Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC10

Mechanismus účinku

Sekukinumab je plně humánní IgG1/κ monoklonální protilátka, která se selektivně váže na prozánětlivý cytokin interleukin-17A (IL-17A) a neutralizuje ho. Sekukinumab působí zacílením na IL-17A a inhibicí jeho interakce s receptorem pro IL-17, který je exprimován různými typy buněk, včetně keratinocytů. Jako výsledek sekukinumab inhibuje uvolňování prozánětlivých cytokinů, chemokinů a mediátorů tkáňového poškození a snižuje IL-17A-zprostředkovaný příspěvek k autoimunitním a zánětlivým chorobám. V pokožce jsou dosaženy klinicky relevantní hladiny sekukinumabu a jsou redukovány lokální zánětlivé markery. Jako přímý důsledek léčby sekukinumabem dochází k redukci erytému, ztvrdnutí a odlupování pokožky přítomných

v ložiskových psoriatických lézích.

IL-17A je přirozeně se vyskytující cytokin, který se účastní normální zánětlivé a imunitní odpovědi. IL-17A hraje klíčovou roli v patogenezi ložiskové psoriázy, hidradenitidy, psoriatické artritidy a axiální spondylartritidy (ankylozující spondylitida a non-radiografická axiální spondylartritida) a jeho množství je zvýšeno v kožních lézích v porovnání s pokožkou bez kožních lézí u pacientů

s ložiskovou psoriázou a v synoviální tekutině pacientů s psoriatickou artritidou. Množství IL-17A je rovněž zvýšeno v lézích při hidradenitidě a u postižených pacientů byly pozorovány zvýšené sérové hladiny IL-17A. Četnost výskytu IL-17-produkujících buněk byla též významně vyšší v subchondrální kostní dřeni intervertebrálních kloubů u pacientů s ankylozující spondylitidou. U pacientů s non- radiografickou axiální spondylartritidou bylo rovněž nalezeno zvýšené množství lymfocytů produkujících IL-17A. Inhibice IL-17A se ukázala být účinnou při léčbě ankylozující spondylitidy, čímž byla stanovena klíčová role tohoto cytokinu u axiální spondylartritidy.

Farmakodynamické účinky

Sérové hladiny celkového IL-17A (volný a IL-17As navázaným sekukinumabem) u pacientů léčených sekukinumabem zpočátku rostou. To je následováno pomalým poklesem z důvodu snížené clearance IL-17A s navázaným sekukinumabem, což naznačuje, že sekukinumab selektivně vychytává volný

IL-17A, který hraje klíčovou roli v patogenezi ložiskové psoriázy.

Ve studii se sekukinumabem došlo po jednom až dvou týdnech léčby k signifikantnímu snížení infiltrujících epidermálních neutrofilů a různých s neutrofily spojovaných markerů, které jsou u pacientů s ložiskovou psoriázou v kožních lézích zvýšeny.

Sekukinumab snižoval (během 1 až 2 týdnů léčby) hladiny C-reaktivního proteinu, který je markerem

zánětu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ložisková psoriáza dospělých

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byly hodnoceny ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III u pacientů se středně závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou, kteří byli kandidáty pro fototerapii nebo systémovou terapii [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Účinnost a bezpečnost 150 mg a 300 mg sekukinumabu byla hodnocena buď proti placebu nebo proti etanerceptu. Navíc jedna studie hodnotila chronický léčebný režim v porovnání s „přeléčením podle potřeby“ [SCULPTURE].

Z 2 403 pacientů, kteří byli zařazeni do placebem kontrolovaných studií bylo 79 % biologicky naivních, 45 % bylo nebiologických selhání a 8 % byla biologická selhání (6 % anti-TNF selhání a 2 % anti-p40 selhání). Přibližně 15 až 25 % pacientů ve studiích fáze III mělo při zahájení léčby psoriatickou artritidu (PsA).

Psoriatická studie 1 (ERASURE) hodnotila 738 pacientů. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 150 mg nebo 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následované stejnou dávkou každý měsíc. Psoriatická studie 2 (FIXTURE) hodnotila 1 306 pacientů. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 150 mg nebo 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následované stejnou dávkou každý měsíc. Pacienti randomizovaní na etanercept dostávali dávku 50 mg dvakrát týdně po dobu 12 týdnů, následované dávkou 50 mg každý týden. V obou studiích 1 a 2 byli pacienti randomizovaní na placebo a neodpovídající na léčbu v týdnu 12 převedeni na sekukinumab (buď 150 mg nebo 300 mg) v týdnech 12, 13, 14, a 15, následované stejnou dávkou každý měsíc počínaje

týdnem 16. Všichni pacienti byli sledováni po dobu až 52 týdnů od prvního podání medikace ve studii.

Psoriatická studie 3 (FEATURE) hodnotila 177 pacientů používajících předplněné injekční stříkačky

v porovnání s placebem po 12 týdnech léčby pro zhodnocení bezpečnosti, tolerability a použitelnosti samoaplikace sekukinumabu pomocí předplněné injekční stříkačky. Psoriatická studie 4 (JUNCTURE) hodnotila 182 pacientů používajících předplněné pero v porovnání s placebem po 12 týdnech léčby pro zhodnocení bezpečnosti, tolerability a použitelnosti samoaplikace sekukinumabu pomocí předplněného pera. V obou studiích 3 a 4 pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 150 mg nebo 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následované stejnou dávkou každý měsíc. Pacienti byli též randomizováni na placebo v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následované stejnou dávkou každý měsíc.

Psoriatická studie 5 (SCULPTURE) hodnotila 966 pacientů. Všichni pacienti dostávali sekukinumab v dávce 150 mg nebo 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3, 4, 8 a 12 a poté byli randomizováni buď

k udržovací léčbě stejnou dávkou každý měsíc počínaje týdnem 12, nebo na režim s „přeléčením v čas potřeby“ stejnou dávkou. U pacientů randomizovaných k „přeléčení v čas potřeby“ nebylo dosaženo odpovídající udržení odpovědi a proto se doporučuje fixní měsíční udržovací režim.

Ko-primární cíl placebem a aktivním komparátorem kontrolovaných studií činil podíl pacientů s dosaženou odpovědí PASI 75 a IGA mód 2011 odpovědi “čistý” nebo “téměř čistý” v porovnání

s placebem v týdnu 12 (viz tabulky 4 a 5). Dávka 300 mg poskytovala zlepšenou clearance pokožky zejména pro “čistou” nebo “téměř čistou” pokožku v rozmezí cílů účinnosti PASI 90, PASI 100, a IGA mód 2011 0 nebo 1 odpověď u všech studií s největším účinkem pozorovaným v týdnu 16, proto se doporučuje tato dávka.

Tabulka 4 Souhrnná PASI 50/75/90/100 & IGA⃰ mód 2011 “čistá” nebo “téměř čistá” klinická odpověď v psoriatických studiích 1, 3 a 4 (ERASURE, FEATURE a JUNCTURE)

* IGA mód 2011 je 5 bodová škála zahrnující “0 = čistý”, “1 = téměř čistý”, “2 = mírný”, “3 = středně závažný” nebo “4 = závažný”, indikující lékařovo celkové hodnocení závažnosti psoriázy zaměřené na ztvrdnutí, erytém a odlupování. Léčebný úspěch “ čistý ” nebo “ téměř čistý ” znamenaly nepřítomnost známek psoriázy nebo normální až růžové zbarvené léze, netloustnutí ložisek a žádné nebo minimální místní odlupování.

** p-hodnoty versus placebo a nastavené na multiplicitu: p<0,0001.

Tabulka 5 Souhrn klinické odpovědi v psoriatické studii 2 (FIXTURE)

** p-hodnoty versus etanercept: p=0,0250

V další psoriatické studii (CLEAR) bylo hodnoceno 676 pacientů. V této studii byla s ohledem na primární a sekundární cílové parametry prokázána superiorita sekukinumabu v dávce 300 mg oproti ustekinumabu v odpovědích PASI 90 v 16. týdnu (primární cílový parametr), v rychlosti nástupu odpovědi PASI 75 ve 4. týdnu a v dlouhodobé odpovědi PASI 90 v 52. týdnu. Vyšší účinnost sekukinumabu v porovnání s ustekinumabem pro cílové parametry PASI 75/90/100 a odpověď IGA mod 2011 0 nebo 1 („čistý“ nebo „téměř čistý“) byla pozorována po celou dobu, od začátku do

52. týdne (tabulka 6).

