Perorální antikoncepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Zoely má být provedeno s ohledem na jednotlivé současné rizikové faktory ženy, zvláště rizikové faktory pro žilní tromboembolii (VTE), a na to, jaké je riziko VTE u přípravku Zoely v porovnání s dalšími přípravky kombinované hormonální antikoncepce (CHC) (viz body 4.3 a 4.4).

Dávkování

Užívá se jedna tableta denně 28 po sobě následujících dní. Každé balení obsahuje nejprve 24 bílých aktivních tablet, po kterých následují 4 žluté tablety s placebem. Každé následující balení se začíná užívat ihned po užití poslední tablety předchozího balení bez přerušení každodenního užívání tablety a bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost krvácení z vysazení. Krvácení z vysazení obvykle začíná druhý až třetí den po užití poslední bílé tablety a nemusí být v době zahájení užívání nového balení ještě ukončeno. Viz „Kontrola cyklu“ v bodě 4.4.

Zvláštní skupiny pacientek

Porucha funkce ledvin

Ačkoli nejsou údaje od pacientek s poruchou funkce ledvin k dispozici, porucha funkce ledvin

pravděpodobně neovlivňuje eliminaci nomegestrol-acetátu a estradiolu.

Porucha funkce jater

U pacientek s jaterní insuficiencí nebyla provedena žádná klinická hodnocení. Protože u pacientek

se závažným jaterním onemocněním může být narušen metabolismus steroidních hormonů, použití

přípravku Zoely není u těchto žen indikováno, dokud se hodnoty jaterních funkcí nevrátí do normálního rozmezí (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny. Použití přípravku

Zoely u dětí a premenarchálních dospívajících není relevantní. Způsob podání

Perorální podání.

Jak se přípravek Zoely užívá

Tablety se musí užívat každý den přibližně ve stejnou dobu nezávisle na jídle. Tablety se mají užívat v pořadí vyznačeném na blistru a zapít tekutinou podle potřeby. K dispozici jsou štítky s označením 7 dnů v týdnu. Žena si má zvolit ten štítek, který je označen dnem, kdy začíná tablety užívat a nalepit jej na blistr.

Jak zahájit užívání přípravku Zoely

Nepředcházelo-li užívání hormonální antikoncepce (v předchozím měsíci)

Užívání tablet se zahájí první den menstruačního cyklu ženy (tzn. první den jejího menstruačního krvácení). Přitom nejsou nutná žádná další antikoncepční opatření.

Přechod z jiného CHC přípravku (kombinovaná perorální antikoncepce (COC), vaginální

kroužek nebo transdermální náplast)

Žena má zahájit užívání přípravku Zoely nejlépe hned následující den po užití poslední aktivní tablety (poslední tableta obsahující léčivé látky) předchozího COC, nejpozději však v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po období užívání placebo-tablet předchozího COC.

V případě předchozího použití vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti má žena zahájit užívání přípravku Zoely přednostně v den jejich odstranění, ale nejpozději v den, kdy měla být provedena další aplikace.

Přechod z antikoncepční metody obsahující pouze gestagen (minipilulka, implantát, injekce) nebo z intrauterinního systému uvolňující gestagen (IUS)

Z minipilulky může žena přejít kterýkoli den a užívání přípravku Zoely má být zahájeno následující den. Implantát nebo IUS může být vyjmut kdykoli a užívání přípravku Zoely má být zahájeno v den vyjmutí. Při změně z injekční antikoncepce má být užívání přípravku Zoely zahájeno v den, kdy měla být podána další injekce. Ve všech těchto případech má být ženě doporučeno, aby používala navíc bariérovou metodu antikoncepce po dobu prvních 7 dnů nepřerušovaného užívání bílých aktivních tablet.

Užívání po potratu v prvním trimestru

Žena může zahájit užívání tablet okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další antikoncepční opatření.

Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Doporučuje se, aby ženy zahájily užívání tablet 21. až 28. den po porodu nebo potratu v druhém trimestru. Pokud zahájí užívání později, doporučuje se, aby byla navíc použita bariérová metoda antikoncepce po dobu prvních 7 dnů nepřerušeného užívání bílých aktivních tablet. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, má být před zahájením užívání COC vyloučeno těhotenství nebo má žena počkat do prvního menstruačního krvácení.

Kojící ženy viz bod 4.6.

Postup při vynechání tablet

Následující doporučení se týká pouze vynechání bílých aktivních tablet:

Pokud se žena při užití kterékoliv aktivní tablety opozdí o méně než 24 hodin, není antikoncepční ochrana narušena. Žena má užít tabletu okamžitě, jakmile si to uvědomí, a další tabletu pak užije v obvyklou dobu.

Pokud se žena při užití kterékoliv aktivní tablety opozdí o 24 hodin a více, antikoncepční ochrana může být snížena. Další opatření se pak mohou řídit následujícími dvěma základními pravidly:

• K dosažení odpovídající suprese hypotalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba

  7 dnů nepřerušovaného užívání „bílých aktivních tablet”.

• Čím více „bílých aktivních tablet” je vynecháno a čím blíže jsou vynechané tablety čtyřem žlutým tabletám s placebem, tím vyšší je riziko otěhotnění.

1. - 7. den

Uživatelka má užít poslední vynechanou bílou tabletu co nejdříve poté, co si na ni vzpomene, i kdyby měla užít dvě tablety současně. Poté bude pokračovat v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc má být použita bariérová metoda antikoncepce, například kondom, do doby, dokud není dokončeno 7denní nepřerušované užívání bílých tablet. Pokud došlo k pohlavnímu styku v předcházejících 7 dnech, má být zvážena možnost těhotenství.

8. - 17. den

Uživatelka má užít poslední vynechanou bílou tabletu co nejdříve poté, co si na ni vzpomene, i

kdyby měla užít dvě tablety současně. Poté bude pokračovat v užívání tablet v obvyklou dobu.

Pokud žena

v 7 dnech předcházejících první vynechané tabletě užívala svoje tablety správně, není třeba dělat žádná další antikoncepční opatření. Pokud však vynechala více než 1 tabletu, má dostat pokyn, aby používala ještě další antikoncepční metodu, dokud neuplyne 7 dní nepřerušovaného užívání bílých tablet.

18. - 24. den

Vzhledem k tomu, že následuje fáze žlutých tablet s placebem, hrozí riziko snížené spolehlivosti. Úpravou rozvrhu užívání tablet je však stále možné předejít snížení antikoncepční ochrany. Pokud bude uživatelka postupovat podle některé z následujících dvou možností, nebude tedy třeba používat žádnou další antikoncepční metodu, avšak za podmínky, že během 7 dní předcházejících první vynechané tabletě žena užívala všechny tablety správně. Není-li tomu tak, má postupovat podle první z těchto dvou možností a po dalších 7 dní používat současně další antikoncepční metodu.

1. Uživatelka má užít poslední vynechanou tabletu co nejdříve poté, co si na ni vzpomene, i kdyby měla užít dvě tablety současně. Poté bude pokračovat v užívání tablet v obvyklou dobu až do využívání aktivních tablet. Čtyři tablety s placebem z poslední řady musí vyhodit. Rovnou musí začít s dalším blistrem. Není pravděpodobné, že by u uživatelky došlo ke krvácení z vysazení, dokud nevyužívá tablety z oddílu aktivních tablet ve druhém balení, může však u ní ve dnech, kdy užívá tablety, docházet ke špinění nebo průnikovému krvácení.

2. Ženě je také možné poradit, aby přestala užívat aktivní tablety z aktuálního blistru. Má pak užívat tablety s placebem z poslední řady maximálně 3 dny tak, aby celkový počet tablet placeba a vynechaných bílých tablet nebyl větší než 4, a pak pokračovat v dalším blistru.

Pokud žena vynechala tablety a pak neměla žádné krvácení z vysazení ve fázi užívání tablet s placebem, má být zvážena možnost těhotenství.

