REFACTO AF 500IU Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - REFACTO AF 500IU
Léčba a prevence krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).
Přípravek ReFacto AF je vhodný k použití u dospělých pacientů a u dětí všech věkových skupin, včetně novorozenců.
Přípravek ReFacto AF neobsahuje von Willebrandův faktor, a proto není indikován u von Willebrandovy choroby.
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v terapii hemofilie A. Sledování léčby
Velikost podávané dávky a frekvence opakovaných infuzí musí být během léčby určovány podle hladin faktoru VIII. Každý pacient může na faktor VIII reagovat jinak, tj. s jinými poločasy a s jinou recovery. Pokud se dávka určuje podle tělesné hmotnosti, může být nutné ji u pacientů s nad- nebo podváhou příslušným způsobem upravit. Nepostradatelnou pomůckou je přesné sledování substituční léčby pomocí analýzy koagulace (plasmatické aktivity faktoru VIII), a to zejména v případě velkého chirurgického výkonu.
Při monitorování aktivity faktoru VIII u pacientů v průběhu léčby přípravkem ReFacto AF se doporučuje použití chromogenní metody. Používá-li se k určení aktivity faktoru VIII v krevních vzorcích pacienta jednofázová koagulační metoda založená na tromboplastinovém času (aPTT) in
vitro, výsledky plasmatické aktivity faktoru VIII mohou být významně ovlivněny typem činidla aPTT a referenčním standardem použitými při dané metodě. Výsledky získané pomocí jednofázové koagulační metody aPTT se rovněž mohou významně lišit od výsledků získaných chromogenní metodou. Výsledky jednofázové koagulační metody jsou typicky o 20 – 50 % nižší než výsledky chromogenní metody. Ke korekci tohoto rozdílu se může použít laboratorní standard přípravku ReFacto AF (viz bod 5.2). Toto je důležité zejména tehdy, mění-li se laboratoř a/nebo použité reagencie.
Dávkování
Dávka a délka substituční terapie jsou závislé na závažnosti nedostatku faktoru VIII, místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu nemocného. Podané dávky musí být titrovány klinickou odpovědí pacienta. Přítomnost inhibitoru si může vyžádat vyšší dávky nebo vhodnou speciální léčbu.
Počet podaných jednotek faktoru VIII je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (IU), které jsou vztaženy k aktuálnímu standardu WHO pro přípravky obsahující faktor VIII. Aktivita faktoru VIII v plasmě je vyjádřena buď v procentech (poměr k obsahu v normální lidské plasmě) nebo v IU (poměr k mezinárodnímu standardu obsahu faktoru VIII v plasmě). Jedna IU aktivity faktoru VIII odpovídá množství faktoru VIII v 1 ml normální lidské plasmy.
Jiný přípravek, obsahující moroktokog alfa a schválený pro používání mimo Evropu, má odlišnou sílu stanovenou výrobcem, jež byla kalibrována k Mezinárodnímu standardu WHO jednofázovou koagulační metodou; tento přípravek se nazývá XYNTHA. Vzhledem k použití odlišné metody ke stanovení účinnosti přípravků XYNTHA a ReFacto AF, je 1 IU přípravku XYNTHA (kalibrováno jednofázovou koagulační metodou) ekvivalentní s 1,38 IU přípravku ReFacto AF (kalibrováno chromogenní metodou). Je-li pacientovi, který je normálně léčen přípravkem XYNTHA, předepsán přípravek ReFacto AF, musí ošetřující lékař uvažovat o přizpůsobení doporučené dávky v závislosti na hodnotách dosažených hladin faktoru VIII.
Podle současných léčebných režimů se pacientům s hemofilií A doporučuje brát si s sebou na cestu dostatečnou zásobu faktoru VIII k předpokládané léčbě. Pacienti mají být upozorněni, aby se před cestováním poradili se svým poskytovatelem zdravotní péče.
Léčba dle potřeby
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že podání 1 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti zvýší plasmatickou aktivitu faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se stanoví podle následujícího vzorce:
Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x žádaný nárůst faktoru VIII (% nebo IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl), kde 0,5 IU/kg na IU/dl odpovídá reciproční recovery, obecně pozorované po infuzi faktoru VIII.