Tabulka 6 Souhrn klinické odpovědi ve studii CLEAR

* Pacienti léčení sekukinumabem dostávali dávku 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4 následovanou stejnou dávkou vždy po

4 týdnech do 52. týdne. Pacienti léčení ustekinumabem dostávali dávku 45 mg nebo 90 mg v týdnech 0 a 4, a poté vždy po

12 týdnech do 52. týdne (dávka podle hmotnosti a schváleného dávkování)

** p-hodnoty versus ustekinumab: p<0,0001 pro primární cílový parametr PASI90 v 16. týdnu a sekundární cílový parametr PASI75 ve 4. týdnu

*** p-hodnoty versus ustekinumab: p<0,0001 pro sekundární cílový parametr PASI90 v 52. týdnu

Sekukinumab byl účinný u pacientů bez předchozí systémové léčby, biologicky naivních, biologicky/anti-TNF-exponovaných a pacientů s biologickým/anti-TNF selháním. Zlepšení PASI 75 u pacientů se souběžnou psoriatickou artritidou při zahájení léčby byly podobné těm u celé populace s ložiskovou psoriázou.

Sekukinumab byl spojován s rychlým nástupem účinku s 50% redukcí průměrného PASI do týdne 3

při dávce 300 mg.

Obrázek 1 Časový průběh procentní změny od výchozích hodnot průměrného PASI skóre ve

studii 1 (ERASURE)

PASI % změna od

základních hodnot

Týdny léčby

n = počet vyhodnotitelných pacientů

Sekukinumab 150 mg (n=243) Sekukinumab 300 mg (n=245) Placebo (n=245)

Specifické lokalizace/formy ložiskové psoriázy

Ve dvou dalších placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zlepšení jak u nehtové psoriázy (studie TRANSFIGURE, 198 pacientů), tak u palmoplantární ložiskové psoriázy (studie GESTURE, 205 pacientů). Ve studii TRANSFIGURE byla prokázána superiorita sekukinumabu oproti placebu v 16. týdnu (46,1 % pro 300 mg, 38,4 % pro 150 mg a 11,7 % pro placebo) ve výrazném zlepšení oproti počátečnímu stavu podle indexu závažnosti psoriázy nehtů (NAPSI %) u pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou s postižením nehtů. Ve studii GESTURE byla prokázána

superiorita sekukinumabu oproti placebu v 16. týdnu (33,3 % pro 300 mg, 22,1 % pro 150 mg a 1,5 % pro placebo) ve výrazném zlepšení oproti počátečnímu stavu podle odpovědi ppIGA 0 nebo 1 („čistý“ nebo „téměř čistý“) u pacientů se středně těžkou až těžkou palmoplantární ložiskovou psoriázou.

V placebem kontrolované studii bylo hodnoceno 102 pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou ve vlasové části hlavy, definovanou hodnotou Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI) ≥12, odpovědí dle skóre IGA, mod 2011, pouze ve vlasové části hlavy skóre 3 nebo větší a postižením nejméně 30 % plochy vlasové části. Ve 12. týdnu byla prokázána superiorita sekukinumabu 300 mg v porovnání

s placebem ve výrazném zlepšení oproti počátečnímu stavu jak pro odpovědi PSSI 90 (52,9 % versus 2,0 %), tak u odpovědí dle skóre IGA, mod 2011, 0 nebo 1 pouze ve vlasové části hlavy (56,9 % versus 5,9 %). U pacientů pokračujících v léčbě sekukinumabem do 24. týdne bylo zlepšení hodnocené dle obou cílových parametrů setrvalé.

Kvalita života/výsledky hlášené pacienty

Statisticky zlepšení hodnot v týdnu 12 (studie 1-4) oproti hodnotám před léčbou v porovnání s placebem bylo demonstrováno pomocí DLQI (Dermatology Life Quality Index). Průměrný pokles (zlepšení) DLQI z hodnot před léčbou kolísalo od -10,4 do -11,6 u sekukinumabu 300 mg, od -7,7 do -10,1 u sekukinumabu 150 mg, v porovnání s -1,1 až -1,9 u placeba v týdnu 12. Toto zlepšení přetrvávalo 52 týdnů (studie 1 a 2).

Čtyřicet procent účastníků ve studiích 1 a 2 vyplnilo deník Psoriasis Symptom Diary^©. U účastníků, kteří vyplnili tento deník, bylo v každé z těchto studií v porovnání s placebem prokázáno statisticky významné zlepšení z hodnot před léčbou v týdnu 12 u pacienty hlášených známek a příznaků svědění, bolesti a odlupování.

U pacientů léčených sekukinumabem, v porovnání s pacienty léčenými ustekinumabem (CLEAR), bylo ve 4. týdnu dle hodnoty DLQI prokázáno statisticky významné zlepšení oproti výchozímu stavu. Toto zlepšení přetrvávalo až do 52. týdne.

Záznamy v deníku Psoriasis Symptom Diary^© doložily v 16. a 52. týdnu u pacientů léčených sekukinumabem, v porovnání s pacienty léčenými ustekinumabem, statisticky významné zlepšení v hodnocení pacienty hlášených známek a příznaků svědění, bolesti a odlupování (CLEAR).

Ve studii s pacienty s psoriázou ve vlasové části hlavy bylo ve 12. týdnu, v porovnání s placebem, prokázáno statisticky významné zlepšení oproti výchozímu stavu (pokles) v hodnocení známek a příznaků svědění, bolesti a odlupování hlášených pacienty.

Flexibilita dávky u ložiskové psoriázy

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie hodnotila dva udržovací dávkovací režimy (300 mg každé 2 týdny a 300 mg každé 4 týdny), dávky byly podávané 150 mg předplněnou injekční stříkačkou u 331 pacientů vážících ≥90 kg se středně těžkou až těžkou psoriázou. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 následovně:

• sekukinumab 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4 následovaný stejnou dávkou každé 2 týdny až do

  týdne 52 (n=165).

• sekukinumab 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4 následovaný stejnou dávkou každé 4 týdny až do

  týdne 16 (n=166).

  • Pacienti randomizovaní k léčbě sekukinumabem 300 mg každé 4 týdny, kteří v týdnu 16 reagovali odpovědí PASI 90, pokračovali v podávání stejného dávkovacího režimu až do týdne 52. Pacienti randomizovaní k léčbě sekukinumabem 300 mg každé 4 týdny, kteří

v týdnu 16 nedosáhli odpovědi PASI 90, buď pokračovali v stejném dávkovacím režimu nebo byli přeřazeni na léčbu sekukinumabem 300 mg každé 2 týdny až do týdne 52.

Celkově byla míra odpovědi na léčbu vyšší u skupiny léčené v režimu každé 2 týdny v porovnání se

skupinou léčenou v režimu každé 4 týdny (tabulka 7).

Tabulka 7 Shrnutí klinické odpovědi ve studii s flexibilitou dávky u ložiskové psoriázy*

U pacientů, kteří nereagovali odpovědí PASI 90 v 16. týdnu, u kterých byla dávka titrována na sekukinumab 300 mg každé 2 týdny, se míra odpovědi PASI 90 zlepšila v porovnání s těmi, kteří zůstali na dávkovacím režimu sekukinumab 300 mg každé 4 týdny, zatímco míra odpovědí IGA mód 2011 0/1 zůstala v průběhu času stabilní u obou léčebných skupin.

Bezpečnostní profily dvou dávkovacích režimů, Cosentyx 300 mg podávaný každé 4 týdny a Cosentyx 300 mg podávaný každé 2 týdny, u pacientů s hmotností ≥90 kg byly srovnatelné a konzistentní

s bezpečnostním profilem hlášeným u pacientů s psoriázou.

Hidradenitida

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byly hodnoceny u 1 084 pacientů ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou hidradenitidou (HS), kteří byli kandidáti pro systémovou biologickou léčbu. Na počátku léčby měli pacienti nejméně pět zánětlivých lézí postihujících alespoň dvě anatomické oblasti. V HS studii 1 (SUNSHINE) bylo I. stupněm klasifikováno 4,6 % pacientů , II. stupněm 61,4 % pacientů a

III. stupněm Hurleyho skóre 34 % pacientů. V HS studii 2 (SUNRISE) bylo I. stupněm klasifikováno 2,8 % pacientů , II. stupněm 56,7 % pacientů a III. stupněm Hurleyho skóre 40,5 % pacientů. Poměr pacientů s hmotností ≥90 kg byl 54,7 % v HS studii 1 a 50,8 % v HS studii 2. Pacientům v těchto studiích byla průměrně před 7,3 lety diagnostikována středně těžká až těžká HS a 56,3 % účastníků studie byly ženy.