Upozornění: Pokud si uživatelka není jistá počtem nebo barvou vynechaných tablet a kterým z pokynů se má řídit, má se používat bariérová metoda antikoncepce, dokud neuplyne 7 dní nepřerušovaného užívání bílých aktivních tablet.

Následující doporučení se týká pouze vynechání žlutých tablet s placebem

Antikoncepční ochrana není snížena. Žluté tablety z poslední (4.) řady blistru mohou být vynechány.

Avšak vynechané tablety mají být zlikvidovány, aby nedošlo k náhodnému prodloužení fáze

tablet s placebem.

Doporučení v případě gastrointestinálních potíží

V případě závažnějších gastrointestinálních potíží (např. zvracení nebo průjem) nemusí být absorpce

léčivých látek úplná a má být použita další antikoncepční opatření.

Dojde-li během 3 – 4 hodin po užití bílých tablet ke zvracení, tableta se má považovat za vynechanou a má se co nejdříve užít tableta nová. Nová tableta má být užita, pokud možno, během 24 hodin od

obvyklé doby užívání tablet. Následující tableta má být užita v obvyklou dobu. Jestliže uplyne

24 hodin a více od užití poslední tablety, platí doporučení pro vynechání tablet uvedená v bodě 4.2

„Postup při vynechání tablet”. Nechce-li žena narušit obvyklé schéma užívání tablet, musí užít

navíc bílou tabletu/bílé tablety z jiného balení.

Jak posunout nebo oddálit krvácení

Pro oddálení krvácení má žena pokračovat v užívání tablet z dalšího balení přípravku Zoely bez užívání žlutých tablet s placebem ze současného balení. Tak lze pokračovat podle potřeby až do využívání bílých aktivních tablet v druhém balení. Pravidelné užívání přípravku Zoely se poté znovu zahájí po spotřebování žlutých tablet placeba z druhého balení. Během této doby může žena pozorovat průnikové krvácení nebo špinění.

Přeje-li si žena přesunout menstruaci na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nadcházející interval žlutých tablet placeba maximálně o 4 dny. Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet během užívání následujícího balení k průnikovému krvácení a špinění (podobně jako při oddálení periody).

CHC se nesmí používat u následujících stavů.

Protože nejsou dosud k dispozici žádné epidemiologické údaje o CHC s obsahem 17β- estradiolu, kontraindikace CHC s obsahem ethinylestradiolu jsou považovány za platné též při použití přípravku Zoely. Pokud se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání přípravku Zoely, je třeba užívání okamžitě ukončit.

• Přítomnost nebo riziko žilní tromboembolie (VTE)

  • Žilní tromboembolie - současná žilní tromboembolie (léčená pomocí antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE]);

  • Známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolii, jako je rezistence na aktivovaný protein C (APC) (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S;

  • Velký chirurgický výkon s prodlouženou imobilizací (viz bod 4.4);

  • Vysoké riziko žilní tromboembolie v důsledku přítomnosti více rizikových

    faktorů (viz bod 4.4).

• Přítomnost nebo riziko arteriální tromboembolie (ATE)

  • Arteriální tromboembolie – současná ATE (arteriální tromboembolie), anamnéza

    ATE (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris);

  • Cerebrovaskulární onemocnění – současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, [TIA]);

  • Známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriální tromboembolii, jako je hyperhomocysteinemie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans);

  • Anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;

  • Vysoké riziko arteriální tromboembolie v důsledku vícečetných rizikových

    faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnost jednoho závažného rizikového faktoru, jako

    je:

    • diabetes mellitus s cévními příznaky;

    • závažná hypertenze;

    • závažná dyslipoproteinemie.

• Pankreatitida nebo toto onemocnění v anamnéze bylo-li spojené s

  vážnou hypertriacylglycerolemii

• Závažné jaterní onemocnění právě probíhající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot jaterních funkcí k normálu.

• Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní).

• Diagnostikované nebo suspektní maligní nádory ovlivnitelné sexuálními steroidy

  (např. pohlavních orgánů nebo prsů).