Množství, které má být podáno a frekvence podání, mají v jednotlivých případech vždy vycházet z klinické účinnosti.
V případě následujících krvácivých příhod nemá aktivita faktoru VIII nikdy poklesnout pod danou plasmatickou hladinu (v % normálu nebo v IU/dl) v daném období. Následující tabulka může být použita jako průvodce dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:
| Stupeň krvácení/Typ chirurgického výkonu | Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl) | Četnost dávek (hod.)/ trvání léčby (dny) |
| HemoragieČasný hemartros, svalové krvácení nebo krvácení do dutiny ústní | 20 – 40 | Opakovat každých 12 - 24 hod. Nejméně 1 den, až do zastavení krvácivé příhody,detekované bolestí, nebo do dosažení uzdravení. |
| Rozsáhlejší hemartros, svalové krvácení nebo hematom | 30 – 60 | Opakované infuze každých 12 – 24 hod. po 3 – 4 dny nebo déle do ústupu bolesti avyléčení akutní poruchy funkce. |
| Život ohrožující hemoragie | 60 – 100 | Opakované infuze každých 8- 24 hod. až do vyřešení ohrožení. |
| Chirurgické výkonyMalé chirurgické výkony včetně extrakce zubů | 30 – 60 | Každých 24 hodin, nejméně 1 den, až do dosaženíuzdravení. |
| Velké chirurgické výkony | 80 – 100(pre- a postoperační) | Opakované infuze každých 8 až 24 hod. až do adekvátního zahojení rány, potom léčení nejméně dalších 7 dní kudržování aktivity faktoru VIII na 30 % - 60 % (IU/dl). |
Profylaxe
K dlouhodobé profylaxi krvácení pacientů se závažnou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 – 40 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti v rozmezí od 2 do 3 dnů. V některých případech, obzvláště u mladších pacientů, mohou být nezbytné kratší dávkové intervaly nebo vyšší dávky.
Pediatrická populace
Při léčbě mladších dětí (do 6 let věku) přípravkem ReFacto AF se předpokládá potřeba zvýšit dávky v porovnání s těmi, které se podávají starším dětem nebo dospělým (viz bod 5.2).
Starší populace
Subjekty starší 65 let nebyly zahrnuty do žádných klinických studií. Obecně platí, že dávku pro starší pacienty je třeba upravit dle konkrétních potřeb.
Porucha funkce jater nebo ledvin
Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin nebyla v klinických hodnoceních studována.
Způsob podání
Intravenózní podání.
Přípravek ReFacto AF se podává intravenózní infuzí po dobu několika minut po rekonstituci lyofilizovaného prášku na injekci v roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekci (přiložen). Rychlost podání má být zvolena s ohledem na úroveň pohodlí nemocného.
Nezdravotnickým pracovníkům podávajícím přípravek se doporučuje absolvovat odpovídající školení. Návod k rekonstituci přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Známá alergická reakce na křeččí bílkovinu.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Pacienti mohou dokumentovat číslo šarže nalepením odtrhovatelného štítku, který předtím odtrhli
z příslušné injekční lahvičky nebo předplněné injekční stříkačky, do svého diáře pro hlášení možných nežádoucích účinků.
Hypersenzitivita
U přípravku ReFacto AF byly pozorovány hypersenzitivní reakce alergického typu. Tento léčivý přípravek obsahuje stopy křeččích proteinů. Jestliže se objeví příznaky přecitlivělosti, pacienti mají být informováni, aby ihned přerušili užívání léčivého přípravku a kontaktovali svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných projevech přecitlivělosti, jako je vyrážka, generalizovaná kopřivka, tlak na hrudi, sípavé dýchání, hypotenze a anafylaxe.
V případě šoku mají být dodrženy léčebné standardy protišokové terapie. Inhibitory
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy
s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění
i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 50 dnů expozice, avšak v průběhu života nemizí i když riziko je méně časté.
Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž nízké titry představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.
Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII.