V HS studii 1 bylo 23,8 % pacientů v minulosti léčeno biologickou léčbou a celkem 82,3 % pacientů bylo v minulosti léčeno systémovými antibiotiky. V HS studii 2 bylo 23,2 % pacientů v minulosti léčeno biologickou léčbou a celkem 83,6 % pacientů bylo v minulosti léčeno systémovými antibiotiky.

V HS studii 1 bylo hodnoceno 541 pacientů, v HS studii 2 bylo hodnoceno 543 pacientů, z nichž 12,8 % resp. 10,7 % souběžně užívalo stálou dávku antibiotik. V obou studiích byli pacienti randomizováni na 300 mg sekukinumabu subkutánně v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4 a dále 300 mg každé

2 týdny nebo každé 4 týdny. Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo, byli v 16. týdnu převedeni

na sekukinumab 300 mg v týdnech 16, 17, 18, 19 a 20 a dále sekukinumab 300 mg každé 2 týdny nebo

sekukinumab 300 mg každé 4 týdny.

Primární cílový parametr v obou studiích (HS studii 1 a HS studii 2) byl poměr pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli klinické odpovědi definované jako alespoň 50% snížení počtu abscesů a zánětlivých nodulů bez zvýšení množství abscesů a/nebo množství drénujících fistul vzhledem

k výchozí hodnotě (HiSCR50). Snížení bolesti kůže související s HS bylo hodnoceno jako sekundární cílový parametr na základě souhrnných údajů z HS studie 1 a HS studie 2 získaných pomocí číselné hodnoticí škály (NRS, Numerical Rating Scale) od pacientů, kteří vstoupili do studie s počátečním skóre 3 nebo vyšším.

V HS studii 1 a HS studii 2 dosáhl v 16. týdnu vyšší podíl pacientů léčených sekukinumabem 300 mg každé 2 týdny odpovědi HiSCR50 s poklesem počtu abscesů a zánětlivých nodulů (AN) ve srovnání s placebem. V HS studii 2 byl rovněž pozorován rozdíl v odpovědi HiSCR a počtu AN ve skupině se sekukinumabem 300 mg každé 4 týdny. Ve skupině se sekukinumabem 300 mg každé 2 týdny v HS studii 1 a ve skupině se sekukinumabem 300 mg každé 4 týdny v HS studii 2 došlo ve srovnání

s placebem ke vzplanutí onemocnění do 16. týdne s nižší četností. Vyšší poměr pacientů léčených sekukinumabem 300 mg každé 2 týdny (souhrnné údaje) zaznamenal do 16. týdne klinicky významný pokles bolesti kůže související s HS ve srovnání s placebem (tabulka 8).

Tabulka 8 Klinická odpověď v HS studii 1 a HS studii 2 v 16. týdnu¹

V obou studiích se účinek sekukinumabu projevil již ve 2. týdnu, postupně rostl do 16. týdne a přetrval až do 52. týdne.

U primárního a nejdůležitějšího sekundárního cílového parametru bylo pozorováno zlepšení u pacientů s HS nezávisle na předchozí nebo souběžné antibiotické léčbě.

Zlepšení v parametru HiSCR50 bylo v 16. týdnu dosaženo jak u pacientů bez předchozí biologické léčby, tak u pacientů již vystavených biologické léčbě.

Výraznější zlepšení oproti výchozí hodnotě ve srovnání s placebem bylo prokázáno v 16. týdnu v kvalitě života související se zdravím podle dermatologického indexu kvality života (DLQI, Dermatology Life Quality Index).

Psoriatická artritida

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byla hodnocena u 1 999 pacientů ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III u pacientů s aktivní psoriatickou artritidou (≥3 oteklé a ≥3 bolestivé klouby) přes léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), kortikosteroidy nebo chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARD). Do těchto studií byli zařazeni pacienti všech subtypů PsA, včetně polyartikulární artritidy bez průkazu revmatoidních nodulů, spondylitidy s periferní artritidou, asymetrickou periferní artritidou, postižení distálních interfalangeálních kloubů a arthritis mutilans. Pacienti v těchto studiích měli stanovenu diagnózu PsA nejméně 5 let. Většina pacientů měla též aktivní psoriatické kožní léze nebo dokumentovanou psoriázu v anamnéze. Přes 61 % a 42 % pacientů s PsA mělo před zahájením entezitidu, respektive daktylitidu. Ve všech studiích bylo dosaženo primárního cíle – odpovědi ACR20 (American College of Rheumatology). V 1. studii s psoriatickou artritidou (PsA studie 1) a ve 2. studii s psoriatickou artritidou (PsA studie 2) byl primární cílový parametr ve 24. týdnu. Ve 3. studii s psoriatickou artritidou (PsA studie 3) byl primární cílový parametr v 16. týdnu s nejdůležitějším sekundárním

cílovým parametrem, změnou od výchozích hodnot v modifikovaném mTSS (Total Sharp Score), který byl ve 24. týdnu.

V PsA studii 1, PsA studii 2 a PsA studii 3 bylo 29 % pacientů, 35 % pacientů a 30 % pacientů,

v uvedeném pořadí, již léčeno anti-TNFα přípravkem a ukončilo užívání anti-TNFα přípravku buď pro nedostatek účinku nebo nesnášenlivost (anti-TNFα-IR pacienti).

PsA studie 1 (FUTURE 1) hodnotila 606 pacientů, z nichž 60,7 % užívalo současně MTX. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 10 mg/kg intravenózně v týdnech 0, 2 a 4, následovanou buď 75 mg nebo 150 mg subkutánně každý měsíc počínaje týdnem 8. Pacienti randomizovaní na placebo byli převedeni na sekukinumab (buď 75 mg nebo 150 mg subkutánně)

s následnou stejnou dávkou každý měsíc, non-respondéři v 16. týdnu (časná záchrana) a ostatní ve

24. týdnu.

PsA studie 2 (FUTURE 2) hodnotila 397 pacientů, z nichž 46,6 % užívalo současně MTX. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 75 mg, 150 mg nebo 300 mg subkutánně v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, s následnou stejnou dávkou každý měsíc. Pacienti randomizovaní na placebo, kteří v

týdnu 16 neodpovídali na léčbu byli v 16. týdnu (časná záchrana) převedeni na sekukinumab (buď 150 mg nebo 300 mg subkutánně) s následnou stejnou dávkou každý měsíc. Pacienti randomizovaní na placebo, kteří v 16. týdnu měli odpověď na léčbu, byli v 24. týdnu převedeni na sekukinumab (buď 150 mg nebo 300 mg subkutánně) s následnou stejnou dávkou každý měsíc.

PsA studie 3 (FUTURE 5) hodnotila 996 pacientů, z nichž 50,1 % užívalo současně MTX. Pacienti byli randomizováni do ramen se sekukinumabem150 mg, 300 mg nebo placebo podávaných subkutánně v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následovala stejná dávka každý měsíc nebo injekce obsahující

150 mg sekukinumabu aplikovaná jednou měsíčně (bez zaváděcích dávek). Pacienti randomizovaní do

ramene s placebem, kteří neodpovídali na léčbu v týdnu 16 (časná záchrana) byli poté přeřazeni do ramene s podáváním sekukinumabu (buď 150 mg nebo 300 mg subkutánně) v týdnu 16, následovaným stejnou dávkou každý měsíc. Pacienti randomizovaní k užívání placeba, kteří odpovídali na léčbu v týdnu 16, byli přeřazeni do ramene s užíváním sekukinumabu (buď 150 mg nebo 300 mg subkutánně) v týdnu 24, následovaným stejnou dávkou každý měsíc.

Známky a příznaky

Léčba sekukinumabem v porovnání s placebem znamenala významné zlepšení v hodnocení aktivity choroby v týdnech 16 a 24 (viz tabulka 9).

Tabulka 9 Klinická odpověď u PsA studie 2 a PsA studie 3 v týdnu 16 a v týdnu 24

• Primary Endpoint (primární cíl)

Nástup účinku sekukinumabu byl pozorován již ve 2. týdnu. Statisticky významného rozdílu v ACR20

oproti placebu bylo dosaženo ve 3. týdnu.

Procento pacientů s dosaženou ACR20 odpovědí je na obrázku 2.