• Meningeom nebo meningeom v anamnéze.

• Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou.

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Varování

Pokud jsou přítomné jakékoli stavy nebo rizikové faktory uvedené níže, vhodnost přípravku Zoely má být s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů má být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Zoely ukončit. Všechny údaje uvedené níže vychází z epidemiologických údajů získaných u CHC obsahujících ethinylestradiol a vztahují se na přípravek Zoely.

Riziko žilní tromboembolie (VTE)

• Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilní tromboembolie (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují

  levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Přípravek Zoely může mít riziko VTE ve stejném rozsahu, jaký byl pozorován u CHC s obsahem levonorgestrelu. Rozhodnutí používat jakýkoli jiný přípravek než ten, který má nejnižší riziko VTE, má být učiněno pouze po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravků kombinované hormonální antikoncepce, jak její současné

  rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že její riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání. Existují také některé důkazy, že riziko se zvyšuje, když je užívání CHC opětovně zahájeno po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

• U žen, které nepoužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

• Epidemiologické studie u žen, které používají nízkou dávku (< 50 mikrogramů ethinylestradiolu) CHC ukázaly, že z 10 000 žen se u 6 až 12 vyvine VTE během jednoho roku.

• Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 611

  vyvine VTE během jednoho roku.

• Tento počet VTE za rok u nízkodávkové CHC je menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo v období po porodu.

• VTE může být fatální v 1 - 2 % případů.

• Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v jiných krevních cévách,

  např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

  1 Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6

  Rizikové faktory VTE

  Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

  Přípravek Zoely je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).

  Tabulka: Rizikové faktory VTE

  Rizikový faktor	Poznámka
  Obezita (index tělesné hmotnosti nad30 kg/m²)	Při zvýšení BMI se značně zvyšuje riziko.Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny dalšírizikové faktory.
  Prodloužená imobilizace, velký chirurgický výkon, jakýkoli chirurgický výkon na nohách a pánvi, neurochirurgický výkon nebo větší úraz.Poznámka: dočasná imobilizace, včetně cestování letadlem > 4 hodiny může být také rizikovým faktorem VTE, zvláště u žen s dalšími rizikovými faktory.	V těchto situacích je doporučeno ukončit užívání pilulky (v případě plánovaného chirurgického výkonu minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat užívání do dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Má se použít jiná antikoncepční metoda pro zabránění nechtěnému těhotenství.Antitrombotická léčba má být zvážena, pokud přípravek Zoely nebyl předem vysazen.
  Pozitivní rodinná anamnéza (žilní tromboembolie kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku)	Pokud je suspektní hereditární predispozice, má být žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC odeslána k odborníkovi na konzultaci.
  Další onemocnění související s VTE	Zhoubné onemocnění, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá anemie
  Vyšší věk	Zvláště nad 35 let

• Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo

  progresi žilní trombózy.

• Zvýšené riziko tromboembolie v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Těhotenství a kojení“ viz bod 4.6).

  Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)

  Pokud se objeví příznaky, má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou pomoc a informovala zdravotnického pracovníka, že užívá CHC.

  Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

  • jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

  • bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

  • zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

    Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:

  • náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

  • náhlý kašel, který může být spojen s hemoptýzou;

  • ostrou bolest na hrudi;

  • závažné točení hlavy nebo závrať;

  • rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

    Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

    Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a namodralé zbarvení končetin. Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

    Riziko arteriální tromboembolie (ATE)

    Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšením rizika arteriální tromboembolie (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

    Rizikové faktory ATE

    Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Zoely je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují vysoké riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

    Tabulka: Rizikové faktory ATE

    Rizikový faktor	Poznámka
    Vyšší věk	Zvláště nad 35 let
    Kouření	Ženě má být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále kouří, má být důrazně doporučeno, aby používaly jinou metodu antikoncepce.
    Hypertenze
    Obezita (index tělesné hmotnosti nad30 kg/m²)	Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory.
    Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální tromboembolie kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku).	Pokud je suspektní hereditární predispozice, má být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před rozhodnutím o používání jakékoli CHC.
    Migréna	Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během používání CHC (což může být prodromální známka cévní mozkové příhody) může být důvodem okamžitého ukončení léčby.
    Další onemocnění souvisejícís nežádoucími cévními příhodami	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemie, chlopennísrdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinemie a systémový lupus erythematodes.

    Příznaky ATE

    Pokud se objeví příznaky, má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou pomoc a informovala zdravotnického pracovníka, že užívá CHC.

    Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

  • náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

  • náhlé potíže s chůzí, závrať, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

  • náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

  • náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

  • náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

  • ztrátu vědomí nebo mdloby s nebo bez záchvatu.

    Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).

    Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:

  • bolest, diskomfort, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

  • diskomfort v oblasti zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

  • pocit plnosti, poruchu trávení nebo dávení;

  • pocení, nauzeu, zvracení nebo závrať;

  • extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

  • rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

  Nádory

• Některé epidemiologické studie zaznamenaly zvýšené riziko rakoviny děložního hrdla u dlouhodobých uživatelek COC (> 5 let), ale je stále diskutováno, do jaké míry lze tuto

  skutečnost připisovat dalším vlivům sexuálního chování a ostatním faktorům, jako lidský papilomavirus (HPV). Epidemiologické údaje o riziku vzniku rakoviny děložního hrdla u uživatelek přípravku Zoely nejsou k dispozici.

• Při užívání vyšších dávek COC (50 mikrogramů ethinylestradiolu) se riziko karcinomu endometria a vaječníků snižuje. Zda se to týká také COC s obsahem 17β-estradiolu je třeba ještě potvrdit.

• V meta-analýze 54 epidemiologických studií bylo hlášeno lehce zvýšené relativní riziko (RR = 1,24) diagnózy karcinomu prsu u žen užívajících COC. Toto zvýšené riziko postupně

  mizí v průběhu 10 let po skončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let věku, je zvýšení počtu diagnostikovaných případů karcinomu prsu u současných a dřívějších uživatelek COC nízké ve srovnání s celkovým rizikem výskytu karcinomu prsu.

  Karcinom prsu diagnostikovaný u uživatelek je obvykle klinicky méně pokročilý než u žen, které COC nikdy neužívaly. Příčinou pozorovaného zvýšení rizika může být časnější diagnóza karcinomu prsu u žen užívajících COC, biologický účinek COC nebo kombinace obojího.

• Ve vzácných případech byly u uživatelek COC diagnostikovány benigní jaterní tumory a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. V ojedinělých případech byly tyto tumory příčinou život ohrožujícího nitrobřišního krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít

  v úvahu možnost hepatálního tumoru.

  Meningeom

  Výskyt meningeomů (solitárních a mnohočetných) byl hlášen v souvislosti s užíváním nomegestrol- acetátu, zejména ve vysokých dávkách a při dlouhodobém užívání (několik let). Pacientky mají být v souladu s klinickou praxí sledovány s ohledem na známky a příznaky meningeomů. Pokud je

  u pacientky diagnostikován meningeom, veškerá léčba obsahující nomegestrol-acetát musí být

  preventivně ukončena.

  Existují určité důkazy, že riziko meningeomu se může po ukončení léčby nomegestrol-acetátem

  snížit.

  Hepatitida C

• V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC.

• Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s následujícími kombinovanými léčbami léčivými látkami: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj a glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem. Viz bod 4.5.

  Ostatní stavy

• U žen s hypertriacylglycerolemii, nebo u žen, které mají toto onemocnění v rodinné

  anamnéze, může být v průběhu užívání COC zvýšené riziko pankreatitidy.

• Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC zaznamenáno lehké zvýšení krevního tlaku, je klinicky významný vzestup vzácný. Vztah mezi užíváním COC a klinickou hypertenzí nebyl zjištěn. Pokud se však v průběhu užívání COC rozvine klinicky signifikantní hypertenze, je lépe, když v rámci opatrnosti lékař COC vysadí a léčí hypertenzi. Uzná-li lékař za vhodné, lze COC opět nasadit po dosažení normálních hodnot krevního tlaku antihypertenzní terapií.

• O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím, tak užíváním COC, ale důkaz souvislosti s užíváním COC není přesvědčivý: žloutenka a/nebo pruritus související s cholestázou; tvorba žlučových kamenů; porfyrie; systémový lupus erythematodes; hemolyticko-uremický syndrom; Sydenhamova chorea; herpes gestationis; ztráta sluchu způsobená otosklerózou.

• Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

• Přerušení užívání COC může být nevyhnutelné při akutních a chronických poruchách jaterních funkcí na dobu, než se markery jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám. Přerušení užívání COC rovněž vyžaduje recidiva cholestatické žloutenky, která se poprvé objevila v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních steroidů.

• Přestože COC mohou mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a na glukózovou toleranci, neexistuje důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávková COC (obsahujících < 0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné měnit terapeutický režim pro diabetes. V každém případě však diabetičky užívající COC musí být pečlivě sledovány, zvláště v prvních měsících užívání.

• V souvislosti s užíváním COC byla zaznamenána Crohnova choroba, ulcerózní

  kolitida a zhoršení deprese.

• Někdy se může objevit chloasma a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat se mají během užívání COC vyhnout slunění a expozici ultrafialovému záření.

• Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

  Lékařské vyšetření/konzultace

  Před zahájením nebo opětovným zahájením užívání přípravku Zoely má být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Má se změřit krevní tlak a má být provedeno tělesné vyšetření s ohledem na kontraindikace (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Zoely v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co má dělat v případě suspektní trombózy.

  Žena má také být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatelku a dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření mají být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

  Ženy mají být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) (který může způsobit syndrom získaného selhání imunity [AIDS]) a dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

  Snížená účinnost

  Účinnost COC může být snížena v případech jako např. při vynechání tablet (viz bod 4.2), dojde-li ke gastrointestinálním potížím během užívání aktivních tablet (viz bod 4.2) nebo jsou-li užívány současně další léčivé přípravky, které snižují plazmatické koncentrace nomegestrol-acetátu a/nebo estradiolu (viz bod 4.5).

  Kontrola cyklu

  Při užívání všech COC se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo průnikové krvácení) a to především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně 3 cyklů. Procentuální zastoupení žen užívajících přípravek Zoely, které zaznamenaly intermenstruační krvácení po tomto adaptačním období, kolísalo mezi

  15 - 20 %.

  Pokud nepravidelné krvácení přetrvává nebo se objeví až po určitém období s pravidelnými cykly, je třeba zvážit možnost nehormonální příčiny a přijmout odpovídající diagnostická opatření k vyloučení malignity nebo těhotenství. Tato opatření mohou zahrnovat kyretáž.

  Délka krvácení z vysazení u žen užívajících přípravek Zoely je v průměru 3 – 4 dny.

  U uživatelek přípravku Zoely se nemusí krvácení z vysazení objevit, ačkoli nejsou těhotné. Během klinických studií se procento chybějícího krvácení z vysazení pohybovalo v průběhu cyklů 1 - 12 mezi 18 % až 32 %. V takových případech nesouviselo chybění krvácení z vysazení s vyšším výskytem průnikového krvácení/špinění v následujících cyklech. 4,6 % žen nemělo krvácení z vysazení během prvních 3 cyklů užívání a výskyt chybějícího krvácení z vysazení v pozdějších cyklech užívání byl

  v této podskupině vysoký, pohybující se mezi 76 % a 87 % žen. 28 % žen mělo chybějící krvácení z vysazení alespoň v jednom z cyklů 2, 3 a 4, spojené s vyšším výskytem chybějícího krvácení

  z vysazení v pozdějších cyklech užívání, pohybující se mezi 51 % a 62 %.

  Při nepřítomnosti krvácení z vysazení a je-li přípravek Zoely užíván podle pokynů popsaných

  v bodě 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však nebyl přípravek Zoely užíván podle doporučení nebo pokud nedošlo ke krvácení z vysazení dvakrát po sobě, je třeba před dalším užíváním přípravku Zoely vyloučit těhotenství.

  Pediatrická populace

  Není známo, zda je množství estradiolu v přípravku Zoely dostačující k udržení adekvátních hodnot

  estradiolu u dospívajících, zvláště pro přírůstek kostní hmoty (viz bod 5.2).

  Laboratorní testy

  Užívání antikoncepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů funkcí jater, štítné žlázy, nadledvin a ledvin, plazmatických hladin (transportních) proteinů, např. globulinu vázajícího kortikosteroidy a frakce lipidů/lipoproteinů, parametrů metabolismu sacharidů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot.

  Pomocné látky

  Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Interakce

Poznámka: Pro identifikaci potenciálních interakcí se mají prostudovat souhrny informací o

souběžně podávaných léčivých přípravcích.

Vliv dalších léčivých přípravků na přípravek Zoely

Interakce mezi perorální antikoncepcí a léčivými přípravky indukujícími enzymy mohou

vést k výskytu průnikového krvácení a/nebo k selhání antikoncepčního účinku.

Jaterní metabolismus: Mohou se objevit interakce s látkami, které indukují enzymy CYP450, což může vést ke snížení koncentrací pohlavních hormonů a poklesu účinnosti přípravků s kombinovanou hormonální antikoncepcí, včetně Zoely. Tyto látky zahrnují především antikonvulziva (např. karbamazepin, topiramát, fenytoin, fenobarbital, primidon, oxkarbazepin, felbamát); antiinfekční léčiva (např. rifampicin, rifabutin, griseofulvin); třezalku tečkovanou; bosentan a inhibitory proteázy HIV nebo viru hepatitidy C (HCV) (např. ritonavir, boceprevir, telaprevir) a non-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. efavirenz).

Indukce enzymů může být pozorována po několika dnech léčby. Maximální indukce enzymů je obvykle pozorována v průběhu několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po dobu okolo 28 dnů.

Bariérová kontracepční metoda má být také používána během současného podávání induktoru enzymu a po dobu 28 dnů od jeho vysazení. V případě dlouhodobé léčby pomocí látek indukujících jaterní enzymy má být zvážena jiná metoda antikoncepce.

Pokud současné podávání léku pokračuje i po doužívání aktivních tablet ve stávajícím blistru,

následující blistr má být užíván ihned bez obvyklého intervalu placebo tablet.

Současné podávání silných (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin) nebo mírných (např. flukonazol, diltiazem, erythromycin) inhibitorů CYP3A4 může zvýšit sérové koncentrace estrogenů nebo gestagenů.

Interakční studie léčivého přípravku nebyly u přípravku Zoely provedeny, ale byly provedeny dvě studie s rifampicinem a ketokonazolem s vyšší dávkou kombinace nomegestrol-acetát- estradiol (nomegestrol-acetát 3,75 mg + 1,5 mg estradiol) u postmenopauzálních žen. Současné ^užití rifampicinu snižuje AUC^0-∞ nomegestrol-acetátu o 95 % a zvyšuje AUC^0-tlast estradiolu o 25

^{%. Bylo} zjištěno, že současné užití ketokonazolu (200 mg v jedné dávce) nemění metabolismus ^estradiolu, avšak zvyšuje vrcholovou koncentraci (85 %) a AUC^0-∞ (115 %) nomegestrol- ^{acetátu, což ale nemělo} relevantní klinický význam. Podobné závěry se očekávají u žen ve fertilním věku.

Vliv přípravku Zoely na jiné léčivé přípravky

Antikoncepční přípravky obsahující ethinylestradiol mohou snížit koncentrace lamotriginu

přibližně o 50 %. Pozornost má být věnována zejména při zavádění kombinované

antikoncepce, a to

i s estradiolem, u dobře kompenzovaných žen užívajících lamotrigin.

