Farmakoterapeutická skupina: Antidota, ATC kód: V03AB06

Mechanismus účinku

Mechanismus, jakým thiosíran sodný chrání proti ototoxicitě, není zcela znám, ale může zahrnovat zvyšující se hladiny endogenních antioxidantů, inhibici intracelulárního oxidačního stresu a přímou interakci mezi cisplatinou a skupinou thiolů v thiosíranu sodném, jejímž výsledkem je tvorba neaktivních druhů platiny.

Souběžná inkubace thiosíranu sodného s cisplatinou snížila in vitro cytotoxické účinky cisplatiny na nádorové buňky, přičemž oddálení doplnění thiosíranu sodného k těmto kulturám zabránilo ochrannému účinku.

Farmakodynamické účinky

Nejsou k dispozici žádné klinické farmakodynamické údaje nad rámec údajů uvedených v bodě

„Mechanismus účinku“.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost thiosíranu sodného v prevenci ototoxicity indukované cisplatinou byla hodnocena ve dvou multicentrických studiích, v nichž bylo 112 pediatrických pacientů s různými typy solidních nádorů léčeno thiosíranem sodným po každém podání cisplatiny. Bezpečnost byla stanovena pomocí 1 až

5 dávek thiosíranu sodného na jeden cyklus chemoterapie, přičemž režimy dávkování se pohybovaly

od 1 do 5 dávek cisplatiny + thiosíranu sodného na cyklus.

Studie č. 1 (SIOPEL 6) – pivotní studie

Studie č. 1 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie, jejímž cílem bylo posoudit účinnost a bezpečnost thiosíranu sodného při snižování ototoxicity u dětí podstupujících chemoterapii cisplatinou pro hepatoblastom se standardním rizikem (SR-HB). Pro zařazení do studie byly způsobilé děti ve věku od 1 měsíce do 18 let s histologicky potvrzeným, nově diagnostikovaným hepatoblastomem. Děti byly randomizovány v poměru 1 : 1 buď do skupiny, které byl podáván thiosíran sodný po každé dávce cisplatiny (rameno léčené cisplatinou a thiosíranem sodným), nebo do skupiny, které byla podávána samotná cisplatina.

Cisplatina byla podávána ve formě 6hodinové intravenózní infuze. Cisplatina byla podávána ve 4 cyklech před chirurgickým zákrokem a v dalších 2 cyklech po zákroku.

V rameni léčeném cisplatinou a thiosíranem sodným byly intravenózní infuze thiosíranu sodného, které byly zahájeny 6 hodin po ukončení jednotlivých infuzí cisplatiny, podávány po dobu 15 minut. Dávky thiosíranu sodného závisely na tělesné hmotnosti dítěte: dětem s tělesnou hmotností > 10 kg byla podávána dávka odpovídající 12,8 g/m² thiosíranu sodného, dětem s tělesnou hmotností ≥ 5 kg až

≤ 10 kg byla podávána dávka odpovídající 9,6 g/m² thiosíranu sodného a dětem s tělesnou hmotností

< 5 kg byla podávána dávka odpovídající 6,4 g/m² thiosíranu sodného.

Ve studii bylo registrováno celkem 129 dětí, přičemž 114 dětí bylo randomizováno (61 pacientů do ramene léčeného cisplatinou a thiosíranem sodným a 53 pacientů do ramene léčeného samotnou cisplatinou). Ze 114 randomizovaných pacientů jich 5 ze studie odstoupilo před léčbou: 2 pacienti

v důsledku odvolání souhlasu rodičů, 2 pacienti z důvodu reklasifikace na hepatoblastom s vysokým rizikem a 1 pacient z důvodu nezpůsobilosti.

Ztráta sluchu byla definována jako index dle Brocka ≥ 1, měřeno pomocí vyšetření sluchu po ukončení hodnocené léčby, nebo ve věku alespoň 3,5 let, kdy bylo možné získat spolehlivý výsledek, podle toho, která událost nastala později. Podíl dětí v rameni léčeném cisplatinou a thiosíranem sodným se ztrátou sluchu ve věku ≥ 3,5 let (20 dětí [35,1 %]) byl přibližně poloviční v porovnání s ramenem léčeným samotnou cisplatinou (35 dětí [67,3 %] (tabulka 3). Dále byla hodnocena doba přežití bez příznaků onemocnění a celková doba přežití.

Tabulka 3. Souhrn populace pacientů a ztráty sluchu ve studii č. 1

Riziko ztráty sluchu bylo statisticky významně nižší v rameni léčeném cisplatinou a thiosíranem sodným v porovnání s ramenem léčeným samotnou cisplatinou, což odpovídá klinicky významnému snížení rizika o 48 % po léčbě thiosíranem sodným.

Při mediánu 4,27 roku sledování byl poměr rizik mezi léčebnými rameny pro dobu přežití bez příznaků onemocnění ([cisplatina + thiosíran sodný versus cisplatina samotná]: 0,96; 95% CI: 0,42; 2,23) a pro celkovou dobu přežití (poměr rizik: 0,48; 95% CI: 0,09; 2,61).

Studie č. 2 (COG ACCL0431) – podpůrná studie

Studie č. 2 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie, jejímž cílem bylo posoudit účinnost a bezpečnost thiosíranu sodného v prevenci ztráty sluchu u dětí podstupujících chemoterapii cisplatinou v rámci léčby nově diagnostikovaného nádoru zárodečných buněk (25,6 %), hepatoblastomu (5,6 %), meduloblastomu (20,8 %), neuroblastomu (20,8 %), osteosarkomu (23,2 %), atypického teratoidního/rhabdoidního tumoru (1,6 %), karcinomu choroidálního plexu (0,8 %)

a anaplastického astrocytomu (0,8 %) nebo jakékoli jiné malignity léčené cisplatinou; přičemž 7,5 % pacientů podstoupilo předchozí ozáření krania. Pro studii byly způsobilé děti ve věku od 1 roku do 18 let, které měly naplánovaný chemoterapeutický režim zahrnující kumulativní dávku cisplatiny

≥ 200 mg/m², kdy individuální dávky cisplatiny měly být podávány po dobu ≤ 6 hodin. Děti byly randomizovány v poměru 1 : 1 buď do skupiny, které byl podáván thiosíran sodný 6 hodin po každé dávce cisplatiny (cisplatina + thiosíran sodný), nebo do skupiny, která podstupovala chemoterapii zahrnující cisplatinu bez následného podávání thiosíranu sodného (cisplatina samotná).

Cisplatina byla podávána podle protokolů protinádorové léčby specifických pro dané onemocnění, které byly v dané době používány. Pokud bylo naplánováno několik denních dávek cisplatiny, byl podle protokolu uplatněn minimálně 10hodinový odstup mezi infuzí thiosíranu sodného a zahájením infuze cisplatiny následující den.

V rameni léčeném cisplatinou a thiosíranem sodným byl thiosíran sodný v dávce 10,2 g/m² podáván intravenózními infuzemi, které byly zahájeny 6 hodin po ukončení jednotlivých infuzí cisplatiny, po dobu 15 minut. U dětí, jejichž léčebný protokol stanovoval podávání cisplatiny na základě jejich tělesné hmotnosti (kg) z důvodu jejich nízkého věku nebo nízké tělesné hmotnosti, bylo uplatněno snížení dávky na 341 mg/kg thiosíranu sodného.

Primárním cílovým parametrem byla poměrná incidence ztráty sluchu mezi ramenem léčeným cisplatinou a thiosíranem sodným a ramenem léčeným samotnou cisplatinou definovaná porovnáním kritérií společnosti ASHA (American Speech-Language-Hearing Association) hodnocených na

počátku studie a 4 týdny po závěrečném cyklu cisplatiny. Dále byla hodnocena doba přežití bez příznaků onemocnění, tj. přítomnost nebo absence progrese nádoru, rekurence nádoru nebo rozvoje následných maligních nádorů, a celková doba přežití.

Ve studii bylo registrováno celkem 131 dětí, přičemž 125 dětí bylo randomizováno (61 pacientů do ramene léčeného cisplatinou a thiosíranem sodným a 64 pacientů do ramene léčeného samotnou cisplatinou). Ze 125 randomizovaných pacientů jich 2 ze studie odstoupily před léčbou: 1 pacient

v důsledku odvolání souhlasu rodičů a 1 pacient v důsledku rozhodnutí zkoušejícího.

U 104 pacientů, kteří podstoupili jak hodnocení na počátku studie, tak kontrolní hodnocení sluchu po 4 týdnech, byl podíl dětí v rameni léčeném cisplatinou a thiosíranem sodným se ztrátou sluchu

(14 pacientů [28,6 %]) přibližně poloviční v porovnání s podílem v rameni léčeném samotnou cisplatinou (31 pacientů [56,4 %]) (tabulka 4).

Tabulka 4. Souhrn populace pacientů a ztráty sluchu ve studii č. 2

Riziko ztráty sluchu bylo statisticky významně nižší v rameni léčeném cisplatinou a thiosíranem sodným v porovnání s ramenem léčeným samotnou cisplatinou, což odpovídá klinicky významnému snížení rizika o 48 % po léčbě thiosíranem sodným.

Při mediánu 5,33 roku sledování byl poměr rizik pro dobu přežití bez příznaků onemocnění mezi rameny ([rameno léčené cisplatinou a thiosíranem sodným versus rameno léčené samotnou cisplatinou]: 1,27; 95% CI: 0,73; 2,18). Byl zjištěn rozdíl v pozorované celkové době přežití (poměr rizik: 1,79; 95% CI: 0,86; 3,72). U pacientů kategorizovaných post-hoc jako pacienti s lokalizovaným onemocněním byl poměr rizik mezi rameny pro dobu přežití bez příznaků onemocnění (1,02; 95 % CI: 0,49; 2,15 a pro celkovou dobu přežití (poměr rizik: 1,23; 95% CI: 0,41; 3,66)).

Absorpce

Thiosíran sodný se po perorálním podání špatně vstřebává a musí být podáván intravenózně. Na konci intravenózní infuze thiosíranu sodného dosahují plazmatické hladiny thiosíranu sodného maximální hodnoty a následně rychle klesají, přičemž terminální poločas eliminace je přibližně 50 minut. Do 3 až 6 hodin po infuzi dojde k návratu k hladinám před podáním dávky. Během prvních 4 hodin po podání

se močí vyloučí více než 95 % thiosíranu sodného. Proto při podávání thiosíranu sodného ve 2 po sobě následujících dnech nedochází k jeho akumulaci v plazmě.

U dětí a dospělých byly po 15minutové infuzi dávky ekvivalentní 12,8 g/m² maximální plazmatické hladiny thiosíranu sodného přibližně 13 mM. Plazmatické hladiny thiosíranu se mění úměrně dávce. Věk nemá na maximální plazmatické hladiny thiosíranu sodného ani na jejich následný pokles zřejmě vliv. Z populačního farmakokinetického modelu zahrnujícího proměnné růstu a dospívání

u pediatrické populace vyplynulo, že předpokládané plazmatické hladiny thiosíranu sodného na konci infuze jsou konzistentní ve všech doporučených dávkách pro uvedená věková rozmezí a rozmezí tělesné hmotnosti.

Distribuce

Thiosíran sodný se neváže na lidské plazmatické bílkoviny. Thiosíran sodný je anorganická sůl

a thiosíranové anionty neprocházejí přes membrány snadno. Distribuční objem se proto zdá být do značné míry omezen na extracelulární prostory a u dospělých se odhaduje na 0,23 l/kg. U zvířat byla pozorována distribuce thiosíranu sodného do kochley. Zdá se, že nedochází k distribuci přes hematoencefalickou bariéru ani placentu, nebo je tato distribuce omezená. Thiosíran je endogenní sloučenina všudypřítomná ve všech buňkách a orgánech. Hladiny endogenního thiosíranu v séru byly u dospělých dobrovolníků 5,5 ± 1,8µM.

Biotransformace

Metabolity thiosíranu sodného nebyly v rámci klinických studií stanoveny. Thiosíran je endogenní meziprodukt metabolismu aminokyselin obsahujících síru. Metabolismus thiosíranu nezahrnuje enzymy CYP. Thiosíran je metabolizován prostřednictvím aktivity thiosíran-sulfurtransferázy

a thiosíran-reduktázy na siřičitan, který je rychle oxidován na síran.

Eliminace

Thiosíran sodný (thiosíran) se vylučuje glomerulární filtrací. Po podání je hladina thiosíranu v moči vysoká a přibližně polovina dávky thiosíranu sodného se močí vyloučí beze změny, přičemž téměř veškerý thiosíran sodný se vyloučí během prvních 4 hodin po podání. Renální clearance thiosíranu je porovnatelná s clearance inulinu, která je měřítkem rychlosti glomerulární filtrace.

Vylučování endogenního thiosíranu ve žluči bylo velmi nízké a po podání thiosíranu sodného se nezvýšilo. Nebyly provedeny žádné studie hmotnostní bilance, ale očekává se, že nonrenální clearance bude mít za následek především vylučování sulfátů ledvinami. Malá část sulfanové síry z thiosíranu sodného se může stát součástí endogenního buněčného metabolismu síry.

Porucha funkce ledvin

U pacientů na hemodialýze byla celková clearance thiosíranu sodného 2,04 ± 0,72 ml/min/kg (bez dialýzy) v porovnání s 4,11 ± 0,77 ml/min/kg u zdravých dobrovolníků. Tato clearance byla v podstatě podobná nonrenální clearance pozorované u zdravých dobrovolníků (1,86 ± 0,45 ml/min/kg).

V případě neexistence glomerulární filtrace u pacientů na hemodialýze došlo k přibližně 25% zvýšení maximálních plazmatických hladin thiosíranu a k téměř dvojnásobnému zvýšení celkové expozice.

Plazmatická koncentrace thiosíranu se považuje za nejdůležitější parametr spojený s účinností přípravku. Dále se má za to, že nejčastější nežádoucí účinky souvisejí se zátěží sodíkem při podávání thiosíranu sodného a se souběžnými elektrolytovými nerovnováhami (viz bod 4.4). Z neklinických studií vyplynulo, že akutní účinky omezující dávku souvisely s příjmem sodíku. Thiosíran sodný je určen pouze k podávání v kombinaci s chemoterapeutickou léčbou cisplatinou. Cisplatina je u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin kontraindikována, a proto, pokud nebude podávána cisplatina, nebude podáván ani thiosíran sodný.

Porucha funkce jater

Nejsou k dispozici žádné informace o použití thiosíranu sodného u pacientů s poruchou funkce jater. K aktivitě thiosíran-sulfurtransferázy nebo thiosíran-reduktázy však dochází všude, včetně tkání, jako jsou erytrocyty, játra, ledviny, střeva, svaly a mozek. Změny ve farmakokinetice thiosíranu u pacientů s poruchou funkce jater jsou proto pravděpodobně omezené a klinicky nevýznamné.

Studie interakcí

Thiosíran sodný se neváže na lidské plazmatické bílkoviny. Chemické vlastnosti thiosíranu sodného společně s poznatky týkajícími se toho, že k distribuci thiosíranu sodného přes membránové bariéry nedochází snadno a je vylučován glomerulární filtrací, činí interakci s membránovými transportéry nepravděpodobnou.

Studie in vitro

Enzymy cytochromu P450

Thiosíran sodný je induktorem CYP2B6, ale nikoli CYP1A2 nebo CYP3A4. Thiosíran sodný

v klinicky relevantních koncentracích není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4.