Obrázek 2 ACR20 odpověď v PsA studii 2 v závislosti na čase do týdne 52

Procento

respondérů

Čas (týdny)

Podobné odpovědi pro primární a klíčový sekundární cílový parametr byly pozorovány u PsA pacientů bez ohledu na to, zda byli současně léčeni MTX či nikoliv. V PsA studii 2 v týdnu 24 měli pacienti léčení sekukinumabem a současně MTX vyšší ACR20 odpověď (47,7 % a 54,4 % u 150 mg a 300 mg, v porovnání s placebem 20,0 %) a ACR50 odpověď (31,8 % a 38,6 % u 150 mg a 300 mg v porovnání s placebem 8,0 %). Pacienti léčení sekukinumabem bez současně podávaného MTX měli vyšší ACR20 odpověď (53,6 % a 53,6 % u 150 mg a 300 mg, v porovnání s placebem 10,4 %) a ACR50 odpověď (37,5 % a 32,1 % u 150 mg a 300 mg, v porovnání s placebem 6,3 %).

V PsA studii 2 měli jak anti-TNFα-naivní, tak anti-TNFα-IR pacienti léčení sekukinumabem významně vyšší ACR20 odpověď v porovnání s placebem v týdnu 24, s mírně vyšší odpovědí u anti-TNFα-naivní skupiny (anti-TNFα-naivní: 64 % a 58 % u 150 mg a 300 mg, v porovnání s

placebem 15,9 %; anti-TNFα-IR: 30 % a 46 % u 150 mg a 300 mg, v porovnání s placebem 14,3 %). V anti-TNFα-IR podskupině pacientů vykázala významně vyšší ACR20 odpověď v porovnání s placebem (p<0,05) pouze dávka 300 mg a demonstrovala klinicky smysluplný prospěch oproti 150 mg také ve více sekundárních cílech. Zlepšení PASI 75 odpovědi bylo pozorováno v obou podskupinách a dávka 300 mg prokázala statisticky signifikantní přínos u anti-TNFα-IR pacientů.

Zlepšení se objevilo u všech komponent ACR skóre, včetně hodnocení bolesti pacientem. Podíl pacientů s dosaženou modifikovanou PsA Response Criteria (PsARC) odpovědí v PsA studii 2 byl větší ve skupině pacientů léčených sekukinumabem (59,0 % a 61,0 % 150 mg a 300 mg) v porovnání s placebem (26,5 %) v týdnu 24.

V PsA studii 1 a PsA studii 2 přetrvávala účinnost do týdne 104. V PsA studii 2 bylo v 52. týdnu stále

léčeno 178 pacientů (89 %) z 200 pacientů iniciálně randomizovaných na sekukinumab 150 mg a

300 mg. Ze 100 pacientů randomizovaných na sekukinumab 150 mg, 64, respektive 39 a 20, vykázalo

ACR20/50/70 odpověď. Ze 100 pacientů randomizovaných na sekukinumab 300 mg, 64, respektive 44

a 24 vykázalo ACR20/50/70 odpověď.

Radiografická odpověď

V PsA studii 3 byla inhibice progrese strukturálního poškození hodnocena radiograficky a vyjádřena pomocí modifikovaného mTSS (Total Sharp Score) a jeho komponent, ES (Erosion Score) a JSN (Joint Space Narrowing Score). Radiografické snímky rukou, zápěstí a nohou byly získány

při zahájení léčby, v týdnu 16 a/nebo v týdnu 24 a zkontrolovány nezávisle alespoň dvěma hodnotiteli, kterým byly zaslepeny léčebné skupiny a pořadí návštěv. Léčba 150 mg a 300 mg sekukinumabu významně inhibovala míru progrese poškození periferních kloubů v porovnání s léčbou placebem, což bylo změřeno změnou od zahájení v mTSS v týdnu 24 (tabulka 10).

Inhibice progrese strukturálního poškození byla také hodnocena v PsA studii 1 v týdnech 24 a 52, v porovnání s výchozími hodnotami. Data z týdne 24 jsou uvedena v tabulce 10.

Tabulka 10 Změna modifikovaného Total Sharp skóre u psoriatické artritidy

V PsA studii 1 přetrvávala inhibice strukturálního poškození při léčbě sekukinumabem do týdne 52.

V PsA studii 3 bylo procento pacientů bez progrese choroby (definované jako změna od výchozích hodnot v mTSS ≤0,5) od randomizace do 24. týdne 80,3 % u sekukinumabu 150 mg, 88,5 %

u sekukinumabu 300 mg a 73,6 % u placeba. Účinek inhibice strukturálního poškození byl pozorován

u anti-TNFα-naivních a anti-TNFα-IR pacientů a u pacientů léčených současně MTX a

bez současného MTX.

V PsA studii 1 bylo procento pacientů bez progrese choroby (definované jako změna od výchozích hodnot mTSS ≤0,5) od randomizace do týdne 24 82,3 % ve větvi se sekukinumabem s dávkovacím schématem 10 mg/kg intravenózního bolusu – 150 mg subkutánně (udržovací dávka) a 75,7 % ve větvi s placebem. Procento pacientů bez progrese choroby od týdne 24 do týdne 52 u sekukinumabu 10 mg/kg ve formě intravenózního bolusu – následovaného 150 mg subkutánně (udržovací dávka) a u pacientů na placebu, kteří byli v týdnu 16 nebo 24 převedeni na 75 mg nebo 150 mg subkutánně (udržovací dávka) každé 4 týdny, bylo 85,7 % a 86,8 %.

Axiální postižení u PsA

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (MAXIMISE) hodnotila účinnost sekukinumabu u 485 pacientů s PsA s axiálním postižením, kteří nebyli dosud léčeni biologickou léčbou a u nichž se nedostavila adekvátní odpověď na předchozí léčbu NSAID. Primární cíl, dosažení minimálně 20% zlepšení dle kritérií Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) ve

12. týdnu, byl splněn. Léčba sekukinumabem v dávce 300 mg a 150 mg, ve srovnání s placebem, vedla také k výraznějšímu zmírnění známek a symptomů onemocnění (včetně snížení bolesti páteře oproti výchozímu stavu) a zlepšení fyziologických funkcí (viz tabulka 11).

Tabulka 11 Klinická odpověď ve studii MAXIMISE ve 12. týdnu

Zlepšení dle ASAS 20 a ASAS 40 pro obě dávky sekukinumabu bylo dosaženo ve 4. týdnu a bylo

udržováno až 52 týdnů.

Funkční stav a kvalita života

V PsA studii 2 a PsA studii 3, pacienti léčení sekukinumabem 150 mg (p=0,0555 a p<0,0001) a

300 mg (p=0,0040 a p<0,0001) vykázali zlepšení funkčního stavu v porovnání s pacienty na placebu hodnocené podle Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) v týdnu 24 a 16,

v uvedeném pořadí. Zlepšení HAQ-DI skóre bylo pozorováno bez ohledu na předchozí expozici

anti-TNFα. Podobná odpověď byla pozorována v PsA studii 1.

Pacienti léčení sekukinumabem hlásili významné zlepšení se zdravím související kvality života měřené pomocí Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary (SF-36 PCS) skóre (p<0,001). Prokázalo se též statisticky významné zlepšení, což bylo demonstrováno ve výzkumných cílech hodnocených Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F) skóre u dávky 150 mg a 300 mg v porovnání s placebem (7,97, respektive 5,97 versus 1,63) a tato zlepšení byla zachována až do týdne 104 v PsA studii 2.

Podobné odpovědi byly pozorovány v PsA studii 1 a účinnost přetrvávala do týdne 52.

Axiální spondylartritida (axSpA)

Ankylozující spondylitida (AS) / radiografická axiální spondylartritida

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byla hodnocena u 816 pacientů ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou (AS) s Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity indexem (BASDAI) ≥4 přes léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), kortikosteroidy nebo chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARD). Pacienti ve studii ankylozující spondylitidy 1 (AS studie 1) a studii ankylozující spondylitidy 2 (AS studie 2) měli stanovenu diagnózu AS s mediánem 2,7 až 5,8 roku.

V obou studiích bylo primárním cílem nejméně 20% zlepšení Assessment of SpondyloArthritis International Society kritéria (ASAS 20) v týdnu 16.

Ve studii ankylozující spondylitidy 1 (AS studie 1), studii ankylozující spondylitidy 2 (AS studie 2) a studii ankylozující spondylitidy 3 (AS studie 3) 27,0 %, respektive 38,8 % a 23,5 % pacientů, bylo dříve léčeno anti-TNFα přípravkem a léčba anti-TNFα přípravkem byla ukončena buď pro nedostatek účinku nebo nesnášenlivost (anti-TNFα-IR pacienti).