U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii
a inhibitory faktoru VIII.“
Hlášení o nedostatečné účinnosti
V klinických studiích a v postregistračním používání přípravku ReFacto byla podána hlášení o nedostatečné účinnosti, zejména v profylaxi pacientů. Hlášená nedostatečná účinnost přípravku ReFacto byla pacienty popisována jako krvácení do cílových kloubů, krvácení do nových kloubů nebo subjektivní pocit nového nástupu krvácení. Pro zajištění adekvátní terapeutické odpovědi při předepisování přípravku ReFacto AF je důležité individuální titrování a monitorování hladiny faktoru u každého pacienta (viz bod 4.8).
Kardiovaskulární příhody
Substituční léčba faktorem VIII může u pacientů s rizikovými faktory kardiovaskulárních poruch zvýšit riziko postižení kardiovaskulárního systému.
Komplikace spojené s katétrem
V případě nutnosti použití zařízení pro centrální venózní přístup (CVAD) je třeba zvážit riziko komplikací spojených s CVAD, včetně lokální infekce, bakteriemie a trombózy v místě katétru (viz bod 4.8).
Obsah sodíku
Po rekonstituci tento léčivý přípravek obsahuje 1,27 mmol (29 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce nebo předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 1,5 % doporučeného maximálního denního příjmu (DDP) sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Pacienti by mohli dostat více injekčních lahviček v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta a dávkování přípravku ReFacto AF. To je třeba vzít v úvahu u pacientů s dietou s nízkým obsahem soli.
Nebyly hlášeny žádné interakce přípravků obsahujících rekombinantní koagulační faktor VIII a jiných léčivých přípravků.
Nebyly provedeny reprodukční studie podávání faktoru VIII zvířatům, a proto nejsou dostupné žádné údaje o fertilitě. Vzhledem ke vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou k dispozici zkušenosti s podáváním faktoru VIII v období těhotenství a kojení. Proto má být faktor VIII podáván v průběhu těhotenství a kojení pouze tehdy, je-li jasně indikován.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nepříliš často byla po přípravku ReFacto pozorována hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a bodání v místě infuze, zimnici, nával horka, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, kopřivku, hypotenzi, letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, napětí na hrudi, mravenčení, zvracení, sípání), které se mohou v některých případech rozvinout do závažné anafylaxe včetně šoku (viz bod 4.4).
V přípravku ReFacto AF mohou být přítomna stopová množství křeččích proteinů. Ve velmi vzácných případech byl pozorován rozvoj protilátek proti křeččím proteinům, avšak bez klinických následků.
V klinické studii s přípravkem ReFacto mělo 20 ze 113 (18 %) dříve léčených pacientů (PTP) zvýšený titr protilátek proti CHO, avšak bez zjevného klinického účinku.
K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ReFacto AF. Pokud se takové inhibitory objeví, může se tento stav projevit jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka uvedená níže odpovídá klasifikaci orgánových systémů MedDRA (třídám orgánových systémů a úrovni preferovaných termínů). Frekvence byly hodnoceny na základě následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V této tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny v klinických studiích s přípravkem ReFacto nebo ReFacto AF. Frekvence byly získány na základě nežádoucích účinků, které se vyskytly u všech léčených pacientů ve sloučených klinických studiích zahrnujících celkem 765 subjektů.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Velmi časté≥ 1/10 | Časté≥ 1/100 až < 1/10 | Méně časté≥ 1/1000 až< 1/100 | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Inhibice faktoru VIII (PUP)* | Inhibice faktoru VIII (PTP)*+ | |
| Poruchy imunitního systému | Anafylaktická reakce | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížená chuť k jídlu | ||
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | Závratě | Periferní neuropatie; spavost; porucha chuti |
| Srdeční poruchy | Angina pectoris; tachykardie; palpitace | ||
| Cévní poruchy | Hemoragie; hematom | Hypotenze; tromboflebitida; návaly horka | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Kašel | Dyspnoe | |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem; zvracení; bolest břicha; nauzea | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Kopřivka; vyrážka; svědění | Hyperhidróza | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy apojivové tkáně | Artralgie | Myalgie | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Pyrexie | Zimnice; lokální reakce spojená s katétrem | Astenie; reakce v místě podání; bolest v místě podání; zánětv místě podání |
| Vyšetření | Vyšetření protilátek pozitivní; vyšetření na protilátky proti faktoru VIII pozitivní | Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy; zvýšená hladina alaninaminotransferázy; zvýšená hladina bilirubinu v krvi; zvýšená hladinakreatininfosfokinázy v krvi |
* Frekvence byla určena na základě studií se všemi přípravky s FVIII, kterých se účastnili pacienti se závažnou hemofilií A. PTP - dříve léčení pacienti, PUP - dříve neléčení pacienti
Pediatrická populace
Byl hlášen jeden případ cysty u 11letého pacienta a jeden případ popsaný jako zmatenost u 13letého pacienta s možnou souvislostí s léčbou přípravkem ReFacto AF.
