Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - MABTHERA 1400MG
Přípravek MabThera se používá u dospělých pacientů k léčbě nehodgkinských lymfomů (NHL):
Přípravek MabThera je indikován k léčbě dosud neléčených pacientů s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stádia v kombinaci s chemoterapií.
Udržovací léčba přípravkem MabThera je indikována k léčbě pacientů s folikulárním lymfomem, kteří odpovídají na indukční léčbu.
Přípravek MabThera je v kombinaci s chemoterapií CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon) indikován k léčbě pacientů s CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným nehodgkinským maligním lymfomem z B-buněk.
Přípravek MabThera má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci (viz bod 4.4).
Před každým podáním přípravku MabThera je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří
antipyretikum a antihistaminikum, např. paracetamol a difenhydramin.
Pokud není přípravek MabThera při léčbě nehodgkinských lymfomů podáván v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím glukokortikoidy, má být zvážena premedikace glukokortikoidy.
Dávkování
Doporučenou dávkou přípravku MabThera pro subkutánní podání používaná u dospělých pacientů je subkutánní injekce v pevně stanovené dávce 1400 mg bez ohledu na velikost tělesného povrchu pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem MabThera subkutánní injekce, musí být předem vždy všem pacientům podána plná dávka přípravku MabThera intravenózní infuzí, s použitím přípravku MabThera pro intravenózní podání (viz bod 4.4).
Pokud pacienti nebyli schopni přijmout jednu plnou dávku intravenózní infuze přípravku MabThera před přechodem na jiný typ podání, má se u nich v následných cyklech nadále podávat přípravek MabThera pro intravenózní podání, dokud není plná intravenózní dávka úspěšně podána.
Z tohoto důvodu je přechod na přípravek MabThera pro subkutánní podání možný až v druhém nebo
následných cyklech léčby.
Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podávána správná forma přípravku (pro intravenózní nebo subkutánní podání) a síla, která byla pacientovi předepsána.
Přípravek MabThera pro subkutánní podání není určený k intravenóznímu podání a má být podán pouze subkutánní injekcí. Síla 1400 mg je určena pouze pro subkutánní podání u nehodgkinského lymfomu (NHL).
Folikulární nehodgkinský lymfom
Kombinovaná léčba
Doporučená dávka přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií v rámci indukční léčby pacientů
s dosud neléčeným nebo relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem je: první cyklus
s přípravkem MabThera pro intravenózní podání 375 mg/m2 tělesného povrchu, dále s následujícími cykly s přípravkem MabThera pro subkutánní podání injektovaný v pevně stanovené dávce 1400 mg, až do celkového počtu 8 cyklů.
Přípravek MabThera má být podáván v den 1 každého cyklu chemoterapie, po podání
glukokortikoidu, pokud je součástí chemoterapeutického režimu.
Udržovací léčba
-
Dosud neléčený folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku MabThera pro subkutánní podání v udržovací léčbě pacientů s dosud
neléčeným folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 1400 mg jednou za
2 měsíce (zahájení udržovací léčby 2 měsíce po poslední dávce indukční léčby) do progrese nemoci či
nejdéle po dobu dvou let (12 podání celkem).
-
Relabující/refrakterní folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku MabThera pro subkutánní podání v udržovací léčbě pacientů
s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 1400 mg jednou za 3 měsíce (zahájení udržovací léčby 3 měsíce po poslední dávce indukční léčby) do progrese nemoci či nejdéle po dobu dvou let (8 podání celkem).
Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B-buněk
Přípravek MabThera má být použit v kombinaci s chemoterapií CHOP. Doporučená dávka přípravku je: první cyklus, přípravek MabThera pro intravenózní podání: 375 mg/m2 tělesného povrchu, dále následující cykly s přípravkem MabThera pro subkutánní podání injektovaný v pevně stanovené dávce 1400 mg. Celkem: 8 cyklů.
Přípravek MabThera se podává 1. den každého z chemoterapeutických cyklů po intravenózní infuzi
glukokortikoidu, který je součástí režimu CHOP.
Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera v kombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy v léčbě difúzního B-velkobuněčného lymfomu nebyly dosud stanoveny.
Úprava dávkování v průběhu léčby
Snížení dávky přípravku MabThera se nedoporučuje. Při kombinaci přípravku MabThera
s chemoterapií je třeba dávku chemoterapeutika snížit podle standardních pravidel (viz bod 4.8). Zvláštní populace
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Starší pacienti
U pacientů ve věku nad 65 let není zapotřebí žádná úprava dávkování. Způsob podání
Subkutánní injekce:
Přípravek MabThera 1400 mg pro subkutánní podání má být podáván pouze subkutánní injekcí po
dobu přibližně 5 minut. Jehla podkožní injekce musí být ihned před podáním pouze připojena
k injekční stříkačce, aby se zabránilo případnému ucpání jehly.
Přípravek MabThera pro subkutánní podání má být injektován subkutánně do břišní stěny a nikdy nemá být podán do oblastí, kde je kůže zarudlá, kde je modřina, kde je kůže citlivá, ztvrdlá nebo do jiných částí těla, kde jsou mateřská znaménka nebo jizvy.
Nejsou dostupné žádné údaje o podávání injekce do jiných částí těla, proto injekce mají být výhradně podávány do břišní stěny.
Pokud jsou během léčebné kúry přípravkem MabThera pro subkutánní podání podávány jiné léčivé přípravky pro subkutánní podání, injekce mají být podány pokud možno do jiné oblasti.
Je-li podání injekce přerušeno, může být injekce znovu podána do stejného místa nebo do jiné oblasti, pokud je to vhodné.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší bílkoviny či vorhyaluronidasu alfa.
Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).
Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Informace uvedené v bodě 4.4 se vztahují k použití přípravku MabThera pro subkutánní podání ve schválených indikacích Léčba nehodgkinských lymfomů (síla 1400 mg) a Léčba chronické lymfocytární leukemie (síla 1600 mg). Pro informace týkající se dalších indikací, prosím, použijte SPC MabThera pro intravenózní podání.
Užití přípravku MabThera pro subkutánní podání v monoterapii u pacientů s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stádia, kteří jsou chemorezistentní nebo se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii, není doporučeno, neboť bezpečnost subkutánního podání jednou týdně nebyla stanovena.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Použití přípravku MabThera může souviset se zvýšeným rizikem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Pacienti musí být v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické symptomy nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další podávání přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta, aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě, zda příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.
Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance, přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované neurologické vyšetření.
Lékař by měl věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí všimnout (např. kognitivní, neurologické nebo psychiatrické symptomy). Nemocnému by mělo být doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.
Pokud dojde ke vzniku PML, podávání přípravku MabThera musí být trvale ukončeno.
Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby přípravkem MabThera může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.
Infuze/reakce související s infuzí
Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset
s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být
klinicky nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.
Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu
a anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže. Reakce nejsou specificky spojené s cestou
podání přípravku MabThera a lze je pozorovat u obou forem.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím, při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin po zahájení první intravenózní infuze přípravkem MabThera. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a v některých případech zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového rozpadu, navíc horečku, zimnici, třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy (viz
bod 4.8).
Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou bronchospasmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikou a angioedémem. Tento syndrom může být spojen s některými příznaky syndromu z rozpadu tumoru, jako jsou hyperurikémie, hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy (LDH), a může být spojen s akutním respiračním selháním a úmrtím pacienta. Akutní respirační
selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na rentgenovém vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze okamžitě zastavena (viz bod 4.2) a musí u nich být zahájena intenzivní symptomatická léčba.
Vzhledem k tomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným zhoršením celkového stavu, měli by být pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně k opakování těžkého syndromu z uvolnění cytokinů.
Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem (≥ 25 x 109/l) cirkulujících maligních buněk, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě monitorováni v průběhu první infuze.
U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání první infuze nebo rozdělení dávky
v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud je počet lymfocytů
stále > 25 x 109/l.
Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce. Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje typicky během několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku MabThera, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy, ihned k dispozici. Klinické příznaky anafylaktické reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů (viz výše). Reakce
z přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.
Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém
a akutní reverzibilní trombocytopenie.
Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání přípravku MabThera může objevit hypotenze, má být
zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před podáním přípravku MabThera.
Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 % pacientů léčených přípravkem MabThera pro intravenózní podání (včetně syndromu z uvolnění cytokinů doprovázeného hypotenzí a bronchospasmem u 10 % pacientů), viz bod 4.8. Tyto symptomy jsou obvykle reverzibilní po přerušení infuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik,
a podle potřeby po podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Těžké reakce při syndromu z uvolnění cytokinů - viz výše.
Reakce související s podáním byly v klinických studiích pozorovány až u 50 % pacientů léčených přípravkem MabThera pro subkutánní podání. Reakce, které se objevovaly v průběhu 24 hodin po subkutánní injekci, zahrnovaly především erytém pruritus, vyrážku a reakce v místě vpichu injekce, jako např. bolest, otok a zarudnutí a obecně byly mírné až středně závažné (stupeň 1 nebo 2) a byly přechodného charakteru (viz bod 4.8).
V klinických studiích byly lokální kožní reakce velmi časté u pacientů, kterým byl podáván subkutánní přípravek MabThera. Příznaky zahrnovaly bolest, otok, induraci, krvácení, erytém, pruritus a vyrážku (viz bod 4.8). Některé lokální kožní reakce se objevily po více než 24 hodinách po subkutánním podání přípravku MabThera. Většina lokálních kožních reakcí pozorovaných následně po podání přípravku MabThera pro subkutánní podání byly mírné až středně závažné a vymizely bez jakékoli specifické léčby.
Před zahájením léčby přípravkem MabThera subkutánní injekce, musí být předem vždy všem pacientům podána plná dávka přípravku MabThera intravenózní infuzí, s použitím přípravku MabThera pro intravenózní podání. Nejvyšší riziko výskytu reakcí spojených s podáním bylo obecně
pozorováno v cyklu 1. Tím, že léčba je zahájena přípravkem MabThera pro intravenózní podání, lze lépe koordinovat reakce na podání pomalou intravenózní infuzí nebo přerušením intravenózní infuze.
Pokud pacienti nebyli schopni přijmout jednu plnou dávku intravenózní infuze přípravku MabThera před přechodem na jiný typ podání, má se u nich v následných cyklech nadále podávat přípravek MabThera pro intravenózní podání, dokud není plná intravenózní dávka úspěšně podána.
Z tohoto důvodu je přechod na přípravek MabThera pro subkutánní podání možný až v druhém nebo
následných cyklech léčby.
Stejně jako u intravenózní lékové formy, přípravek MabThera pro subkutánní podání má být podáván v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci a má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka. Před každým podáním přípravku MabThera pro subkutánní podání se má vždy podat premedikace tvořená analgetikem/antipyretikem
a antihistaminikem. Současně má být zvážena premedikace glukokortikoidy.
Pacienti mají být pozorováni alespoň 15 minut po subkutánním podání přípravku MabThera. Delší interval může být vhodný u pacientů se zvýšeným rizikem hypersenzitivních reakcí.
Pacienti mají být poučeni, aby ihned kontaktovali svého lékaře, pokud se u nich vyskytnou příznaky připomínající závažnou hypersenzitivitu nebo syndrom z uvolnění cytokinů kdykoli po podání léčivého přípravku.
Srdeční poruchy
U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.
Hematologická toxicita
Přestože MabThera v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem
neutrofilů < 1,5 x 109/l a/nebo trombocytů < 75 x 109/l potřeba opatrnosti, vzhledem k tomu, že u této skupiny nemocných jsou jen malé zkušenosti s podáním přípravku MabThera. Přípravek MabThera byl podán 21 nemocným, kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.
Během léčby přípravkem MabThera je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu neutrofilů a trombocytů.
Infekce
Během léčby přípravkem MabThera se mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění vedoucích k úmrtí (viz bod 4.8). Přípravek MabThera nemá být podáván pacientům
s aktivním, závažným infekčním onemocněním (např. tuberkulózou, sepsí a oportunními infekcemi, viz bod 4.3).
Lékaři mají pečlivě zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou opakovaných či chronických infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů dále přispět k náchylnosti k závažným infekčním chorobám (viz bod 4.8).
U pacientů léčených přípravkem MabThera byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, včetně fulminantní hepatitidy s následným úmrtím. Většina těchto pacientů byla rovněž léčena cytotoxickou chemoterapií. U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus hepatitidy B (HBV). Screening má minimálně zahrnovat vyšetření HbsAg-statusu a HbcAb-statusu. Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu
s lokálními postupy. Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nesmí být léčeni přípravkem
MabThera. Pacienti se sérologicky pozitivní hepatitidou B (buď HBsAg nebo HBcAb) mají být před
zahájením léčby odesláni na odborné vyšetření k hepatologovi, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.
U pacientů s NHL byly po uvedení přípravku MabThera na trh velmi vzácně hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.8). Většina pacientů dostávala rituximab v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace krvetvorných kmenových buněk.
Po použití rituximabu byly hlášeny případy meningoencefalitidy způsobené enteroviry, a to včetně
úmrtí.
Falešně negativní sérologické testování infekcí
Z důvodu rizika falešně negativního sérologického testování infekcí mají být v případě pacientů
s příznaky, které nasvědčují vzácnému infekčnímu onemocnění, např. West Nile viru (západonilské horečce) a neuroborrelióze, zváženy alternativní diagnostické nástroje.
Očkování
Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla u pacientů
s NHL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování neživými vakcínami však může být nižší. V nerandomizované studii měli pacienti s relapsem nízce maligního NHL léčení monoterapií přípravkem MabThera pro intravenózní podání ve srovnání se zdravými kontrolami nižší odpověď na přeočkování tetanem (16 % vs. 81 %) a očkování látkou Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4 % vs. 69 % při zjišťování dvojnásobného vzestupu titru protilátek).
Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů (Streptococcus pneumoniae, chřipka A,
příušnice, zarděnky, plané neštovice) byly udrženy nejméně 6 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.
Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící fatálně (viz bod 4.8). V případě výskytu takovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale ukončena.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 7,02 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce o objemu 15 ml, což odpovídá 0,6 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích s přípravkem
MabThera.
Při současném podávání přípravku MabThera s fludarabinem nebo cyklofosfamidem, nebyl pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný účinek fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku přípravku MabThera.
Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám (HAMA) nebo s protilátkami proti léku (ADA) mohou mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných monoklonálních protilátek.
Antikoncepce u mužů a žen
Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B-buněk po delší dobu, musí ženy ve fertilním věku během léčby přípravkem MabThera a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní antikoncepční metody.
Těhotenství
Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.
Počet B-lymfocytů u lidských novorozenců po podání přípravku MabThera matce nebyl v klinických hodnoceních studován. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných žen, avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství přípravku MabThera byla hlášena přechodná deplece B-buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3). Z těchto důvodů by neměla být MabThera podávána těhotným ženám s výjimkou situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.
Kojení
Omezené údaje o vylučování rituximabu do mateřského mléka nasvědčují velmi nízkým koncentracím rituximabu v mléce (relativní dávka pro kojence méně než 0,4 %). Několik případů následného sledování kojených dětí popisují normální růst a vývoj až do 2 let. Protože ale tyto údaje jsou omezené a dlouhodobé výsledky kojených dětí zůstávají neznámé, kojení se během léčby rituximabem
a optimálně po dobu 6 měsíců po léčbě rituximabem nedoporučuje. Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabu nebo rekombinantní vorhyaluronidasy alfa (rHuPH20) na reprodukční orgány.
Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky přípravku MabThera na schopnost řídit a obsluhovat stroje, nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky naznačují, že přípravek MabThera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Informace uvedené v tomto bodě se vztahují k použití přípravku MabThera v onkologii.
Pro informace týkající se autoimunitních indikací, prosím, použijte SPC přípravku MabThera pro
intravenózní podání.
Shrnutí bezpečnostního profilu
V průběhu klinického programu vývoje byl bezpečnostní profil přípravku MabThera pro subkutánní podání srovnatelný s intravenózní lékovou formou, s výjimkou lokálních kožních reakcí. Lokální kožní reakce, včetně reakcí v místě vpichu injekce, byly u pacientů léčených přípravkem MabThera pro subkutánní podání velmi časté. Ve studii fáze III SABRINA (BO22334) byly lokální kožní reakce hlášeny až u 20 % pacientů, kterým byl podáván přípravek MabThera pro subkutánní podání.
Nejčastější lokální kožní reakcí v rameni s přípravkem MabThera pro subkutánní podání byl erytém v místě vpichu injekce (13 %), bolest v místě vpichu injekce (7 %) a edém v místě vpichu injekce (4 %). S výjimkou jednoho pacienta, u kterého se vyskytla lokální kožní reakce stupně 3 (vyrážka
v místě vpichu injekce) po prvním podání přípravku MabThera pro subkutánní podání (cyklus 2), byly reakce po subkutánním podání mírné či středně závažné. Lokální kožní reakce jakéhokoli stupně
v rameni s přípravkem MabThera pro subkutánní podání byly nejčastější během prvního cyklu
subkutánního podání (cyklus 2), následovaném druhým cyklem, a výskyt těchto reakcí se snižoval po podání následujících injekcí.
Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku MabThera pro subkutánní podání
Riziko akutních reakcí souvisejících s podáním subkutánní formy přípravku MabThera bylo hodnoceno ve 2 otevřených studiích, do kterých byli zařazeni pacienti s folikulárním lymfomem léčení indukční i udržovací léčbou (SABRINA/BO22334) a pouze udržovací léčbou (SparkThera/BP22333). Ve studii SABRINA byly závažné reakce (stupně ≥ 3) související s podáním subkutánní formy přípravku MabThera hlášeny u 2 pacientů (2 %). Tyto příhody, vyrážka v místě vpichu injekce a sucho v ústech, byly stupně 3.
Ve studii SparkThera nebyly hlášeny žádné závažné reakce související s podáním přípravku.
Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání
Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie
Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera je u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie založen na údajích pacientů z klinických studií a po uvedení přípravku na trh. Tito pacienti byli léčeni buď přípravkem MabThera v monoterapii (jako indukční léčbou nebo udržovací léčbou po indukční léčbě), nebo v kombinaci s chemoterapií.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera, byly
reakce související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách přípravku MabThera je nižší než 1 %.
K infekčním příhodám (zejména bakteriálním a virovým) došlo u přibližně 30 - 55 % pacientů v průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30 - 50 % pacientů
v klinických studiích u pacientů s CLL.
Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:
-
Reakce související s podáním infuze (včetně syndromu z uvolnění cytokinů, syndromu z rozpadu tumoru), viz bod 4.4.
-
Infekce, viz bod 4.4.
-
Kardiovaskulární poruchy, viz bod 4.4.
Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky byly reaktivace hepatitidy B a PML (viz bod 4.4).
Četnosti nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s podáním samotného přípravku MabThera nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 1. Četnosti jsou uvedeny jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Ve všech skupinách četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze po uvedení přípravku na trh a u nichž nelze určit četnost,
jsou uvedeny jako „není známo“, viz poznámky pod čarou.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 1 Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh u pacientů s nehodgkinským lymfomem a CLL léčených přípravkem MabThera monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci s chemoterapií
Třídy orgánových systémůdatabáze MedDRA Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Infekce bakteriální sepse, závažné progresivní meningo- a infestace infekce, virové +pneumonie, virové multifokální encefalitida infekce, +febrilní infekce, infekce2, leukoence- způsobená +bronchitida +herpes zoster,+infekce pneumonie vyvolaná falopatie enteroviry2,3 dýchacích cest, Pneumocystis plísňové infekce, jirovecii infekce neznámého původu, +akutní bronchitida, +sinusitida, hepatitida B1 Poruchy krve neutropenie, anémie, poruchy srážlivosti, přechodný pozdní a leukopenie, +pancytopenie, aplastická anémie, vzestup neutropenie lymfatického +febrilní +granulocytopeni hemolytická hladin 4 systému neutropenie,+trombocytopenie e anémie, lymfadenopatie sérových IgM4 Poruchy reakce spojené hypersenzitivita anafylaxe syndrom akutní imunitního s infuzí5, rozpadu reverzibilní systému angioedém nádoru, trombocyto syndrom -penie z uvolnění související cytokinů5, s podáním sérová nemoc infuze5 Poruchy hyperglykémie, metabolismu pokles hmotnosti, a výživy periferní edém, otok obličeje, vzestup LDH, hypokalcémie Psychiatrické poruchy deprese, nervozita Poruchy parestézie, porucha vnímání periferní kraniální nervového hypestézie, chuti neuropatie, neuropatie, systému agitovanost, paresa lícního jiné nespavost, nervu6 smyslové vasodilatace, poruchy6 závrať, úzkost Poruchy oka poruchy slzení, konjunktivitida závažnáporucha zraku6 Poruchy ucha a labyrintu tinnitus, bolestuší poruchasluchu6 Srdeční +infarkt +levostrannésrdeční selhání,+supraventrikulárnítachykardie,+komorovátachykardie,+angina pectoris,+ischemiemyokardu, bradykardie závažné srdeční poruchy myokardu5a7, kardiální selhání5a7 arytmie, +fibrilace poruchy5a7 síní, tachykardie, +srdeční porucha Třídy orgánových systémůdatabáze MedDRA Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Cévní poruchy hypertenze, ortostatická hypotenze, hypotenze vaskulitida (zejména kožní), leuko-cytoklastická vaskulitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy bronchospasmus5, respirační choroby, bolest na hrudi, dušnost, zhoršení kašle,rýma astma, obliterující bronchiolitida, plicní poruchy, hypoxie intersticiální plicní onemocnění8 respiračníselhání5 plicní infiltrace Gastrointesti-nální poruchy nauzea zvracení, průjem, bolesti břicha, dysfágie, stomatitida, zácpa, dyspepsie, nechutenství,podráždění hltanu zduření břicha gastrointesti-nální perforace8 Poruchy kůže a podkožní tkáně svědění, vyrážka,+alopecie kopřivka, pocení, noční poty,+kožníonemocnění závažné bulózní kožní reakce, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellůvsyndrom)8 Poruchy svalovéa kosterní soustavy a pojivovétkáně hypertonie, myalgie, bolesti kloubů, bolesti zad, bolesti krku, bolest Poruchy ledvina močovýchcest renální selhání5 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace horečka, zimnice, slabost, bolest hlavy bolest nádoru, zrudnutí, únava, příznaky nachlazení,+únava, +třesavka,+multiorgánovéselhání5 bolest v místěinfuze Vyšetření pokles hladin IgG Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů (lehké až závažné) s výjimkou příznaků označených "+", u kterých byla četnost stanovena na základě závažných reakcí (stupeň ≥ 3 dle obecných kritérií toxicity NCI). Jsou uvedeny pouze nejvyšší četnosti ve studiích.1 zahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL2 viz též níže uvedený odstavec infekce3 pozorováno po uvedení přípravku na trh4 viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce5 viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy6 příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby přípravkem MabThera7 pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly většinouspjaty s účinky spojenými s podáním infuze8 včetně fatálních případů Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí účinky v průběhu klinických studií, jejich četnost však byla ve skupinách pacientů s přípravkem MabThera podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách: hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.