AS Studie 1 (MEASURE 1) hodnotila 371 pacientů, z nichž užívalo současně 14,8 %, respektive 33,4 %, MTX nebo sulfasalazin. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 10 mg/kg intravenózně v týdnech 0, 2 a 4, následovanou buď 75 mg nebo 150 mg subkutánně každý měsíc počínaje týdnem 8. Pacienti randomizovaní na placebo byli převedeni na sekukinumab (buď 75 mg

nebo 150 mg subkutánně) s následnou stejnou dávkou každý měsíc, non respondéři v 16. týdnu (časná záchrana) a všichni ostatní ve 24. týdnu.

AS studie 2 (MEASURE 2) hodnotila 219 pacientů, z nichž užívalo současně 11,9 %, respektive

14,2 %, MTX nebo sulfasalazin. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 75 mg nebo 150 mg subkutánně v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, s následnou stejnou dávkou každý měsíc. V týdnu 16 byli pacienti při zahájení randomizovaní na placebo re-randomizováni na sekukinumab (buď 75 mg nebo 150 mg subkutánně) každý měsíc.

AS Studie 3 (MEASURE 3) hodnotila 226 pacientů, z nichž užívalo současně 13,3 %, respektive 23,5 %, MTX nebo sulfasalazin. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 10 mg/kg intravenózně v týdnech 0, 2 a 4, následovanou subkutánním podáním buď 150mg nebo 300mg každý měsíc. V týdnu 16 byli pacienti při zahájení randomizovaní na placebo re-randomizováni na sekukinumab (buď 150 mg nebo 300 mg subkutánně) každý měsíc. Primárním cílem bylo ASAS 20 v týdnu 16. Pacienti byl zaslepeni co se týče léčebného režimu do týdne 52 a studie pokračovala do týdne 152.

Známky a příznaky:

V AS studii 2 znamenala léčba 150 mg sekukinumabu v porovnání s placebem větší zlepšení

v hodnocení aktivity choroby v týdnu 16 (viz tabulka 12).

Tabulka 12 Klinická odpověď v AS studii 2 v týdnu 16

V AS studii 2 se nástup účinku 150 mg sekukinumabu projevil již v týdnu 1 (superiorita Cosentyxu vůči placebu u odpovědi ASAS 20) a v týdnu 2 (superiorita Cosentyxu vůči placebu u odpovědi ASAS 40).

ASAS 20 se zlepšila v týdnu 16 jak u anti-TNFα-naivních pacientů (68,2 % versus 31,1 %; p<0,05), tak u anti-TNFα-IR pacientů (50,0 % versus 24,1 %; p<0,05) u 150 mg sekukinumabu v porovnání s placebem.

V AS studii 1 a AS studii 2 došlo u pacientů léčených sekukinumabem (150 mg v AS Studii 2 a oběma režimy AS studie 1) v 16. týdnu k významnému zlepšení známek a příznaků se srovnatelným rozsahem odpovědi. Účinnost přetrvávala do 52. týdne jak u anti-TNFα-naivních, tak u anti-TNFα-IR pacientů. V AS studii 2 bylo v 52. týdnu stále léčeno 61 pacientů (84,7 %) ze 72 pacientů iniciálně randomizovaných na 150 mg sekukinumabu. Ze 72 pacientů randomizovaných na 150 mg sekukinumabu, 45, respektive 35, vykázalo ASAS 20/40 odpověď.

V AS studii 3 došlo u pacientů léčených sekukinumabem (150 mg a 300 mg) ke zlepšení známek a příznaků a vykazovali, nezávisle na dávce, srovnatelnou odpověď na léčbu co se týká účinnosti, která byla superiorní vůči placebu v týdnu 16 pro primární cílový parametr (ASAS 20). Celkově byla míra odezvy účinnosti u skupiny 300 mg trvale vyšší ve srovnání se skupinou 150 mg pro sekundární cílové parametry. Během zaslepeného období byly odpovědi ASAS 20 a ASAS 40 69,7% a 47,6% pro

150 mg a 74,3% a 57,4% pro 300 mg v 52. týdnu. Reakce ASAS 20 a ASAS 40 přetrvávaly až do

týdne 156 (69,5% a 47,6% pro 150 mg oproti 74,8% a 55,6% pro 300 mg). Vyšší míra odpovědi ve prospěch 300 mg byla také pozorována u odpovědi na ASAS parciální remise (ASAS PR) v 16. týdnu a přetrvávala až do týdne 156. U pacientů s anti-TNFα-IR (n=36) byly pozorovány větší rozdíly v míře odezvy, preferující dávku 300 mg nad 150 mg, ve srovnání s anti-TNFα-naivními pacienty (n=114).

Mobilita páteře:

Pacienti léčení sekukinumabem v dávce 150 mg vykázali zlepšenou mobilitu páteře hodnocenou jako změnu BASMI v týdnu 16 v porovnání s hodnotami před léčbou v AS studii 1 (-0,40 versus -0,12 pro placebo; p=0,0114) a v AS studii 2 (-0,51 versus -0,22 pro placebo; p=0,0533). Tato zlepšení přetrvávala do týdne 52.

Funkční stav a se zdravím související kvalita života:

V AS studii 1 a studii 2, vykázali pacienti léčení 150 mg sekukinumabu zlepšení zdravotního stavu a kvality života, což bylo měřeno AS Quality of Life Dotazníkem (ASQoL) (p=0,001) a SF-36 Physical Component Summary (SF-36PCS) (p<0,001). Pacienti léčení 150 mg sekukinumabu také vykázali statisticky významné zlepšení ve fyzické funkci ve výzkumných cílech, což bylo zhodnoceno Bath Ankylosing Spondylitis Functional Indexem (BASFI) v porovnání s placebem (-2,15 versus -0,68), a v únavě, což bylo zhodnoceno Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT- Fatigue) škálou v porovnání s placebem (8,10 versus 3,30). Tato zlepšení přetrvávala do týdne 52.

Non-radiografická axiální spondylartritida (nr-axSpA)

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byla hodnocena u 555 pacientů v jedné randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studii fáze III (PREVENT), sestávající z 2leté základní fáze a 2leté prodloužené fáze, u pacientů s aktivní non-radiografickou axiální spondylartritidou (nr-axSpA) splňující klasifikační kritéria Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) pro axiální spondylartritidu (axSpA) bez radiografického průkazu změn v sakroiliakálních kloubech, které by splňovaly modifikovaná New York kritéria pro ankylozující spondylitidu (AS). Zařazení pacienti měli aktivní onemocnění, definované jako Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4, a hodnotu na vizuální analogové škále (VAS) pro celkovou bolest v zádech ≥40 (na stupnici 0-100 mm), navzdory současné nebo předchozí terapii nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) a zvýšený C-reaktivní protein (CRP) a/nebo známky sakroiliitidy při zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). Pacienti v této studii měli diagnózu axSpA v průměru 2,1 až 3,0 roku a 54% účastníků studie byly ženy.

Ve studii PREVENT bylo 9,7% pacientů léčeno nejdříve anti-TNFα přípravkem a anti-TNFα přípravek byl vysazen z důvodu nedostatečné účinnosti nebo nesnášenlivosti (anti-TNFα-IR pacienti).

Ve studii PREVENT užívalo 9,9% a 14,8% pacientů souběžně MTX nebo sulfasalazin. Ve dvojitě zaslepeném období pacienti dostávali buď placebo nebo sekukinumab po dobu 52 týdnů. Pacienti randomizovaní na sekukinumab používali 150 mg subkutánně v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, po nichž následovala stejná dávka každý měsíc, nebo jednou měsíčně injekce se 150 mg sekukinumabu.

Primárním cílovým parametrem bylo alespoň 40% zlepšení kritéria Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS 40) v 16. týdnu u anti-TNFα-naivních pacientů.

Příznaky a symptomy:

Ve studii PREVENT vedla léčba sekukinumabem 150 mg k významnému zlepšení míry aktivity choroby v porovnání s placebem v 16. týdnu. Tato míra aktivity zahrnuje ASAS 40, ASAS 5/6, skóre BASDAI, BASDAI 50, CRP s vysokou citlivostí (hsCRP), ASAS 20 a částečnou remisi ASAS v porovnání s placebem (tabulka 13). Odpověď přetrvávala až do 52. týdne.

Tabulka 13 Klinická odpověď ve studii PREVENT v týdnu 16

Nástup účinku sekukinumabu 150 mg ve studii PREVENT pro ASAS 40 u anti-TNFα-naivních pacientů (superiorní vůči placebu) se objevil již ve 3. týdnu. Procento ze všech anti-TNFα-naivních pacientů, kteří dosáhli odpovědi ASAS 40 v závislosti na čase je uvedeno na obrázku 3.

