DONEPEZIL SANDOZ DISTAB 10MG Tableta dispergovatelná v ústech

Donepezil je indikován k symptomatické léčbě mírné až středně těžké formy Alzheimerovy demence.

Dávkování

Dospělí/starší osoby

Léčba se zahajuje dávkou 5 mg/den (dávkování jednou denně). Dávku 5 mg/den je nutno zachovat minimálně po dobu jednoho měsíce, aby bylo možné zhodnotit časnou klinickou odpověď na léčbu a aby koncentrace donepezil-hydrochloridu mohla dosáhnout ustáleného stavu. Po vyhodnocení klinického účinku léčby dávkou 5 mg/den za období prvního měsíce lze dávku donepezil-hydrochloridu zvýšit na 10 mg/den (dávkování jednou denně).

Maximální doporučená denní dávka je 10 mg. Dávky vyšší než 10 mg/den nebyly v

klinických studiích hodnoceny.

Léčba by měla být zahájena a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být stanovena na podkladě přijatých doporučení (např. DSM IV, ICD 10). Léčba donepezilem by měla být zahájena pouze u případů, kdy je k dispozici pečovatel, který může pravidelně kontrolovat užívání léku pacientem. Udržovací léčba by měla trvat tak dlouho, dokud je zřejmý terapeutický přínos pro pacienta. Proto by měl být klinický přínos donepezilu pravidelně přehodnocován. Jakmile terapeutický účinek již není pozorován, je vhodné zvážit vysazení léku. Individuální odpověď na donepezil nelze předvídat.

Po ukončení léčby lze pozorovat postupné vymizení příznivých účinků léčby donepezilem. Porucha funkce ledvin a jater

U pacientů s poruchou funkce ledvin lze použít podobný rozvrh dávkování, protože tento stav

neovlivňuje clearance donepezil-hydrochloridu.

Vzhledem k možné zvýšené expozici u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater (viz bod 5.2) je vhodné postupně zvyšovat dávku v závislosti na individuální toleranci pacienta. O léčbě pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou žádné údaje.

Děti a dospívající

Donepezil se nedoporučuje k použití u dětí a dospívajících do 18 let. Způsob podání

Tablety dispergovatelné v ústech se užívají perorálně, večer, těsně před spaním. Tableta se vloží na jazyk a před polknutím se nechá rozpustit a zapíjí nebo nezapíjí se vodou podle toho, co pacient upřednostňuje.

V případě poruch spánku včetně abnormálních snů, nočních můr nebo insomnie (viz bod 4.8)

lze zvážit podávání přípravku Donepezil Sandoz DISTAB ráno.

Hypersenzitivita na donepezil-hydrochlorid, deriváty piperidinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Použití donepezilu u pacientů se závažnou Alzheimerovou demencí, s jinými typy demencí nebo jinými typy zhoršení paměti (jako např. zhoršení kognitivních funkcí ve stáří) nebylo zkoumáno.

Anestézie:

Donepezil coby inhibitor cholinesterázy může během anestézie prohloubit svalovou relaxaci

navozenou podáním sukcinylcholinu.

Kardiovaskulární onemocnění:

Vzhledem ke svému farmakologickému účinku mohou mít inhibitory cholinesterázy vagotonický účinek na srdeční frekvenci (např. bradykardie). Možnost tohoto účinku je zvláště důležitá u pacientů se syndromem chorého sinu („sick sinus syndrom“) nebo s jinými poruchami supraventrikulárního vedení, jako je sinoatriální nebo atrioventrikulární blok.

Vyskytly se také případy synkop a křečí. Při vyšetřování těchto pacientů je třeba zvážit i možnost srdečního bloku nebo dlouhých sinusových pauz.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QTc intervalu a torsade de pointes (viz body 4.5 a 4.8). Opatrnost se doporučuje u pacientů s preexistujícím prodloužením QTc intervalu nebo prodloužením QTc intervalu v rodinné anamnéze, u pacientů léčených přípravky ovlivňujícími QTc interval nebo u pacientů s relevantním preexistujícím srdečním onemocněním (např. nekompenzovaným srdečním selháním, nedávným infarktem myokardu, bradyarytmiemi) nebo s poruchami elektrolytů (hypokalemií, hypomagnezemií). Může být vyžadováno klinické monitorování (EKG).

Gastrointestinální poruchy:

Pacienty se zvýšeným rizikem tvorby vředů, např. s vředovou chorobou v anamnéze nebo při souběžné léčbě nesteroidními antirevmatiky (NSAID), je nutné pozorně sledovat z hlediska těchto symptomů. Ve srovnání s placebem však nebylo během klinických studií

s donepezilem prokázáno žádné zvýšení tvorby peptických vředů nebo gastrointestinálního

krvácení.