Bezpečnost přípravku ReFacto AF byla hodnocena ve studiích zahrnujících dříve léčené dospělé
i dříve léčené děti a dospívající (n=18 ve věku 12-16 let ve studii a n=49 ve věku 7-16 let v podpůrné studii) s tendencí k vyšší frekvenci nežádoucích účinků u dětí ve věku 7-16 let v porovnání
s dospělými. Další informace o bezpečnosti přípravku u dětí vyplynuly ze studií zahrnujících dříve léčené (n=18 ve věku < 6 let a n=19 ve věku 6 až <12 let) a dříve neléčené (n=23 ve věku < 6 let) pacienty a hovoří ve prospěch bezpečnostního profilu podobnému tomu, který byl pozorován u dospělých pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - REFACTO AF 500IU
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, krevní koagulační faktor VIII; ATC kód: B02BD02
Přípravek ReFacto AF obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII s odstraněnou B-doménou (moroctocogum alfa). Je to glykoprotein o přibližné molekulové hmotnosti 170 000 Da složený z 1438 aminokyselin. Přípravek ReFacto AF má funkční vlastnosti porovnatelné s vlastnostmi endogenního faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII je u pacientů s hemofilií A značně snížena, a proto je nutná substituční terapie.
Po infuzi hemofilickému pacientovi se faktor VIII váže na von Willebrandův faktor přítomný v krevním oběhu nemocného.
Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který urychluje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X přeměňuje protrombin na trombin. Trombin poté přemění fibrinogen na fibrin a vytvoří se sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha koagulace krve, která je důsledkem snížené hladiny faktoru VIII:C a vede k profuznímu krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, a to buď spontánně nebo jako následek úrazu nebo chirurgického výkonu. Substituční terapií se zvýší hladina faktoru VIII v plasmě, což umožní dočasnou korekci nedostatku faktoru a úpravu sklonů ke krvácení.
Klinická účinnost
Údaje v tabulce níže se vztahují k údajům od PUP a PTP získaným ve studiích přípravku ReFacto AF u pacientů < 12 let.
Výsledky o spotřebě a účinnosti u pediatrické populace
| PTP< 6 let | PTP6 až < 12 let | PUP< 6 let | |
| Dávka podle hmotnosti (IU/kg) na profylaktickou infuziamedián (min, max) | N=1436 IU/kg(28, 51) | N=1332 IU/kg(21, 49) | N=2246 IU/kg(17, 161) |
| Celková vypočtená roční četnostkrvácení (ABR) u všech subjektůb medián (min, max) | -- | -- | N=23 3,17(0,0, 39,5) |
| Celková vypočtená roční četnost krvácení u subjektů, které ohlásily dodržování režimu léčby dle potřeby ve výchozím stavucmedián (min, max) | N=5 41,47(1,6, 50,6) | N=9 25,22(0,0, 46,6) | -- |
| Celková vypočtená roční četnost krvácení u subjektů, které ohlásily dodržování režimu profylaktické léčby ve výchozím stavucmedián (min, max) | N=13 1,99(0,0, 11,2) | N=9 5,55(0,0, 13,0) | -- |
| Dávka podle hmotnosti (IU/kg) na krvácivou příhodu k léčbě krvácenímedián (min, max) | N=1335 IU/kg(28, 86) | N=1433 IU/kg(17, 229) | N=2155 IU/kg(11, 221) |
| % případů krvácení úspěšně vyléčených po ≤ 2 infuzích | 98,7 % | 98,8 % | 96,7 % |
a Dávka a frekvence přípravku ReFacto AF předepisované ve studii závisely na rozhodnutí zkoušejícího a místních standardech péče.
b Subjekty ve studii PUP neměly povinnost dodržovat pravidelnou a kontinuální profylaktickou léčbu, avšak s výjimkou jednoho subjektu (pouze s léčbou dle potřeby (OD)) dostávala většina subjektů pravidelné profylaktické infuze. Několik subjektů nejprve dostávalo infuze OD, ale v průběhu studie přešlo k profylaktické léčbě, a některé subjekty dostávaly pouze sporadické profylaktické infuze.
c Subjekty ve studii PTP podávaly hlášení o svém způsobu léčby faktorem VIII (profylaktický nebo dle potřeby) ve výchozím stavu a pro účast ve studii nebylo vyžadováno, aby u tohoto způsobu léčby zůstávaly. Dávka a frekvence přípravku ReFacto AF předepisované ve studii závisely na rozhodnutí zkoušejícího a místních standardech péče.
Zkratky: ABR = vypočtená roční četnost krvácení
Nutno dodat, že vypočtená roční četnost krvácení (ABR) není srovnatelná mezi různými koncentráty faktoru a mezi různými klinickými studiemi.
Navození imunotolerance
Údaje týkající se imunotoleranční léčby (ITI, Immune Tolerance Induction) byly shromážděny od pacientů s hemofilií A, u kterých se rozvinuly inhibitory faktoru VIII. Údaje o ITI od 25 pacientů byly hodnoceny jako součást pivotní studie přípravku ReFacto u PUP (15 inhibitorů vysokého titru, 10 inhibitorů nízkého titru). Z těchto 25 pacientů mělo 20 pacientů pokles titrů inhibitoru na < 0,6 BU/ml, z nichž původně 11 z 15 mělo vysoký titr (≥ 5 BU/ml) a 9 z 10 pacientů mělo nízký titr. Z 6 pacientů, u nichž se rozvinuly inhibitory s nízkým titrem, avšak nebyla jim podána ITI, došlo u 5
k podobným poklesům titru. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé výsledky.
Farmakokinetické vlastnosti přípravku ReFacto odvozené ze zkřížené studie přípravku ReFacto a koncentrátu faktoru VIII vyrobeného z plasmy za použití chromogenní metody (viz bod 4.2) u 18 dříve léčených pacientů jsou seřazeny v následující tabulce.
| Farmakokinetické parametry přípravku ReFacto u dříve léčených pacientů s hemofilií A | |||
| PK parametr | Průměr | SD | Medián |
| AUCt (IU·h/ml) | 19,9 | 4,9 | 19,9 |
| t1/2 (h) | 14,8 | 5,6 | 12,7 |
| CL (ml/h·kg) | 2,4 | 0,75 | 2,3 |
| MRT (h) | 20,2 | 7,4 | 18,0 |
| Recovery (vzestup IU/dl v FVIII:C na IU/kg podaného FVIII) | 2,4 | 0,38 | 2,5 |
Zkratky: AUCt = plocha pod křivkou plasmatických koncentrací – od nuly až do poslední měřitelné koncentrace; t1/2 = poločas vylučování; CL = clearance; FVIII:C = aktivita FVIII; MRT = střední residenční doba
Ve studii, v níž byly měřeny aktivity přípravků ReFacto AF, ReFacto a faktoru VIII chromogenní metodou, byla prokázána bioekvivalence přípravku ReFacto AF a ReFacto. Poměry geometrických středních hodnot nejmenších čtverců přípravku ReFacto AF k přípravku ReFacto činily 100,6 % pro recovery, 99,5 % pro AUC t a 98,1 % pro AUC∞ (plocha pod křivkou plasmatické koncentrace od času nula do konce). Odpovídající 90 % interval spolehlivosti geometrických průměrů poměru přípravku ReFacto AF k přípravku ReFacto byl v bioekvivalenčním okně 80 % - 125 % a demonstroval bioekvivalenci přípravku ReFacto AF s přípravkem ReFacto.
Ve zkřížené farmakokinetické studii byly stanovovány farmakokinetické parametry přípravku ReFacto AF vzhledem k úvodním hodnotám a sledovány u 25 dříve léčených pacientů (≥ 12 let) po opakovaném podávání přípravku ReFacto AF po dobu šesti měsíců. Poměry geometrických středních hodnot nejmenších čtverců vzhledem k úvodním hodnotám v 6. měsíci činily 107 % pro recovery, 100
% pro AUC t a 104 % pro AUC∞. Odpovídající 90% interval spolehlivosti poměrů v 6. měsíci vzhledem k úvodním hodnotám činil pro výše uvedené farmakokinetické parametry uvnitř ekvivalenčního okna 80 %-125 %. To indikuje změny ve farmakokinetických vlastnostech přípravku ReFacto AF, které nejsou závislé na čase.
Ve stejné studii u 30 dříve léčených pacientů (≥ 12 let) při použití standardního bioekvivalenčního přístupu, kdy byla stanovována účinnost přípravku ReFacto AF a nezkráceného rekombinantního faktoru VIII (FLrFVIII) a FVIII měřením plasmatických vzorků v centrální laboratoři jednofázovou koagulační metodou, byl shledán přípravek ReFacto AF farmakokineticky ekvivalentní s FLrFVIII.
U předtím neléčených pacientů (PUP) byly farmakokinetické parametry přípravku ReFacto stanoveny chromogenní metodou. Tito pacienti (n=59; průměrný věk 10 ± 8,3 měsíců) měli v týdnu 0 střední recovery 1,5 ± 0,6 IU/dl na IU/kg (rozmezí 0,2 až 2,8 IU/dl na IU/kg), která byla nižší než u dříve léčených pacientů (PTP) přípravkem ReFacto v týdnu 0 se střední recovery 2,4 ± 0,4 IU/dl na IU/kg (rozmezí 1,1 až 3,8 IU/dl na IU/kg). U PUP byla střední recovery stabilní v čase (5 návštěv v průběhu 2 let) a pohybovala se v rozmezí od 1,5 do 1,8 IU/dl na IU/kg. Farmakokinetické modelování populace s použitím údajů od 44 PUP vedlo ke střednímu očekávanému poločasu 8,0 ± 2,2 hodin.
Ve studii přípravku ReFacto AF u 19 PUP byla recovery na začátku studie u 17 dětí ve věku mezi 28 dny a méně než 2 roky 1,32 ± 0,65 IU/dl na IU/kg a u 2 dětí ve věku 2 až < 6 let byla 1,7 a
1,8 IU/dl na IU/kg. S výjimkou případů, u kterých se vyskytly inhibitory, byla střední recovery
v průběhu času stabilní (6 návštěv ve 2letém období) a konkrétní hodnoty se nacházely mezi 0 (za přítomnosti inhibitorů) a 2,7 IU/dl na IU/kg.
Ve studii 37 pediatrických PTP byly po dávce 50 IU/kg pozorovány farmakokinetické parametry přípravku ReFacto AF uvedené v tabulce níže.
| Průměr ± SD farmakokinetických parametrů faktoru VIII po jedné dávce 50 IU/kg pediatrickým PTP | ||
| PK parametr | Počet subjektů | Průměra ± SD |
| Recovery, IU/dl na IU/kg | ||
| Věk < 6 let | 17 | 1,7 ± 0,4 |
| Věk 6 až < 12 let | 19 | 2,1 ± 0,8 |
| Cmax, IU/mlb | 19 | 0,9 (45) |
| AUCinf, IU∙h/mlb | 14 | 9,9 (41) |
| t½, hb | 14 | 9,1 ± 1,9 |
| CL, ml/h/kgb | 14 | 4,4 (30) |
| Vss, ml/kgb | 14 | 56,4 (15) |
a Geometrický průměr (geometrický CV%) pro všechny parametry, až na aritmetický průměr ±SD pro přírůstkovou recovery a t½.
b Pouze pacienti ve věku 6 až < 12 let.
Zkratky: Cmax, maximální pozorovaná koncentrace v plazmě; CV, koeficient variance; AUCinf, plocha pod profilem plazmatické koncentrace v čase z časového bodu nula extrapolovaná do nekonečna; t½, terminální poločas; CL, clearance; Vss, objem distribuce ve stabilním stavu.
Farmaceutické údaje - REFACTO AF 500IU
Prášek Sacharosa
Dihydrát chloridu vápenatého Histidin
Polysorbát 80 Chlorid sodný
Rozpouštědlo Chlorid sodný Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky včetně jiných infuzních roztoků.
Smí se použít pouze dodaný infuzní set, neboť se může vyskytnout selhání léčby jako důsledek adsorpce lidského koagulačního faktoru VIII na vnitřní povrchy některého infuzního vybavení.
3 roky
Přípravek může být jednorázově vyjmut z chladničky a uložen při pokojové teplotě (do 25 ºC), maximálně na dobu 3 měsíců. Na konci tohoto období nesmí být přípravek vrácen zpět do chladničky, ale musí být spotřebován nebo zlikvidován.
Po rekonstituci
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla doložena na dobu 3 hodin při teplotě do 25 ºC.
ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Přípravek neobsahuje protimikrobní přísadu a rekonstituovaný přípravek musí být použitý ihned, nejpozději však do 3 hodin po rekonstituci. Jiné doby a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.
ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Přípravek neobsahuje protimikrobní přísadu a rekonstituovaný přípravek musí být použitý ihned, nejpozději však do 3 hodin po rekonstituci nebo po odstranění šedého víčka. Jiné doby a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.
ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte přípravek v krabičce, aby byl chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.
ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
250 IU, 500 IU, 1000 IU nebo 2000 IU prášku v 10 ml injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (butyl) a odtrhávacím uzávěrem (hliník) a 4 ml rozpouštědla v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I)
s pístovou zátkou (butyl), krytem hrotu (butyl) a sterilním adaptérem lahvičky, sterilní infuzní souprava, alkoholem napuštěné tampony, náplast a gázový polštářek.
ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU nebo 3000 IU lyofilizovaného prášku ve vrchním zásobníku a 4 ml rozpouštědla ve spodním zásobníku předplněné injekční stříkačky (sklo třídy I) s butylovým pryžovým pístem a uzávěrem, jedno táhlo s pístem k sestavení, polypropylenové odvzdušněné sterilní víčko, sterilní infuzní souprava, alkoholem napuštěné tampony, náplast a gázový polštářek.
Velikost balení: 1 souprava.
ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Lyofilizovaný prášek v injekční lahvičce se musí rekonstituovat přiloženým rozpouštědlem [roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)] z dodané předplněné injekční stříkačky za použití sterilního adaptéru lahvičky. Lahvičkou jemně otáčejte, až se veškerý prášek rozpustí. Další informace o rekonstituci a podání jsou, prosím, k dispozici v příbalové informaci, viz bod 3.
Po rekonstituci se roztok nasaje zpět do injekční stříkačky. Roztok je čirý nebo mírně opalescentní a bezbarvý. Pokud roztok obsahuje viditelné částice nebo je pozorováno zbarvení, musí být zlikvidován.
ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Lyofilizovaný prášek ve vrchním zásobníku předplněné injekční stříkačky musí být rozpuštěn
v rozpouštědle [roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)] ve spodním zásobníku předplněné injekční stříkačky. Předplněnou injekční stříkačkou jemně otáčejte, až se veškerý prášek rozpustí. Další informace o rekonstituci a podání jsou, prosím, k dispozici v příbalové informaci, viz bod 3.
Po rekonstituci bude roztok čirý nebo mírně opalescentní a bezbarvý. Pokud roztok obsahuje viditelné částice nebo je pozorováno zbarvení, musí být zlikvidován.
Přípravek po rozpuštění obsahuje polysorbát 80, o němž je známo, že zvyšuje míru vyluhování bis (2- ethylhexyl) ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Toto je třeba mít na mysli při přípravě
a podávání přípravku, jakož i při délce jeho uchovávání v obalu z PVC po rekonstituci. Je důležité přesně dodržovat doporučení uvedená v bodě 6.3.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.