Obrázek 3 ASAS 40 odpovědi u anti-TNFα naivních pacientů ve studii PREVENT v průběhu času do 16. týdne

Procento

respondérů

Čas (týdny)

Sekukinumab 150 mg dávka Placebo

V 16. týdnu se u sekukinumabu 150 mg v porovnání s placebem objevilo u anti-TNFα-IR pacientů zlepšení ASAS 40 odpovědi.

Fyzické funkce a se zdravím související kvalita života:

Pacienti léčeni sekukinumabem 150 mg vykazovali statisticky významná zlepšení fyzické funkce do

16. týdne ve srovnání s pacienty léčenými placebem, hodnocené podle BASFI (týden 16: -1,75 versus

-1,01, p<0,05). Pacienti léčeni sekukinumabem zaznamenali významné zlepšení ve srovnání s pacienty na placebu do 16. týdne v kvalitě života související se zdravím hodnocené podle ASQoL (průměrná změna LS: 16. týden: -3,45 versus -1,84, p<0,05) a SF-36 Physical Component Summary (SF-36 PCS) (LS průměrná změna: týden 16: 5,71 versus 2,93, p<0,05). Tato zlepšení přetrvávala až do 52. týdne.

Spinální mobilita:

Spinální mobilita byla hodnocena podle BASMI až do 16. týdne. Numericky větší zlepšení byla prokázána u pacientů léčených sekukinumabem v porovnání s pacienty na placebu ve 4., 8., 12. a

16. týdnu.

Inhibice zánětu při zobrazení magnetickou rezonancí (MRI):

Příznaky zánětu byly hodnoceny pomocí MRI na začátku a v 16. týdnu a byly vyjádřeny jako změna oproti základní hodnotě v Berlin SI-joint oedema skóre pro sakroiliakální klouby a ASspiMRI-a skóre a Berlin spine skóre pro páteř. U pacientů léčených sekukinumabem byla pozorována inhibice zánětlivých příznaků jak pro sakroiliakální klouby, tak i pro páteř. Průměrná změna oproti výchozím hodnotám v Berlin SI-joint oedema skóre byla -1,68 u pacientů léčených sekukinumabem 150 mg (n=180) oproti -0,39 u pacientů na placebu (n=174) (p<0,05).

Pediatrická populace

Ložisková psoriáza u pediatrické populace

Bylo prokázáno, že sekukinumab zlepšuje známky a příznaky a kvalitu života u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou ve věku 6 let a starších (viz tabulky 15 a 17).

Těžká ložisková psoriáza

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem a etanerceptem kontrolované studii fáze III u dětských pacientů ve věku od 6 do <18 let s těžkou ložiskovou psoriázou, definovanou pomocí skóre PASI ≥20, IGA mod 2011 skóre 4 a poměru BSA ≥ 10 %, kteří byli kandidáty na systémovou terapii. Přibližně 43 % pacientů mělo předchozí expozici

fototerapii, 53 % konvenční systémové terapii, 3 % biologické léčbě a 9 % mělo souběžnou

psoriatickou artritidu.

V pediatrické studii psoriázy 1 bylo hodnoceno 162 pacientů, kteří byli randomizováni k podávání

nízké dávky sekukinumabu (75 mg pro tělesnou hmotnost <50 kg nebo 150 mg pro tělesnou hmotnost

≥50 kg), vysoké dávky sekukinumabu (75 mg pro tělesnou hmotnost <25 kg, 150 mg pro tělesnou hmotnost mezi >25 kg a <50 kg nebo 300 mg pro tělesnou hmotnost >50 kg), nebo placeba v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4 následované stejnou dávkou každé 4 týdny, nebo etanerceptem. Pacienti randomizovaní na etanercept dostávali 0,8 mg/kg týdně (až do maxima 50 mg). Rozdělení pacientů podle hmotnosti a věku při randomizaci je popsáno v tabulce 14.

Tabulka 14 Rozdělení pacientů podle hmotnosti a věku v pediatrické studii psoriázy 1

Pacienti randomizovaní na placebo a bez odpovědi na léčbu ve 12. týdnu byli přeřazeni do skupiny s nízkou nebo vysokou dávkou sekukinumabu (dávka podle skupiny tělesné hmotnosti) a dostávali studijní medikaci ve 12., 13., 14. a 15. týdnu, následovanou stejnými dávkami každé 4 týdny počínaje

16. týdnem. Ko-primárními cílovými parametry byly podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a odpovědi IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ (0 nebo 1) ve 12. týdnu.

Během 12týdenního placebem kontrolovaného období byla účinnost jak nízké, tak vysoké dávky sekukinumabu srovnatelná pro ko-primární cílové parametry. Odhady poměru šancí ve prospěch obou dávek sekukinumabu byly statisticky významné pro odpovědi PASI 75 a IGA mod 2011 0 nebo 1.

Během 52 týdnů po první dávce byli všichni pacienti sledováni z hlediska účinnosti a bezpečnosti. Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědí PASI 75 a IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ (0 nebo 1) vykazoval rozdíl mezi skupinou léčenou sekukinumabem a placebem při první návštěvě po zahájení léčby ve 4. týdnu, přičemž rozdíl se stal výraznějším ve 12. týdnu. Odpověď přetrvávala po celou dobu 52 týdnů (viz tabulka 15). V průběhu 52týdenního časového období také přetrvávalo zlepšení v počtu odpovědí PASI 50, 90, 100 a Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) skóre 0 nebo 1.

Kromě toho byl počet odpovědi PASI 75, IGA 0 nebo 1, PASI 90 ve 12. a 52. týdnu ve skupinách se

sekukinumabem s nízkou i vysokou dávkou vyšší než u pacientů léčených etanerceptem (viz

tabulka 15).

Po 12. týdnu byla účinnost jak nízké, tak vysoké dávky sekukinumabu srovnatelná, i když účinnost vysoké dávky byla vyšší u pacientů ≥ 50 kg. Bezpečnostní profily nízké dávky a vysoké dávky byly srovnatelné a konzistentní s bezpečnostním profilem u dospělých.

Tabulka 15 Přehled klinické odpovědi u těžké pediatrické psoriázy v týdnech 12 a 52 (pediatrická studie psoriázy 1)*

Vyšší podíl pediatrických pacientů léčených sekukinumabem uváděl zlepšení se zdravím související kvality života, měřeno pomocí skóre CDLQI 0 nebo 1 v porovnání s placebem ve 12. týdnu (nízká dávka 44,7 %, vysoká dávka 50 %, placebo 15 %). Během celého průběhu do a včetně týdne 52 byly obě skupiny s dávkou sekukinumabu numericky větší než skupina s etanerceptem (nízká dávka

60,6 %, vysoká dávka 66,7 %, etanercept 44,4 %).

Středně těžká až těžká ložisková psoriáza

U sekukinumabu se předpokládala účinnost při léčbě pediatrických pacientů se středně těžkou ložiskovou psoriázou na základě prokázaného vztahu účinnosti a odpovědi na expozici u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou a podobnosti průběhu onemocnění, patofyziologie a účinku léčiva u dospělých a pediatrických pacientů při stejných úrovních expozice.

Kromě toho byla bezpečnost a účinnost sekukinumabu hodnocena v otevřené dvouramenné multicentrické studii fáze III s paralelní skupinou u dětských pacientů ve věku od 6 do <18 let se střední až těžkou ložiskovou psoriázou, definovanou skóre PASI ≥12, skóre IGA mod 2011 ≥3 a poměr BSA>10 %, kteří byli kandidáty na systémovou terapii.

V pediatrické studii psoriázy 2 bylo hodnoceno 84 pacientů, kteří byli randomizováni k podávání nízké dávky sekukinumabu (75 mg u tělesné hmotnosti <50 kg nebo 150 mg u tělesné hmotnosti ≥ 50 kg) nebo vysoké dávky sekukinumabu (75 mg pro tělesnou hmotnost <25 kg, 150 mg pro tělesnou hmotnost mezi >25 kg a <50 kg nebo 300 mg pro tělesnou hmotnost>50 kg) v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následovaná stejnou dávkou každé 4 týdny. Rozdělení pacientů podle hmotnosti a věku při randomizaci je popsáno v tabulce 16.

Tabulka 16 Rozdělení pacientů podle hmotnosti a věku v pediatrické studii psoriázy 2

Ko-primárními cílovými parametry byly podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a odpovědi IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ (0 nebo 1) ve 12. týdnu.