U více než 50 % pacientů v klinických studiích týkajících se přípravku MabThera pro intravenózní podání byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako účinky spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, obvykle v první hodině nebo v prvních dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava, bolest hlavy, podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost, dyspepsie, slabost
a známky syndromu rozpadu nádoru. Závažné reakce spojené s podáním infuze (například bronchospasmus, hypotenze) se vyskytly až u 12 % případů. Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace již existujících kardiálních onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání nebo závažné kardiální poruchy (srdeční selhání, infarkt myokardu, fibrilace síní), edém plic, multiorgánové selhání, syndrom rozpadu tumoru, syndrom uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání. Incidence příznaků spojených s podáním infuze se významně snížila u následných intravenózních infuzí a je < 1 % pacientů při osmém cyklu léčby obsahující přípravek MabThera.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
I když přípravek MabThera způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.
V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících přípravek MabThera s vyšší četností
hlášeny lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi
4 % pacientů léčených přípravkem MabThera v monoterapii. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera až po dobu dvou let byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska infekce. Dále byly hlášeny při léčbě přípravkem MabThera jiné závažné virové infekce buď nové, reaktivované nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální.
Většina pacientů dostávala přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry (cytomegalovirem, virem varicella zoster a herpes simplex virem), JC virem (PML), enterovirem (meningoencefalitida) a virem hepatitidy C (viz bod 4.4).
V klinických studiích byly rovněž zaznamenány případy fatální PML, které se objevily po progresi onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina byla u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií. Byla pozorována progrese Kaposiho sarkomu u pacientů vystavených přípravku MabThera, kteří již dříve Kaposiho sarkomem trpěli. Tyto případy se vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.
Hematologické nežádoucí účinky
V klinických studiích s monoterapií přípravkem MabThera podávaným po dobu 4 týdnů se u malého počtu pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné (stupně 3/4) neutropenie byly hlášeny u 4,2 %, anémie u 1,1 % a trombocytopenie u 1,7 % pacientů. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie (5 % oproti 2 %, stupně 3/4) a neutropenie (10 % oproti 4 %, stupně 3/4) s vyšší incidencí oproti pouhému sledování. Incidence trombocytopenie byla nízká (< 1 %, stupně 3/4) a nelišila se mezi jednotlivými léčebnými rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s přípravkem MabThera v kombinaci
s chemoterapií byly hlášeny leukopenie stupně 3/4 (R-CHOP 88 % oproti CHOP 79 %), neutropenie (R-CVP 24 % oproti CVP 14 %; R-CHOP 97 % oproti CHOP 88 %), s obvykle vyšší četností
v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u pacientů léčených přípravkem
MabThera a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací v porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Nebyly hlášeny žádné rozdíly v incidenci anémie. Některé případy pozdní neutropenie se objevily více než 4 týdny po poslední infuzi přípravku MabThera.
Ve studiích s přípravkem MabThera u pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií byla po
zahájení léčby pozorována přechodná zvýšení sérových hladin IgM, což může souviset
s hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se obvykle v průběhu 4 měsíců
vrátil k alespoň výchozí hodnotě.
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
V průběhu klinických studií s monoterapií přípravkem MabThera byly hlášeny kardiovaskulární
příhody u 18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze.
V průběhu infuze byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 (včetně ventrikulární
a supraventrikulární tachykardie) a angina pectoris. V průběhu udržovací léčby byla incidence kardiálních onemocnění stupně 3/4 srovnatelná u pacientů léčených přípravkem MabThera
a u pacientů pouze sledovaných. Jako závažné nežádoucí účinky (včetně fibrilace síní, infarktu myokardu, levostranného komorového selhání a myokardiální ischémie) byly hlášeny kardiální příhody u 3 % pacientů léčených přípravkem MabThera ve srovnání s < 1 % u sledování. Ve studiích hodnotících přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií, jako je tachykardie a síňový flutter/fibrilace vyšší ve skupině R-CHOP (14 pacientů, 6,9 %) ve srovnání se skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %).
Všechny tyto arytmie se buď vyskytly v souvislosti s infuzí přípravku MabThera, nebo souvisely s predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo již
existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního selhání, infarktu myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen.
Respirační systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé končící úmrtím.
Neurologické poruchy
V průběhu léčebného období (indukční fáze léčby zahrnující R-CHOP pro maximálně 8 cyklů), čtyři pacienti (2 %) léčení ve skupině R-CHOP, všichni s kardiovaskulárními rizikovými faktory, prodělali během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti (1,5 %) v rameni CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování.
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)/syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolest hlavy, křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo chemoterapii.
Gastrointestinální onemocnění
Gastrointestinální perforace, v některých případech vedoucí k úmrtí, byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v léčbě nehodgkinského lymfomu (NHL). Ve většině těchto případů byla MabThera podávána s chemoterapií.
Hladiny IgG
V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu přípravkem MabThera u relabujícího/refrakterního
folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy (LLN)
(< 7 g/l) v rameni s pouhým sledováním i v rameni s přípravkem MabThera. V rameni se sledováním došlo následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s přípravkem MabThera zůstaly nezměněny. Podíl pacientů se střední hladinou IgG pod LNN byl v rameni s přípravkem MabThera přibližně 60 % po celou dobu 2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl poklesl (36 % po 2 letech).
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.
Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie přípravkem MabThera
Starší pacienti (nad 65 let):
Incidence nežádoucích účinků všech stupňů a stupně 3/4 byla obdobná u starších pacientů v porovnání s mladšími pacienty (do 65 let).
Pacienti s objemným (bulky) onemocněním:
U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3/4 ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení (25,6 % versus 15,4 %). Incidence jakéhokoli stupně nežádoucích účinků byla mezi oběma skupinami obdobná.
Opakovaná léčba:
Procento pacientů hlásících nežádoucí účinky po opětovném zahájení léčby dalšími cykly přípravku MabThera bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí účinky po prvním podání přípravku (jakýkoliv stupeň a stupeň 3/4 nežádoucích účinků).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Z klinických studií u lidí jsou dostupné omezené zkušenosti s podáním dávek vyšších než je schválená dávka intravenózního přípravku MabThera. Dosud nejvyšší intravenózní dávka přípravku MabThera testovaná u lidí je 5000 mg (2250 mg/m2), testovaná ve studii se zvyšováním dávek u pacientů
s chronickou lymfocytární leukemií. Nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní signály.
U pacientů, u kterých se vyskytne předávkování, má být okamžitě přerušena infuze a mají být pečlivě
sledováni.
V klinické studii SABRINA (BO22334) přípravku MabThera pro subkutánní podání byla třem pacientům nedopatřením podána subkutánní forma intravenózně až do výše maximální dávky rituximabu 2780 mg, a to bez žádných nežádoucích účinků.
Pacienti, u kterých se vyskytne předávkování nebo chybná medikace, mají být pečlivě sledováni.
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno pět případů předávkování přípravkem MabThera. Ve třech případech nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Dva nežádoucí účinky, které byly hlášeny, byly příznaky podobné chřipce (flu-like) při dávce 1,8 g rituximabu a fatální respirační selhání při dávce 2 g rituximabu.
Farmakologické vlastnosti - MABTHERA 1400MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FA01
Přípravek MabThera pro subkutánní podání obsahuje rekombinantní vorhyaluronidasu alfa (rHuPH20), enzym používaný ke zvýšení disperze a absorpce současně podávaných látek, pokud je podávána subkutánně.
