacientů do 2 let do 18 let (informace o použití u dětí viz bod 4.2).