Účinnost nízké i vysoké dávky sekukinumabu byla srovnatelná a vykazovala statisticky významné zlepšení ve srovnání s anamnézou placeba pro ko-primární cílové parametry. Odhadovaná pozdější pravděpodobnost pozitivního léčebného účinku byla 100 %.

Účinnost byla u pacientů sledována po dobu 52 týdnů po prvním podání. Účinnost (definovaná jako odpověď PASI 75 a IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ [0 nebo 1]) byla pozorována již při první návštěvě po základní návštěvě ve 2. týdnu a podíly pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ (0 nebo 1) vzrostly až do 24. týdne a byly udržovány až do

52. týdne. Zlepšení v PASI 90 a PASI 100 bylo také pozorováno ve 12. týdnu a zvýšeno až do

24. týdne a bylo udržováno do 52. týdne (viz tabulka 17).

Bezpečnostní profily nízké dávky a vysoké dávky byly srovnatelné a konzistentní s bezpečnostním profilem u dospělých.

Tabulka 17 Přehled klinické odpovědi u středně těžké až těžké pediatrické psoriázy v

týdnech 12 a 52 (pediatrická studie psoriázy 2)*

Tyto výsledky u pediatrické populace se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou potvrdily výše uvedené prediktivní předpoklady na základě vztahu účinnosti a expozice u dospělých pacientů.

Ve skupině s nízkou dávkou dosáhlo 50 % a 70,7 % pacientů skóre CDLQI 0 nebo 1 ve 12. a

52. týdnu. Ve skupině s vysokou dávkou dosáhlo 61,9 % a 70,3 % skóre CDLQI 0 nebo 1 ve 12. a

52. týdnu.

Juvenilní idiopatická artritida (JIA)

Artritida související s entezitidou (ERA) a juvenilní psoriatická artritida (JPsA)

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byly hodnoceny u 86 pacientů ve 3 částech dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, událostmi řízené (event-driven), randomizované studie fáze III u pacientů ve věku od 2 do <18 let s aktivní ERA nebo JPsA, kteří byli diagnostikováni podle modifikovaných JIA klasifikačních kritérií Mezinárodní ligy asociací pro revmatologii (International League of

Associations for Rheumatology, ILAR). Studie se skládala z otevřené fáze (část 1), ve které všichni pacienti dostávali sekukinumab do 12. týdne. Pacienti, kteří ve 12. týdnu dosáhli odpovědi JIA ACR30, vstoupili do dvojitě zaslepené fáze (část 2), kde byli randomizováni v poměru 1:1, aby pokračovali v léčbě sekukinumabem nebo byli převedeni na placebo (randomizované vysazení) do

104. týdne nebo do výskytu příznaků vzplanutí. Pacienti se vzplanutím onemocnění vstoupili do otevřené studie, ve které byli léčeni sekukinumabem do 104. týdne (část 3).

Při zařazení do studie měli pacienti s JIA v 60,5 % podtyp ERA a 39,5 % podtyp JPsA a vykazovali nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na ≥1 chorobu modifikující antirevmatika (DMARD) a ≥1 nesteroidní antiflogistika (NSAID). Při zahájení studie bylo hlášeno užívání MTX u 65,1 % pacientů; (63,5 % [33/52] pacientů s ERA a 67,6 % [23/34] pacientů s JPsA). Dvanáct z 52 pacientů s ERA současně užívalo sulfasalazin (23,1 %). Pacienti s tělesnou hmotností <50 kg (n=30) při zahájení studie dostávali dávku 75 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥50 kg (n=56) dostávali dávku 150 mg. Věkové rozmezí při zahájení studie bylo od 2 do 17 let, 3 pacienti byli ve věku 2 až <6 let, 22 pacientů ve věku 6 až <12 let a 61 pacientů ve věku 12 až <18 let. Skóre JADAS-27 bylo při zahájení studie 15,1 (SD: 7,1).

Primárním cílovým parametrem byla doba do vzplanutí onemocnění ve fázi randomizovaného vysazení (část 2). Vzplanutí onemocnění bylo definováno jako ≥30% zhoršení odpovědi JIA ACR u alespoň tří ze šesti kritérií a ≥30% zlepšení odpovědi JIA ACR u ne více jak jednoho ze šesti kritérií a minimálně dvou aktivních kloubů.

Na konci části 1 dosáhlo 75 pacientů z 86 (87,2 %) odpovědi JIA ACR30 a vstoupilo do části 2.

Ve studii byl splněn primární cíl, protože bylo prokázáno statisticky významné prodloužení doby do vzplanutí onemocnění u pacientů léčených v části 2 sekukinumabem ve srovnání s placebem. U pacientů léčených v části 2 sekukinumabem bylo riziko vzplanutí sníženo o 72 % ve srovnání

s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (poměr rizika = 0,28; 95% CI: 0,13 až 0,63, p<0,001) (obrázek 4 a tabulka 18). Během části 2 došlo ke vzplanutí onemocnění celkem u 21 pacientů ve skupině s placebem (11 JPsA a 10 ERA) ve srovnání s 10 pacienty ve skupině se sekukinumabem (4 JPsA a 6 ERA).

Obrázek 4 Doba do vzplanutí onemocnění v části 2 podle metody Kaplana-Meiera

Poměr pacientů se vzplanutím onemocnění (%)

Čas (dny)

Sekukinumab ------ Placebo v části 2 + Cenzurováno

Počet pacientů s rizikem

Sekukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0

Placebo v části 2 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0

Tabulka 18 Analýza doby přežívání do vzplanutí onemocnění v části 2

V otevřené části 1 dostávali všichni pacienti sekukinumab do 12. týdne. Ve 12. týdnu dosáhlo 83,7 % dětí odpovědi JIA ACR50; 67,4 % odpovědi JIA ACR70 a 38,4 % odpovědi JIA ACR90 (obrázek 5). Nástup účinku sekukinumabu nastal již v 1. týdnu. Ve 12. týdnu bylo skóre JADAS-27 4,64 (SD:4,73) a průměrné snížení od výchozí hodnoty JADAS-27 bylo -10,487 (SD:7,23).

Obrázek 5 Odpověď JIA ACR30/50/70/90 u subjektů v části 1 do 12. týdne*

Procento

respondérů

Doba (týdny)

* u chybějících hodnot non-respondérů byla použita imputace

Údaje pro věkovou skupinu od 2 do <6 let jsou neprůkazné vzhledem k malému počtu pacientů mladších 6 let zahrnutých do studie.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Cosentyx u chronické idiopatické artritidy u dětských pacientů do 2 let (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Většina farmakokinetických vlastností u pacientů s ložiskovou psoriázou, psoriatickou artritidou a

ankylozující spondylitidou byla podobná. Absorpce

Po jednorázové podkožní dávce 300 mg ve formě roztoku u zdravých dobrovolníků dosáhl

sekukinumab nejvyšší sérové koncentrace 43,2±10,4 μg/ml mezi 2 a 14 dny po podání dávky.

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy sekukinumab po jednorázové subkutánní dávce buď 150 mg nebo 300 mg u pacientů s ložiskovou psoriázou dosáhl nejvyšší sérové koncentrace 13,7±4,8 µg/ml a 27,3±9,5 µg/ml mezi 5 a 6 dny od podání dávky.

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy byl po počátečním týdenním dávkování během prvního měsíce čas potřebný k dosažení maximální koncentrace mezi 31 a 34 dny.

Podle simulovaných údajů byla nejvyšší koncentrace v rovnovážném stavu (Cmax,ss) po subkutánním podání dávky 150 mg nebo 300 mg 27,6 µg/ml a 55,2 µg/ml. Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že rovnovážného stavu je dosaženo po 20 týdnech při měsíčním dávkovacím režimu.

V porovnání s expozicí po jednorázovém podání ukázala populační farmakokinetická analýza, že pacienti vykazovali 2násobné zvýšení nejvyšší sérové koncentrace a plochy pod křivkou (AUC) po opakovaném měsíčním podávání během udržovacího režimu.

Populační farmakokinetická analýza ukázala že sekukinumab byl u pacientů s ložiskovou psoriázou absorbován s průměrnou absolutní biologickou dostupností 73 %. Napříč studiemi byla vypočítaná absolutní biologická dostupnost v rozmezí 60 až 77 %.

Biologická dostupnost sekukinumabu u pacientů s PsA byla podle populačního farmakokinetického

modelu 85 %.

Po jednorázové subkutánní injekci obsahující 300 mg injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce u pacientů s psoriázou s plaky byla systémová expozice sekukinumabu podobná té, která byla pozorována dříve po podání dvou injekcí po 150 mg.

Po subkutánním podání sekukinumabu 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4 a následně 300 mg každé

2 týdny byla průměrná minimální koncentrace ±SD v ustáleném stavu v týdnu 16 přibližně 55,1 ± 26,7 µg/ml v HS studii 1 a 58,1 ± 30,1 µg /ml v HS studii 2.

Distribuce

Průměrný distribuční objem během terminální fáze (Vz) po jednorázovém intravenózním podání kolísal u pacientů s ložiskovou psoriázou v rozmezí od 7,10 do 8,60 litrů, což naznačuje, že sekukinumab se omezeně distribuuje do periferních kompartmentů.

Biotransformace

Největší část IgG eliminace probíhá prostřednictvím intracelulárního katabolismu, následovaného

fluidní fází nebo receptory zprostředkované endocytózy.

Eliminace

Průměrná systémová clearance (CL) po jednorázovém intravenózním podání kolísala u pacientů

s ložiskovou psoriázou od 0,13 do 0,36 l/den. V populační farmakokinetické analýze byla průměrná systémová clearance (CL) u pacientů s ložiskovou psoriázou 0,19 l/den. CL nebyla ovlivněna pohlavím. Clearance byla závislá na dávce a čase.

Průměrný eliminační poločas zjištěný v populační farmakokinetické analýze byl u pacientů

s ložiskovou psoriázou 27 dní, a kolísal od 18 do 46 dní napříč psoriatickými studiemi s intravenózním podáním.

V populační farmakokinetické analýze byl průměrný systémový CL po subkutánním podání 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4 a následně 300 mg každé 2 týdny pacientům s hidradenitidou 0,26 l/den.

Průměrný eliminační poločas odhadnutý z populační farmakokinetické analýzy byl 23 dní u pacientů

s hidradenitidou. Linearita/nelinearita

Farmakokinetika sekukinumabu u pacientů s ložiskovou psoriázou po jednotlivé a opakovaných dávkách byla stanovena v četných studiích s intravenózně podanými dávkami v rozmezí od 1x

0,3 mg/kg do 3x 10 mg/kg a subkutánními dávkami v rozmezí od 1x 25 mg až opakovanými dávkami

300 mg. Expozice ve všech dávkovacích režimech odpovídala dávce.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Na základě populační farmakokinetické analýzy s omezeným počtem starších pacientů (n=71 pro věk

≥65 let a n=7 pro věk ≥75 let) byla clearance u starších pacientů a pacientů mladších 65 let věku

podobná.

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou k dispozici farmakokinetická data. Předpokládá se, že renální eliminace nedotčeného sekukinumabu, IgG monoklonální protilátky bude nízká a nevýznamná. IgG jsou většinou katabolizovány a neočekává se, že by porucha funkce jater ovlivnila clearance sekukinumabu.

Vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku

S rostoucí tělesnou hmotností rostou clearance sekukinumabu a jeho distribuční objem.

Pediatrická populace

Ložisková psoriáza

V souboru dvou pediatrických studií byl pacientům se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou (ve věku od 6 do 18 let) podán sekukinumab v doporučeném dávkovacím režimu pro děti.

Ve 24. týdnu měli pacienti s hmotností ≥25 a <50 kg průměrnou minimální koncentraci ± SD v ustáleném stavu 19,8 ± 6,96 µg/ml (n=24) po podání 75 mg sekukinumabu a u pacientů s hmotností

≥50 kg byla průměrná minimální koncentrace ±SD 27,3 ± 10,1 µg/ml (n=36) po podání 150 mg

sekukinumabu. Průměrná minimální koncentrace v ustáleném stavu ± SD u pacientů s hmotností

<25 kg (n=8) byla ve 24. týdnu 32,6 ± 10,8 µg/ml po podání dávky 75 mg.

Juvenilní idiopatická artritida

Pacientům s ERA a JPsA (ve věku od 2 do méně než 18 let) byl v pediatrické studii podáván sekukinumab v doporučeném pediatrickém dávkovacím režimu. Ve 24. týdnu měli pacienti s tělesnou hmotností <50 kg průměrnou nejnižší ± SD koncentraci v ustáleném stavu 25,2±5,45 µg/ml (n=10), hodnota u pacientů s tělesnou hmotností ≥50 kg byla 27,9±9,57 µg/ml (n=19).

Dihydrát trehalosy Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Methionin

Polysorbát 80 Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

2 roky

V případě nutnosti může být Cosentyx jednorázově uchován nechlazený po dobu maximálně 4 dní při pokojové teplotě nepřesahující 30 °C.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Cosentyx 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Přípravek Cosentyx 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dodáván v předplněné skleněné injekční stříkačce o objemu 1 ml se silikonem potaženým pístem z bromobutylové pryže, připojenou 27G x ½″ jehlou a pevným krytem jehly ze styrenbutadienové gumy zabudované v automatickém chrániči jehly z polykarbonátu.

Přípravek Cosentyx 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dostupný

v jednotkovém balení obsahujícím 1 nebo 2 předplněné injekční stříkačky a vícečetném balení

obsahujícím 6 (3 balení po 2) předplněných injekčních stříkaček. Cosentyx 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Přípravek Cosentyx 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dodáván v předplněné skleněné injekční stříkačce o objemu 2,25 ml se silikonem potaženým pístem z bromobutylové pryže, připojenou 27G x ½″ jehlou a pevným krytem jehly z polyisoprenové gumy zabudované v automatickém chrániči jehly z polykarbonátu.

Přípravek Cosentyx 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dostupný

v jednotkovém balení obsahujícím 1 předplněnou injekční stříkačku a ve vícečetném balení

obsahujícím 3 (3 balení po 1) předplněné injekční stříkačky.

Cosentyx 150 mg injekční roztok v předplněném peru

Přípravek Cosentyx je dodáván v jednorázové předplněné injekční stříkačce vložené do pera trojúhelníkového tvaru s průhledným okénkem a štítkem. Předplněná injekční stříkačka uvnitř pera je skleněná injekční stříkačka o objemu 1 ml se silikonem potaženým pístem z bromobutylové pryže, připojenou 27G x ½″ jehlou a pevným krytem jehly ze styrenbutadienové gumy.

Přípravek Cosentyx je dostupný v jednotkovém balení obsahujícím 1 nebo 2 předplněná pera a vícečetném balení obsahujícím 6 (3 balení po 2) předplněných per.

Cosentyx 300 mg injekční roztok v předplněném peru

Přípravek Cosentyx je dodáván v jednorázové předplněné injekční stříkačce vložené do pera čtvercového tvaru s průhledným okénkem a štítkem. Předplněná injekční stříkačka uvnitř pera je skleněná injekční stříkačka o objemu 2,25 ml se silikonem potaženým pístem z bromobutylové pryže, připojenou 27G x ½″ jehlou a pevným krytem jehly z polyisoprenové gumy.

Přípravek Cosentyx je dostupný v jednotkovém balení obsahujícím 1předplněné pero a ve vícečetném

balení obsahujícím 3 (3 balení po 1) předplněná pera. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Cosentyx 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Přípravek Cosentyx 150 mg injekční roztok je dodáván v jednorázové předplněné injekční stříkačce pro individuální použití. Injekční stříkačku je nutné vyjmout z chladničky 20 minut před aplikací injekce, aby dosáhla pokojové teploty.

Cosentyx 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Přípravek Cosentyx 300 mg injekční roztok je dodáván v jednorázové předplněné injekční stříkačce pro individuální použití. Injekční stříkačku je nutné vyjmout z chladničky 30-45 minut před aplikací injekce, aby dosáhla pokojové teploty.

Cosentyx 150 mg injekční roztok v předplněném peru

Přípravek Cosentyx 150 mg injekční roztok je dodáván v jednorázovém předplněném peru pro individuální použití. Pero je nutné vyjmout z chladničky 20 minut před aplikací injekce, aby dosáhla pokojové teploty.

Cosentyx 300 mg injekční roztok v předplněném peru

Přípravek Cosentyx 300 mg injekční roztok je dodáván v jednorázovém předplněném peru pro individuální použití. Pero je nutné vyjmout z chladničky 30-45 minut před aplikací injekce, aby dosáhla pokojové teploty.

Před použitím předplněné injekční stříkačky nebo předplněného pera se doporučuje provést vizuální kontrolu. Roztok musí být čirý. Jeho barva může být od bezbarvé po mírně nažloutlou. Můžete pozorovat malé vzduchové bublinky, což je normální. Nepoužívejte, pokud roztok obsahuje zřetelně viditelné částice, je zakalený nebo zřetelně hnědý.

Podrobný návod k použití najdete v příbalové informaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.