Mechanismus účinku
Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný fosfoprotein vyskytující se na pre-B a zralých B-lymfocytech. Tento antigen je exprimován > 95 % všech nehodgkinských lymfomů původem z B-buněk.
CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických kmenových buňkách, pro-B-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky. CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.
Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů
a prostřednictvím Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze
B-lymfocytů. Možné mechanizmy, kterými je lýza B-lymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak cytotoxickou reakci vyvolanou účinkem komplementu (CDC), jejímž prvním krokem je vazba C1q a jednak protilátkami zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu (ADCC), která závisí na aktivaci jednoho či více Fcγ receptorů na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že vazba rituximabu na antigen CD20 přítomný na B-lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením apoptózy.
Farmakodynamické účinky
Počet B-lymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky přípravku MabThera.
U pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populace B-buněk během
6 měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během 12 měsíců po ukončení terapie, ačkoli u některých pacientů to může trvat déle (se střední dobou do znovuobjevení lymfocytů až
23 měsíců po indukční léčbě). U pacientů s revmatoidní artritidou byla po podání dvou infuzí 1000 mg přípravku MabThera v odstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece B-lymfocytů v periferní krvi. Počet B-lymfocytů v periferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno obnovení populace do 40. týdne, ať byl přípravek MabThera podáván jako monoterapie nebo
v kombinaci s methotrexátem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická účinnost a bezpečnost v léčbě nehodgkinských lymfomů přípravkem MabThera pro
subkutánní podání
Klinická účinnost a bezpečnost v léčbě nehodgkinských lymfomů přípravkem MabThera pro
subkutánní podání jsou založeny na údajích z klinické studie fáze III (SABRINA BO22334)
u pacientů s folikulárními lymfomy (FL) a z klinické studie fáze Ib (SparkThera BP22333), ve kterých se stanovovala a potvrzovala dávka u pacientů s folikulárními lymfomy.
Výsledky ze studie BP22333 jsou uvedeny v bodě 5.2.
Klinická studie BO22334 (SABRINA)
Dvoustupňová, mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III byla provedena u pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem s cílem zhodnotit
non-inferioritu farmakokinetického profilu spolu s účinností a bezpečností přípravku MabThera pro subkutánní podání v kombinaci s CHOP nebo CVP ve srovnání s přípravkem MabThera pro intravenózní podání v kombinaci s CHOP nebo CVP.
Cílem prvního stupně studie bylo určit dávku subkutánního rituximabu, která by při podávání v rámci indukční léčby každé 3 týdny dosáhla srovnatelných sérových hladin Ctrough jako intravenózní léková forma přípravku MabThera (viz bod 5.2). Do stupně 1 byly zařazeni dříve neléčení pacienti (n = 127) s CD20 pozitivním folikulárním lymfomem (FL) stupně 1, 2 nebo 3a.
Cílem stupně 2 bylo poskytnout další údaje o účinnosti a bezpečnosti subkutánního podání rituximabu ve srovnání s intravenózním podáním rituximabu, při použití subkutánní dávky 1400 mg stanovené
ve stupni 1. Do stupně 2 byly zařazeni dosud neléčení pacienti s CD20 pozitivním folikulárním
lymfomem stupně 1, 2 nebo 3a (n = 283).
Plán studie byl totožný u obou stupňů studie a pacienti byli randomizováni do dvou následujících
léčebných skupin:
-
Přípravek MabThera pro subkutánní podání (n = 205): první cyklus intravenózního podání + 7 cyklů přípravku MabThera pro subkutánní podání v kombinaci s až 8 cykly chemoterapie CHOP nebo CVP podávané každé 3 týdny.
Přípravek MabThera pro intravenózní podání byl podáván ve standardní dávce 375 mg/m2 tělesného
povrchu.
Přípravek MabThera pro subkutánní podání byl podáván ve fixní dávce 1400 mg.
Pacienti, kteří dosáhli alespoň částečné léčebné odpovědi (PR), byli zařazeni do udržovací léčby přípravkem MabThera pro subkutánní podání, podávaným každých 8 týdnů po dobu 24 měsíců.
-
Přípravek MabThera pro intravenózní podání (n = 205): 8 cyklů přípravku MabThera pro intravenózní podání v kombinaci s až 8 cykly chemoterapie CHOP nebo CVP podávané každé 3 týdny.
Přípravek MabThera pro intravenózní podání byl podáván ve standardní dávce 375 mg/m2 tělesného
povrchu.
Pacienti, kteří dosáhli alespoň částečné léčebné odpovědi (PR), byli zařazeni do udržovací léčby přípravkem MabThera pro intravenózní podání, podávaným každých 8 týdnů po dobu 24 měsíců.
Klíčové výsledky účinnosti u 410 pacientů zařazených do souhrnné analýzy stupňů 1 a 2 studie SABRINA jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 Výsledky účinnosti léčebné odpovědi studie SABRINA (BO22334) (Intent-to-treat populace)
| Souhrn stupňů 1 & 2n = 410 | |||
| Rituximab intravenózní podání (n = 205) | Rituximab subkutánní podání(n = 205) | ||
| ORRa | Bodový odhad | 84,9 % (n = 174) | 84,4 % (n = 173) |
| 95% interval spolehlivosti | [79,2 %; 89,5 %] | [78,7 %; 89,1 %] | |
| CRRa | Bodový odhad | 31,7 % (n = 65) | 32,2 % (n = 66) |
| 95% interval spolehlivosti | [25,4 %; 38,6 %] | [25,9 %; 39,1 %] | |
| PFSb | Podíl s událostí PFS | 34,6 % (n = 71) | 31,7 % (n = 65) |
| Poměr rizik (95% intervalspolehlivosti) | 0,90 [0,64 %; 1,26 %] | ||
ORR - četnost celkové odpovědi
CRR - četnost kompletních remisí
PFS - přežití bez progrese (podíl s událostí, progresí/relapsem onemocnění nebo úmrtím z jakékoli příčiny)
a - na konci indukční léčby
b - při konečné analýze (medián sledování 58 měsíců)
Průzkumné analýzy ukázaly, že četnosti léčebných odpovědí v podskupinách podle BSA, podané chemoterapie a pohlaví se nijak výrazně nelišily od ITT populace.
Imunogenita
Údaje z programu vývoje přípravku MabThera pro subkutánní podání naznačují, že tvorba protilátek proti rituximabu je po subkutánním podání srovnatelná s jejich tvorbou po intravenózním podání. Ve studii SABRINA (BO22334) byl výskyt léčbou indukovaných/zvýšených protilátek proti rituximabu malý a podobný u skupin se subkutánním a intravenózním podáním (1,9 %, resp. 2 %). Výskyt léčbou indukovaných/zvýšených protilátek proti rHuPH20 byl 8 % u skupiny s intravenózním podáním ve srovnání s 15 % ve skupině se subkutánním podáním, a žádný z pacientů, kteří byli pozitivně testováni na protilátky proti rHuPH20, nebyl pozitivní při testování na neutralizační protilátky.
Celkový podíl pacientů, u kterých byly zjištěny protilátky proti rHuPH20, byl v průběhu studie po celou dobu sledování v obou kohortách konstantní. Klinický význam rozvoje protilátek proti rituximabu či protilátek proti rHuPH20 po léčbě přípravkem MabThera pro subkutánní podání není znám. Není zřejmý žádný zjevný vliv přítomnosti protilátek proti rituximabu nebo proti rHuPH20 na bezpečnost nebo účinnost.
Klinická účinnost a bezpečnost v léčbě nehodgkinských lymfomů přípravkem MabThera koncentrát
pro infuzní roztok
Folikulární lymfomy
Iniciální léčba v kombinaci s chemoterapií
V otevřené randomizované studii bylo randomizováno celkem 322 nemocných s dříve neléčeným folikulárním lymfomem do skupiny léčené chemoterapií CVP (cyklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do celkové dávky maximálně 2 mg v den 1, prednisolon 40 mg/m2/den ve dnech 1 - 5) opakující se každé 3 týdny do celkového počtu 8 dávek nebo do skupiny léčené přípravkem MabThera (375 mg/m2) v kombinaci s CVP (R-CVP). Přípravek MabThera byl podáván první den každého léčebného cyklu. Celkem bylo léčeno a z pohledu účinnosti analyzováno 321 nemocných (162 R-CVP a 159 CVP). Medián sledování byl 53 měsíce. Léčba R-CVP vedla proti CVP k signifikantnímu zlepšení primárního cíle studie - doby do selhání léčby (27 měsíců proti 6,6 měsícům, p < 0,0001,
log-rank test). Ve R-CVP skupině byla zaznamenána signifikantně (p < 0,0001, chí kvadrát test) vyšší odpověď lymfomu na léčbu (CR, CRu, PR) proti skupině CVP (80,9 % proti 57,2 %). Léčba kombinací R-CVP ve srovnání s CVP významně prodloužila dobu do progrese choroby či úmrtí,
33,6 měsíce oproti 14,7 měsíce (p < 0.0001, log-rank test). Medián trvání odpovědi byl ve skupině
R-CVP 37,7 měsíce, ve skupině CVP byl 13,5 měsíce (p < 0,0001, log rank test).
Srovnání celkového přežití mezi léčebnými skupinami ukázalo významný klinický rozdíl: (p = 0,029, log-rank test stratifikovaný dle center): četnost přežití po 53 měsících byla u pacientů v rameni R-CVP 80,9 %, zatímco u pacientů v rameni CVP to bylo 71,1 %.
Výsledky tří dalších randomizovaných studií, které použily přípravek MabThera v kombinaci s jiným chemoterapeutickým režimem než CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) také prokázaly významné zlepšení četnosti odpovědí, na čase závislých parametrů, včetně celkového přežití. Klíčové výsledky všech 4 studií jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3 Shrnutí klíčových výsledků 4 randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos přípravku MabThera s různými chemoterapeutickými režimy u folikulárního lymfomu
| Studie | Léčba, Počet pacientů | Střední doba sledování, měsíce | ORR,% | CR,% | Střední dobaTTF/PFS/EFS,měsíce | OS,% |
| M39021 | CVP, 159R-CVP, 162 | 53 | 5781 | 1041 | Medián TTP: 14,733,6p < 0,0001 | 53 měsíce71,180,9p = 0,029 |
| GLSG’00 | CHOP, 205 R-CHOP, 223 | 18 | 9096 | 1720 | Medián TTF: 2,6 rokůNedosažen p < 0,001 | 18 měsíců9095p = 0,016 |
| OSHO-39 | MCP, 96R-MCP, 105 | 47 | 7592 | 2550 | Medián PFS: 28,8Nedosažen p < 0,0001 | 48 měsíců7487p = 0,0096 |
| FL2000 | CHVP-IFN, 183R-CHVP-IFN, 175 | 42 | 8594 | 4976 | Medián EFS: 36Nedosažen p < 0,0001 | 42 měsíce8491p = 0,029 |
EFS - Přežití bez události
TTP - Doba do progrese či úmrtí
PFS - Přežití bez progrese TTF - oba do selhání léčby OS - Přežití v době analýzy
Udržovací terapie
Dosud neléčený folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III 1193 pacientů s dosud neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem podstoupilo indukční léčbu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) nebo R-FCM (n = 44) dle volby zkoušejícího. Celkem 1078 pacientů odpovědělo na indukční léčbu, 1018 z nich bylo randomizováno k udržovací léčbě přípravkem MabThera (n = 505) nebo ke sledování (n = 513). Tyto dvě léčebné skupiny byly dobře vyváženy vzhledem k výchozím charakteristikám
a rozsahu onemocnění. Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v jedné infuzi přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 tělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do progrese onemocnění či nejdéle po dobu 2 let.
Byla provedena předem specifikovaná primární analýza se střední dobou sledování 25 měsíců od randomizace, udržovací léčba přípravkem MabThera vedla ve srovnání se samotným sledováním u dosud neléčených pacientů s folikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému zlepšení v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím (tabulka 4).
Významný přínos udržovací léčby přípravkem MabThera byl zaznamenán také u sekundárních cílových parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody (EFS), doba do další protilymfomové léčby (TNLT), doba do další chemoterapie (TNCT) a celkový výskyt odpovědí (ORR) v době primární analýzy (tabulka 4).
Data z prodloužené doby sledování pacientů ve studii (medián sledování 9 let) potvrdila dlouhodobý
přínos udržovací léčby přípravkem MabThera z hlediska PFS, EFS, TNLT a TNCT (tabulka 4).
Tabulka 4 Přehled účinnosti přípravku MabThera vs. sledování v době primární analýzy dle
protokolu a po uplynutí mediánu sledování 9 let (závěrečná analýza)
| Primární analýza (medián sledování: 25 měsíců) | Závěrečná analýza (medián sledování: 9,0 let) | |||
| Sledovánín = 513 | MabTheran = 505 | Sledovánín = 513 | MabTheran = 505 | |
| Primární parametr účinnosti | ||||
| Přežití bez progrese (medián) | NR | NR | 4,06 roky | 10,49 let |
| log-rank p hodnota | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| poměr rizik (95% CI)snížení rizika | 0,50 (0,39; 0,64)50 % | 0,61 (0,52; 0,73)39 % | ||
| Sekundární parametr účinnosti | ||||
| Celkové přežití (medián) | NR | NR | NR | NR |
| log-rank p hodnota | 0,7246 | 0.7948 | ||
| poměr rizik (95% CI)snížení rizika | 0,89 (0,45; 1,74)11 % | 1,04 (0,77; 1,40)-6 % | ||
| Přežití bez příhody (medián) | 38 měsíců | NR | 4,04 roky | 9,25 let |
| log-rank p hodnota | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| poměr rizik (95% CI)snížení rizika | 0,54 (0,43; 0,69)46 % | 0,64 (0,54; 0,76)36 % | ||
| TNLT (medián) | NR | NR | 6,11 let | NR |
| log-rank p hodnota | 0,0003 | < 0,0001 | ||
| poměr rizik (95% CI)snížení rizika | 0,61 (0,46; 0,80)39 % | 0,66 (0,55; 0,78)34 % | ||
| TNCT (medián) | NR | NR | 9,32 let | NR |
| log-rank p hodnota | 0,0011 | 00004 | ||
| poměr rizik (95% CI)snížení rizika | 0,60 (0,44; 0,82)40 % | 0,71 (0,59; 0,86)39 % | ||
| Celkový výskyt odpovědí * | 55 % | 74 % | 61 % | 79 % |
| p hodnota chi-kvadrát testu | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| poměr šancí (95% CI) | 2,33 (1,73; 3,15) | 2,43 (1,84; 3,22) | ||
| Četnost kompletních remisí(CR/CRu)* | 48 % | 67 % | 53 % | 72 % |
| p hodnota chi-kvadrát testu | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| poměr šancí (95% CI) | 2,21 (1,65; 2,94) | 2,34 (1,80; 3,03) | ||
*Na konci udržovací léčby/sledování; výsledky konečné analýzy s mediánem doby sledování 73 měsíců
NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; TNCT: doba do další chemoterapie; TNLT: doba do další
protilymfomové léčby.