Další interakce

Přímo působící antivirotika (DAA) a léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou CHC Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u pacientek léčených glecaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem bylo pozorováno zvýšení ALT u žen užívajících léky obsahující ethinylestradiol, jako jsou CHC.

Přímo působící antivirotika (DAA) a léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je estradiol

Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, a obitasvir/paritapervir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s následujícími kombinovanými léčbami léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir

s ribavirinem nebo bez něj a glekaprevirem/pibrentasvirem nebo

sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem (viz bod 4.4).

Těhotenství

Užívání přípravku Zoely během těhotenství není indikováno.

Při otěhotnění v průběhu užívání přípravku Zoely má být jeho další užívání ukončeno. Většina epidemiologických studií nezaznamenala ani zvýšené riziko vrozených vad u novorozenců narozených ženám užívajícím COC s obsahem ethinylestradiolu před otěhotněním, ani teratogenní vliv COC

s obsahem ethinylestradiolu nedopatřením užívaných v časném těhotenství.

Klinické údaje z omezeného počtu exponovaných těhotenství neukazují žádné nežádoucí účinky přípravku Zoely na plod nebo novorozence.

Ve studiích na zvířatech byla u kombinace nomegestrol-acetát/estradiol zaznamenána

reprodukční toxicita (viz preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti v bodě 5.3).

Zvýšené riziko VTE během šestinedělí má být zváženo při opětovném zahájení užívání přípravku Zoely (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení

Malé množství antikoncepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů může být vylučováno do

mateřského mléka, ale neexistuje důkaz negativního vlivu na zdraví dítěte.

Kojení může být ovlivněno COC, protože ta mohou snižovat množství mateřského mléka a měnit jeho složení. Z toho důvodu se užívání COC obecně nedoporučuje, dokud kojící matka dítě zcela neodstaví a ženám, které si přejí kojit, se má navrhnout alternativní metoda antikoncepce.

Fertilita

Přípravek Zoely je indikován k prevenci otěhotnění. Informace týkající se návratu fertility viz bod 5.1.

Přípravek Zoely nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn profilu bezpečnosti

Šest multicentrických klinických studií trvajících až 1 rok bylo použito pro hodnocení bezpečnosti přípravku Zoely. Celkem 3 434 žen ve věku od 18 do 50 let bylo do studií zařazeno a dokončilo 33 828 cyklů.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v těchto klinických studiích bylo akné (15,4 %) a nepravidelné krvácení z vysazení (9,8 %).

Při užívání CHC bylo pozorováno zvýšené riziko venózní a arteriální tromboembolie, která

způsobuje závažné nežádoucí příhody (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V níže uvedené tabulce jsou uvedeny možné související nežádoucí účinky, které byly

hlášeny v klinických studiích a po uvedení přípravku Zoely na trh.

Nežádoucí účinky léku jsou uvedeny podle třídy orgánového systému MedDRA a seřazeny do skupin podle frekvence s požitím následujícího pravidla; velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabulka: Seznam nežádoucích účinků

1 Jsou zde zmíněny nejvhodnější termíny MeDRA popisu nežádoucích účinků. Synonyma a související

stavy nejsou uvedeny, ale mají být též brány v úvahu.

K výše uvedeným nežádoucím účinkům byly navíc u uživatelek přípravku Zoely hlášeny

hypersenzitivní reakce (frekvence není známo).

Popis vybraných nežádoucích účinků

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických

a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních

ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie, které jsou podrobněji popsány v bodě 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Vícečetné dávky až pětkrát denně přípravku Zoely a jednotlivé dávky až 40krát vyšší, než je denní dávka nomegestrol-acetátu samotného, byly u žen použity bez obav z bezpečnosti.

Symptomy, které se mohou vyskytnout na základě obecné zkušenosti s užíváním kombinované

perorální antikoncepce, jsou: nauzea, zvracení a u mladých dívek slabé vaginální krvácení.

Neexistují žádná antidota a další léčba má být symptomatická.