Urogenitální:

Cholinomimetika mohou způsobit obstrukci výtokové části močového měchýře, tento účinek však nebyl v klinických studiích s donepezilem pozorován.

Neurologické poruchy:

Záchvaty: Předpokládá se, že cholinomimetika mohou do jisté míry vyvolávat generalizované křeče. Záchvaty však mohou být též jedním z projevů Alzheimerovy choroby.

Cholinomimetika mohou vyvolávat exacerbaci nebo vznik extrapyramidových příznaků.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS):

NMS, potenciálně život ohrožující stav, který je charakterizovaný hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní instabilitou, poruchami vědomí a zvýšenou hladinou kreatinfosfokinázy v séru, byl velmi vzácně hlášen v souvislosti s užíváním donepezilu případech, zejména u pacientů současně užívajících antipsychotika. Mezi další příznaky mohou patřit myoglobinurie (rhabdomyolýza) a akutní renální selhání. Pokud se u pacienta objeví příznaky NMS, nebo pokud se objeví nevysvětlitelná horečka bez dalších příznaků NMS, léčba by měla být přerušena.

Plicní poruchy:

Vzhledem k jejich cholinomimetickému účinku je nutno inhibitory cholinesterázy předepisovat pacientům s astmatem nebo s obstrukční plicní chorobou v anamnéze s opatrností.

Donepezil by neměl být podáván současně s jinými inhibitory acetylcholinesterázy, agonisty

nebo antagonisty cholinergního systému.

Závažná porucha funkce jater:

Neexistují žádné údaje týkající se pacientů se závažnou poruchou funkce jater.

Mortalita ve studiích vaskulární demence:

Ve třech šestiměsíčních klinických studiích byly sledovány osoby splňující NINDS-AIREN kritéria pro možnou nebo pravděpodobnou vaskulární demenci (VaD). NINDS-AIREN

kritéria jsou nastavena tak, aby identifikovala pacienty, u nichž je demence způsobena výhradně vaskulárními faktory, a aby vyloučila pacienty s Alzheimerovou chorobou. V první studii byla mortalita 2/198 (1,0 %) u donepezil-hydrochloridu 5 mg, 5/206 (2,4 %) u donepezil-hydrochloridu 10 mg a 7/199 (3,5 %) u placeba. Ve druhé studii byla mortalita 4/208 (1,9 %) u donepezil-hydrochloridu 5 mg, 3/215 (1,4 %) u donepezil-hydrochloridu 10 mg a 1/193 (0,5 %) u placeba. Ve třetí studii byla mortalita 11/648 (1,7 %) u donepezil-hydrochloridu 5 mg a 0/326 (0 %) u placeba. Mortalita souhrnně z těchto tří VaD studií byla u skupiny léčené donepezil-hydrochloridem (1,7 %) numericky vyšší než ve skupině léčené placebem (1,1 %), tento rozdíl však nebyl statisticky významný.

Většina úmrtí pacientů užívajících donepezil nebo placebo byla pravděpodobně způsobena různými vaskulárními příčinami, které lze očekávat u starší populace s vaskulární chorobou. Analýza všech závažných fatálních a nefatálních vaskulárních příhod neprokázala rozdíl v četnosti výskytu ve skupině užívající donepezil-hydrochlorid ve srovnání se skupinou užívající placebo.

Ve sdružených studiích Alzheimerovy choroby (n=4146) a při sdružení těchto studií Alzheimerovy choroby s jinými studiemi demence včetně vaskulární demence (celkově n=6888), mortalita ve skupině léčené placebem numericky převyšovala mortalitu ve skupinách léčených donepezil-hydrochloridem.

Donepezil Sandoz DISTAB obsahuje aspartam a sodík,

Tento léčivý přípravek obsahuje 8,4 mg aspartamu v jedné tabletě dispergovatelné v ústech.

Aspartam je zdrojem fenylalaninu. Může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

U donepezilu byly hlášeny případy prodloužení QTc intervalu a torsade de pointes. Při užívání donepezilu v kombinaci s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval, se doporučuje opatrnost a může být vyžadováno klinické monitorování (EKG). Patří sem například:

Antiarytmika třídy IA (např. chinidin) Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol)

Některá antidepresiva (např. citalopram, escitalopram, amitriptylin)

Jiná antipsychotika (např. deriváty fenothiazinu, sertindol, pimozid, ziprasidon) Některá antibiotika (např. klarithromycin, erythromycin, levofloxacin, moxifloxacin)