Udržovací léčba přípravkem MabThera poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované hodnocené podskupiny: pohlaví (muži, ženy), věk (do 60 let, nad 60 let včetně), hodnota FLIPI (<= 1, 2 nebo >= 3), indukční léčba (R-CHOP, R-CVP nebo R-FCM) a bez ohledu na kvalitu léčebné odpovědi na indukční léčbu (CR/CRu nebo PR). Exploratorní analýzy prospěchu udržovací léčby prokázaly méně výrazný účinek u starších pacientů (> 70 let), hodnocený vzorek však byl malý.
Relabující/refrakterní folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do skupiny podstupující CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon; n = 231) nebo do skupiny léčené přípravkem MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Dvě léčebné skupiny byly vyvážené z hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční terapii dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do
skupiny s udržovací terapií přípravkem MabThera (n = 167) nebo do skupiny podstupující pouze observaci (n = 167). Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v aplikaci jedné infuze přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 plochy povrchu těla, která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese choroby nebo nejvýše po dobu dvou let.
Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech studie. Po době observace, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze průměrně
31 měsíců, se stav pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili
terapii R-CHOP v porovnání s CHOP, signifikantně zlepšil (viz tabulka 5).
Tabulka 5 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP (střední doba
sledování 31 měsíců)
| CHOP | R-CHOP | Hodnota p | Snížení rizika1) | |
| Primární účinnost | ||||
| ORR2) | 74 % | 87 % | 0,0003 | NA |
| CR2) | 16 % | 29 % | 0,0005 | NA |
| PR2) | 58 % | 58 % | 0,9449 | NA |
1) Odhady vypočítány na základě poměrů rizik
2) Poslední protinádorová odpověď stanovená zkoušejícím. "Primární" statistické testy pro "odpověď" byly vyjádřeny jako
trend testu CR versus PR versus nulová odpověď (p < 0,0001)
Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědí; CR: kompletní odpověď; PR: částečná odpověď
U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28 měsíců od randomizace. Udržovací léčba přípravkem MabThera vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky významnému zlepšení z hlediska primárního cíle, PFS (doba od randomizace do udržovací fáze do relapsu, progrese choroby nebo úmrtí) při srovnání s observační skupinou (bez léčby) (p < 0,0001, log-rank test). Dosažený medián PFS byl 42,2 měsíce ve skupině s udržovací léčbou přípravkem MabThera v porovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy (Coxův model) ukázalo, že v důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera je riziko progrese nebo úmrtí sníženo o 61 % ve srovnání se skupinou bez léčby (95% CI; 45 % - 72 %). Odhad počtu odpovědí bez progrese vycházející z Kaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78 % ve skupině
s udržovací léčbou přípravkem MabThera oproti 57 % ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní výhodnost udržovací léčby přípravkem MabThera oproti observační skupině (p = 0,0039 log-rank test). V důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera bylo riziko úmrtí sníženo o 56 % (95% CI; 22 % - 75 %).
Tabulka 6 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené přípravkem MabThera oproti observační skupině (střední doba sledování 28 měsíců)
| Parametr účinnosti | Určení mediánu doby (měsíce)k dosažení stanoveného parametru metodou Kaplan-Meier | Snížení rizika | |||
| Observace (n = 167) | MabThera (n = 167) | Log-Rank hodnota p | |||
| Doba přežití bez progrese (PFS) | 14,3 | 42,2 | < 0,0001 | 61 % | |
| Celkové přežití | NR | NR | 0,0039 | 56 % | |
| Doba do nové léčby lymfomu | 20,1 | 38,8 | < 0,0001 | 50 % | |
| Doba přežití bez známek onemocnění a | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67 % | |
| Analýza podskupin | |||||
| PFS | |||||
| CHOP | 11,6 | 37,5 | < 0,0001 | 71 % | |
| R-CHOP | 22,1 | 51,9 | 0,0071 | 46 % | |
| CR | 14,3 | 52,8 | 0,0008 | 64 % | |
| PR | 14,3 | 37,8 | < 0,0001 | 54 % | |
| OS | |||||
| CHOP | NR | NR | 0,0348 | 55 % | |
| R-CHOP | NR | NR | 0,0482 | 56 % | |
NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi
Výhodnost udržovací léčby přípravkem MabThera byla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách bez ohledu na indukční režim (CHOP nebo R-CHOP) nebo kvalitu odpovědi v rámci indukční léčby (CR nebo PR) (viz tabulka 6). V důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera byl významně prodloužen medián PFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP (medián PFS 37,5 měsíce vs. 11,6 měsíce, p < 0,0001), stejně jako u pacientů odpovídajících na indukční léčbu
R-CHOP (medián PFS 51,9 měsíce vs. 22,1 měsíce, p = 0,0071). Přestože se jednalo o malé podskupiny, ukázala se udržovací léčba přípravkem MabThera signifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů odpovídajících na CHOP, tak u pacientů odpovídajících na
R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto zjištění je zapotřebí delší doba sledování po léčbě.
Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B-buněk
Celkem 399 dosud neléčených starších pacientů (věk 60 až 80 let) s diagnostikovaným difúzním velkobuněčným B-nehodgkinským lymfomem bylo v rámci randomizované, otevřené studie léčeno osmi cykly standardní chemoterapie CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m2 den 1, doxorubicin 50 mg/m2 den 1, vinkristin 1,4 mg/m2 den 1 do maximální dávky 2 mg a prednisolon 40 mg/m2/den podávaný ve dnech 1 - 5) aplikované v intervalu 3 týdnů po osm cyklů nebo přípravkem MabThera v dávce 375 mg/m2 s chemoterapií CHOP (R-CHOP). Přípravek MabThera byl podáván první den každého léčebného cyklu.
Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů (197 CHOP, 202
R-CHOP) a střední hodnota trvání následného sledování byla přibližně 31 měsíců. Obě skupiny byly vyrovnané s ohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná analýza potvrdila, že léčebný režim R-CHOP byl spojen s klinicky relevantním a statisticky významným prodloužením přežití bez výskytu nežádoucích příhod (což byl hlavní parametr účinnosti, kde příhodou bylo úmrtí, relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomu)
(p = 0,0001). Střední hodnota trvání bezpříznakového období stanovená metodou Kaplan-Meier byla 35 měsíců ve skupině léčené režimem R-CHOP, ve srovnání s 13 měsíci ve skupině léčené režimem CHOP, což představuje snížení rizika o 41 %. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2 % ve skupině léčené R-CHOP ve srovnání s 57,4 % ve skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza celkového přežití, provedená po 60 měsících následného sledování, potvrdila větší prospěšnost R-CHOP než CHOP (p = 0,0071), což představuje snížení rizika o 32 %.
Analýza všech sekundárních parametrů (četnost odezvy na léčbu, přežití bez známek progrese, přežití bez známek nemoci, trvání odpovědi) ověřila léčebný účinek R-CHOP ve srovnání s CHOP. Celková četnost odezvy na léčbu po 8 cyklech byla 76,2 % ve skupině léčené R-CHOP a 62,4 % ve skupině léčené CHOP (p = 0,0028). Riziko progrese nemoci se snížilo o 46 % a riziko relapsu o 51 %. Ve všech podskupinách pacientů (pohlaví, věk, IPI korigovaný na věk, stádium nemoci dle Ann Arbor, ECOG, ß2 2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomy, bulky disease, mimouzlinová manifestace, postižení kostní dřeně) byly poměry rizik pro asymptomatické přežití a celkové přežití (R-CHOP oproti CHOP) nižší než 0,83 a 0,95. Režim R-CHOP byl spojen se zlepšeným výsledkem léčby
u vysoce a nízkorizikových pacientů podle IPI korigovaného na věk.
Klinické laboratorní nálezy
U 67 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HAMA nebyla zaznamenána žádná odpověď.
Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost ADA bylo 1,1 % pozitivních (4 pacienti). Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.
Absorpce
Farmakokinetika rituximabu po jednorázovém podání dávky 375 mg/m2, 625 mg/m2 a 800 mg/m2 přípravku MabThera subkutánní byla porovnána s dávkou 375 mg/m2 přípravku MabThera intravenózní u pacientů s folikulárním lymfomem. Při dalším subkutánním podání je absorpce rituximabu pomalá a asi 3 dny po podání se dosáhne maximální koncentrace. Na základě populační farmakokinetické analýzy byla stanovena 64,6% biodostupnost. Expozice rituximabu v závislosti na dávce se úměrně zvyšovala při podání subkutánní dávky v rozsahu od 375 mg/m2 do 800 mg/m2.
Farmakokinetické parametry, jako jsou clearance, distribuční objem a eliminační poločas rozpadu,
byly srovnatelné u obou forem.
Klinická studie BP22333 (SparkThera)
Dvoustupňová studie fáze Ib zkoumala farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost přípravku
MabThera pro subkutánní podání u pacientů s folikulárním lymfomem v rámci udržovací léčby.
V druhém stupni studie byl pacientům s folikulárním lymfomem, kteří předtím v rámci indukční léčby odpověděli na léčbu přípravkem MabThera pro intravenózní podání, podkožně injekcí podávána během udržovací léčby fixní dávka 1400 mg přípravku MabThera pro subkutánní podání po nejméně jedné dávce přípravku MabThera pro intravenózní podání.
Porovnání odhadované střední hodnoty Cmax u subkutánní a intravenózní formy přípravku MabThera
jsou shrnuty v tabulce 7.
Tabulka 7: Klinická studie BP22333 (SparkThera): Absorpce - Farmakokinetické parametry
přípravku MabThera SC v porovnání s přípravkem MabThera IV
| MabThera subkutánní | MabThera intravenózní | |
| Předpokládaný medián Cmax (q2m) µg/ml | 201 | 209 |
| Předpokládaný medián Cmax (q3m) µg/ml | 189 | 184 |
Střední hodnota Tmax u přípravku MabThera pro subkutánní podání byla přibližně 3 dny v porovnání s Tmax vyskytující se nebo blížící se konci infuze u intravenózního podání.
Klinická studie BO22334 (SABRINA)
Přípravek MabThera pro subkutánní podání ve fixní dávce 1400 mg byl po úvodním cyklu
s intravenózní formou přípravku MabThera podáván podkožně v 6 cyklech během indukční léčby
v 3týdenních intervalech u dosud neléčeným pacientů s folikulárním lymfomem v kombinaci
s chemoterapií. Sérové hladiny rituximabu Cmax v 7. cyklu byly v obou ramenech podobné, přitom geometrická střední hodnota byla pro intravenózní lékovou formu 250,63 (19,01) μg/ml a pro subkutánní formu 236,82 (29,41) μg/ml, což vedlo k poměru geometrických středních hodnot (Cmax,SC/Cmax,IV) 0,941 (90% CI: 0,872, 1,015).
Distribuce/eliminace
Geometrický průměr Ctrough a geometrický průměr AUCτ v klinických studiích BP22333 a BO22334 jsou shrnuty v tabulce 8.
Tabulka 8: Distribuce/eliminace - Farmakokinetické parametry přípravku MabThera
subkutánní v porovnání s přípravkem MabThera intravenózní
| Klinická studie BP22333 (SparkThera) | ||||
| Geometrický průměr Ctrough (q2m) µg/ml | Geometrický průměr Ctrough (q3m) µg/ml | Geometrickýprůměr AUCτcyklu 2 (q2m)µg.den/ml | Geometrickýprůměr AUCτcyklu 2 (q3m)µg.den/ml | |
| MabThera subkutánní podání | 32,2 | 12,1 | 5430 | 5320 |
| MabThera intravenóznípodání | 25,9 | 10,9 | 4012 | 3947 |
| Klinická studie BO22334 (SABRINA) | ||||
| Geometrický průměrCtrough hodnot před podánímdalší dávky cyklu 8 µg/ml | Geometrický průměr AUC hodnot cyklu 7 µg.den/ml | |||
| MabThera subkutánnípodání | 134,6 | 3778 | ||
| MabThera intravenózní podání | 83,1 | 2734 | ||
V populační farmakokinetické analýze u 399 pacientů s folikulárními lymfomy, kteří dostali subkutánně a/nebo intravenózně přípravek MabThera, jednu či více infuzí přípravku MabThera samostatně či v kombinaci s chemoterapií, byly hodnoty nespecifické clearance (CL1), úvodní specifické clearance (CL2) pravděpodobně ovlivněné B-buňkami či nádorovou náloží, a centrální distribuční objem (V1) odhadnuty v typické populaci na 0,200 l/den, 0,398 l/den a 4,54 l. Odhadovaná střední hodnota terminálního eliminačního poločasu přípravku MabThera pro subkutánní podání byla 34 dní (rozmezí 18,9 – 87,1 dní). Analytický soubor dat obsahoval 8 163 kvantifikovatelných vzorků od 399 pacientů, kterým byl podáván subkutánně a/nebo intravenózně rituximab v klinické studii BO22334.
Zvláštní populace
V klinické studii BO22334 byl pozorován vliv objemu těla na poměry expozic hlášené v 7. cyklu, mezi subkutánním rituximabem podávaným v dávce 1400 mg každé 3 týdny a intravenózním rituximabem podávaným v dávce 375 mg/m2 každé 3 týdny, přičemž u pacientů s nízkým, středním a vysokým BSA byly hodnoty poměru Ctrough 2,29, 1,31 a 1,41 (nízké BSA ≤ 1,70 m2; střední BSA 1,70 - 1,90 m2; vysoké BSA ≥ 1,90 m2). Odpovídající hodnoty poměrů AUCτ byly 1,66, 1,17 a 1,32.
Nebyl zjištěn žádný důkaz klinicky významné závislosti farmakokinetiky rituximabu na věku
a pohlaví.
Protilátky proti rituximabu byly zjištěny pouze u 22 pacientů a nevedly k žádnému klinicky
významnému vzestupu clearance během stavu “steady-state”.
Farmaceutické údaje - MABTHERA 1400MG
Vorhyaluronidasa alfa Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu Dihydrát trehalózy
Methionin
Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci
Mezi přípravkem MabThera pro subkutánní podání a polypropylenovým nebo polykarbonátovým materiálem injekční stříkačky nebo transferem z nerezové oceli a injekčními jehlami a polyetylenovou Luer kuželovitou zátkou nebyla pozorována inkompatibilita.
Neotevřená injekční lahvička
3 roky
Po prvním otevření
Po přenosu roztoku přípravku MabThera pro subkutánní podání z injekční lahvičky do injekční stříkačky je roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C a následně pak 8 hodin při 30 °C při difúzním denním světle.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, příprava má být provedena za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele.
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku
v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I, s pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem a růžovým
plastovým „flip-off“ diskem, obsahující 1400 mg/11,7 ml rituximabu. Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
Přípravek MabThera je dodáván ve sterilních, nepyrogenních lahvičkách na jedno použití bez konzervačních látek. K přípravě přípravku MabThera použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku. Injekční lahvička obsahuje odlepovací nálepku, na které je uvedena síla, cesta podání a indikace. Tato nálepka má být z injekční lahvičky před použitím odstraněna a přilepena na injekční stříkačku.
Následující body musí být přesně dodržovány, pokud jde o používání a likvidaci injekčních stříkaček
a jiných ostrých předmětů:
-
Jehly a injekční stříkačky nesmí být nikdy znovu použity
-
Všechny použité jehly a injekční stříkačky vložte do kontejneru na ostré předměty (kontejner
odolný proti propíchnutí).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.