Donepezil-hydrochlorid, ani žádný z jeho metabolitů, neinhibuje u člověka metabolismus teofylinu, warfarinu, cimetidinu nebo digoxinu. Metabolismus donepezil-hydrochloridu není ovlivněn současným podáním digoxinu nebo cimetidinu. V in vitro studiích bylo prokázáno, že se na metabolismu donepezilu podílí izoenzymy cytochromu P450 3A4 a v menší míře i 2D6. Studie lékových interakcí provedených in vitro ukázaly, že ketokonazol a chinidin, inhibitory CYP3A4 a 2D6, inhibují metabolismus donepezilu. Proto tyto i jiné inhibitory CYP3A4, jako je např. itrakonazol a erythromycin, a také inhibitory CYP2D6, jako je fluoxetin, mohou inhibovat metabolismus donepezilu. Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšil ketokonazol průměrnou koncentraci donepezilu asi o 30 %. Induktory enzymů, jako je rifampicin, fenytoin, karbamazepin a alkohol mohou snížit hladiny donepezilu. Protože rozsah inhibičního nebo indukčního účinku není znám, měly by být tyto lékové kombinace používány s opatrností. Donepezil-hydrochlorid může vzájemně reagovat s léky s

anticholinergní aktivitou. Existuje také možnost současného synergického účinku při současné léčbě s léky typu sukcinylcholinu, jinými látkami blokujícími neuromuskulární přenos, cholinergními agonisty nebo betablokátory, které mají vliv na vedení vzruchů v srdci.

Fertilita:

Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3), nicméně nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se účinků na fertilitu u lidí.

Těhotenství:

Adekvátní údaje o použití donepezilu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinek, ale prokázaly pre- a postnatální toxicitu (viz bod 5.3).

Potenciální riziko pro člověka není známo. Pokud to není zcela nezbytné, neměl by být

donepezil v těhotenství používán.

Kojení:

Donepezil se vylučuje do mléka potkanů. Není známo, zda se donepezil-hydrochlorid vylučuje do mateřského mléka u člověka a ani nebyly provedeny žádné studie u kojících žen. Proto by ženy užívající donepezil neměly kojit.

Donepezil má malý nebo středně velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Demence může zhoršovat schopnost řídit nebo ovlivňovat schopnost obsluhovat stroje. Donepezil může navíc způsobovat únavu, závratě či svalové křeče, především na začátku léčby nebo při zvýšení dávky. Ošetřující lékař musí pravidelně hodnotit schopnost pacientů řídit a obsluhovat složitá zařízení.

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem, svalové křeče, únava, nauzea, zvracení, bolest hlavy a nespavost.

Nežádoucí účinky hlášené ve více případech jsou uvedeny níže podle orgánových systémů a četnosti výskytu:

Četnosti výskytu jsou definovány takto:

Velmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

*Při vyšetřování pacientů s podezřením na synkopu nebo záchvat je třeba vzít v úvahu možnost srdečního bloku nebo dlouhé sinusové pauzy (viz bod 4.4).

**Případy halucinací, abnormálních snů, nočních můr, agitovanosti a agresivního chování byly

vyřešeny snížením dávky nebo ukončením léčby.

***V případě nevysvětlitelné jaterní dysfunkce je třeba zvážit vysazení donepezilu.

****Byly hlášeny případy, kdy se rhabdomyolýza projevila nezávisle na neuroleptickém maligním syndromu a v úzké časové souvislosti se zahájením léčby donepezilem nebo se zvýšením jeho dávky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Odhadovaná střední letální dávka donepezilu po podání jedné perorální dávky je 45 mg/kg u myší a 32 mg/kg u potkanů, což je přibližně 225krát a 160krát více, než je maximální doporučená dávka 10 mg denně u člověka.

Symptomy:

U zvířat byly pozorovány známky cholinergní stimulace v závislosti na dávce, mezi něž patřily redukce spontánních pohybů, poloha vleže na břiše, potácivá chůze, slzení, klonické křeče, deprese dechu, slinění, mióza, fascikulace a snížená teplota povrchu těla.

Předávkování inhibitory cholinesterázy může vést až k cholinergní krizi, k jejímž charakteristickým projevům patří těžká nauzea, zvracení, slinění, pocení, bradykardie, hypotenze, dechová deprese, kolaps a křeče. Může se objevit postupující svalová slabost, která v případě postižení dýchacího svalstva může vést až k úmrtí.

Léčba:

Jako u každého předávkování je nutné přijmout obecná podpůrná opatření. Při předávkování donepezilem lze jako antidotum použít terciární anticholinergika, jako je atropin. Doporučuje se intravenózní aplikace atropin sulfátu titrovaná podle účinku: počáteční dávka 1,0 až 2,0 mg intravenózně s následnou úpravou dávky podle klinické odpovědi. Při podávání jiných cholinomimetik současně s kvartérními anticholinergiky, jako např. glykopyrolátem, byly popsány atypické reakce krevního tlaku a srdeční frekvence. Není známo, zda lze donepezil a/nebo jeho metabolity odstranit dialýzou (hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací).