GAZYVARO 1000MG Koncentrát pro infuzní roztok

Inhibitory CD20 (klastr diferenciačního antigenu 20)Monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Seznam interakcí

Omezení

Preskripční informace

Vykazovací limit

S - Jde-li o přípravek, jehož použití je s ohledem na veřejný zájem účelné koncentrovat do specializovaných pracovišť dle § 15 odst. 10 zákona, označí se v rozhodnutí symbolem "S". Takový přípravek účtuje jako zvlášť účtovaný přípravek zdravotní pojišťovně pouze specializované pracoviště, a to na základě smlouvy uzavřené mezi ním a zdravotní pojišťovnou.

Režim výdeje

R - na lékařský předpis

Doporučení

Bez omezení

Specializace předepisujícího lékaře

Prosíme, ověřte si pro jistotu možnost preskripce pro Vaši odbornost pod položkou indikační omezení.

Indikační omezení úhrady

Obinutuzumab je hrazen: 1) v kombinaci s chlorambucilem k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce. Léčba je hrazena do vyčerpání 6 cyklů terapie nebo do progrese onemocnění či výskytu nepřijatelné toxicity (co nastane dříve), 2a) u dospělých pacientů s dosud neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem (FL) grade 1 až 3a, se středním až vysokým rizikem podle FLIPI, a to v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi léčby a následně v monoterapii v rámci udržovací fáze léčby (po dobu až 2 let léčby) u pacientů, u kterých bylo dosaženo alespoň částečné odpovědi na léč…

Více…

Další informace

Název LP

GAZYVARO 1000MG Koncentrát pro infuzní roztok

Složení

Žádna data

Léková forma

Koncentrát pro infuzní roztok

Držitel registrace

Roche Registration GmbH, Grenzach-Wyhlen

Poslední aktualizace SmPC

17. 3. 2026

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

Naskenujte kód pomocí fotoaparátu v mobilu.

4.9

Více než 36k hodnocení

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

4,9 hvězdičky, více než 20 tisíc hodnocení

SPC - GAZYVARO 1000MG

Terapeutické indikace

Chronická lymfocytární leukemie (CLL)

Přípravek Gazyvaro je v kombinaci s chlorambucilem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou CLL a s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce (viz bod 5.1).

Folikulární lymfom (FL)

Přípravek Gazyvaro v kombinaci s chemoterapií následovanou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro u pacientů, kteří dosáhli odpovědi, je indikován k léčbě pacientů s dosud neléčeným pokročilým FL (viz bod 5.1).

Přípravek Gazyvaro v kombinaci s bendamustinem následovaný udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro je indikován k léčbě pacientů s FL, kteří neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k progresi onemocnění v průběhu léčby nebo do 6 měsíců po léčbě rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab.

Lupusová nefritida (LN)

Přípravek Gazyvaro v kombinaci s mofetil-mykofenolátem (MMF) je indikován k léčbě dospělých pacientů s aktivní lupusovou nefritidou (LN) třídy III nebo IV, se souběžnou třídou V či bez ní.

Dávkování a způsob podání

Přípravek Gazyvaro se podává pod pečlivým dohledem zkušeného lékaře a v prostředí, kde je okamžitě dostupné plné vybavení pro resuscitaci.

Dávkování

Profylaxe a premedikace syndromu nádorového rozpadu (TLS)

U pacientů s velkou nádorovou masou a/nebo s vysokým počtem cirkulujících lymfocytů

(> 25 x 10⁹/l) a/nebo poruchou funkce ledvin (Clcr < 70 ml/min) je třeba zvážit riziko TLS a má být podána profylaxe.

Profylaxe má spočívat v odpovídající hydrataci a podávání urikostatik (např. alopurinol), nebo

v podání jiné vhodné léčby, jako jsou urátoxidázy (např. rasburikáza), počínaje 12-24 hodin před zahájením infuze přípravku Gazyvaro dle běžné praxe (viz bod 4.4). Pokud to bude považováno za vhodné, profylaxe by měla být podávána pacientům před každou následnou infuzí.

Profylaxe a premedikace reakcí souvisejících s infuzí (IRR)

Premedikace ke snížení rizika vzniku IRR je uvedena v tabulce 1 (viz také bod 4.4). Premedikace

kortikosteroidy je doporučována u pacientů s FL a povinná u pacientů s CLL v prvním cyklu

a u pacientů s LN (viz tabulka 1). Podávání premedikace u následných infuzí a další premedikace je popsáno níže.

V průběhu podávání intravenózní infuze přípravku Gazyvaro se může objevit hypotenze (jako příznak

IRR). Proto je třeba po dobu 12 hodin před podáním a v průběhu každé infuze přípravku Gazyvaro

a po dobu první hodiny po jejím podání nepodávat antihypertenzní léčbu (viz bod 4.4).

Tabulka 1 Premedikace, která se podává před infuzí přípravku Gazyvaro ke snížení rizika

IRR (viz bod 4.4)

Indikace/denléčby/cyklus	Pacienti, kteří vyžadují premedikaci	Premedikace	Podání
Cyklus 1: Den 1 u CLL a FL	Všichni pacienti	Intravenózní kortikosteroidy^1,4 (povinné pro CLLa doporučeno pro FL)	Podat (dokončit podávání) alespoň1 hodinu před podáním infuze přípravku Gazyvaro
		Perorální analgetika/antipyretika²	Podat alespoň 30 minut před podáním infuze přípravku Gazyvaro
		Antihistaminika³
Cyklus 1:Den 2 pouze u CLL	Všichni pacienti	Intravenózní kortikosteroidy¹ (povinné)	Podat (dokončit podávání) alespoň1 hodinu před podáním infuze přípravku Gazyvaro
		Perorální analgetika/antipyretika²	Podat alespoň 30 minut před podáním infuze přípravku Gazyvaro
		Antihistaminika³

Indikace/denléčby/cyklus	Pacienti, kteří vyžadují premedikaci	Premedikace	Podání
Všechny následné infuze u CLL a FL	Pacienti bez IRR při předchozí infuzi	Perorální analgetika/antipyretika²	Podat alespoň 30 minut před podáním infuze přípravku Gazyvaro
	Pacienti s IRR (stupeň 1 nebo 2) při předchozí infuzi	Perorální analgetika/antipyretika² Antihistaminika³
	Pacienti s IRRstupně 3 při předchozíinfuzi NEBO Pacienti s počtemlymfocytů > 25 x 10⁹/l před podáním následující léčby	Intravenózní kortikosteroidy^1,4	Podat (dokončit podávání) alespoň1 hodinu před podáním infuze přípravku Gazyvaro
		Perorální analgetika/antipyretika²Antihistaminika³	Podat alespoň 30 minutpřed podáním infuze přípravku Gazyvaro
LN	Všichni pacienti	Intravenózní kortikosteroidy⁵	Podat (dokončitpodávání) 30 až60 minut před podáním infuze přípravku GazyvaroPočínaje 6. dávkou mají být intravenózní kortikosteroidy podávány pouze pacientům, u nichž při předchozí infuzi došlok výskytu IRR.
		Perorální analgetika/antipyretika⁶
		Antihistaminika³

1100 mg prednisonu/prednisolonu nebo 20 mg dexamethasonu nebo 80 mg methylprednisolonu. Hydrokortison se nepodává,

protože není při snižování výskytu IRR účinný.

2 např. 1 000 mg acetaminofenu/paracetamolu

3 např. 50 mg difenhydraminu

4 Pokud je stejný den jako přípravek Gazyvaro podáván režim chemoterapie obsahující kortikosteroidy, lze kortikosteroid podat perorálně, pokud bude podán nejméně 60 minut před přípravkem Gazyvaro, a v takovém případě nebude nutné podávat další intravenózní kortikosteroid jako premedikaci.

5 80 mg intravenózního methylprednisolonu

6 650-1 000 mg paracetamolu

Dávka

Chronická lymfocytární leukemie (CLL, v kombinaci s chlorambucilem)¹

Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem u pacientů s CLL je uvedená v tabulce 2.

Cyklus 1

Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem je 1 000 mg podaných

v průběhu 1. a 2. dne (den 1 a den 2 nebo při pokračovaní v den 1) a poté 8. a 15. den (den 8 a den 15) prvního 28denního léčebného cyklu. Na infuzi na 1. a 2. den se připraví dva infuzní vaky (100 mg na den 1 a 900 mg na den 2). Pokud je první vak podán bez nutnosti úpravy rychlosti infuze nebo přerušení, je možné podat druhý vak ve stejný den (bez nutnosti odstupu mezi jednotlivými dávkami, bez opakovaného podání premedikace) za předpokladu, že na podání infuze je dostatečná doba a po celou dobu infuze budou k dispozici odpovídající podmínky a lékařský dohled. Pokud v průběhu první 100mg infuze je rychlost infuze nutné upravit, nebo infuzi přerušit, musí se druhý vak podat následující den.

Cyklus 2 - 6

Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem je 1 000 mg podaných 1. den každého cyklu.

Tabulka 2 Dávka přípravku Gazyvaro, která se podává v průběhu šesti cyklů léčby (každý

v délce 28 dnů) u pacientů s CLL

Cyklus	Den léčby	Dávka přípravku Gazyvaro
Cyklus 1	Den 1	100 mg
	Den 2(nebo Den 1pokračování)	900 mg
	Den 8	1 000 mg
	Den 15	1 000 mg
Cyklus 2-6	Den 1	1 000 mg

1Další informace o dávce chlorambucilu viz bod 5.1

Trvání léčby

Šest cyklů léčby, každý v délce 28 dnů. Opoždění nebo vynechání dávky

Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Gazyvaro, je třeba ji podat co nejdříve je to možné, nečeká se až do podání další plánované dávky. Je však třeba zachovat plánovaný interval mezi jednotlivými dávkami přípravku Gazyvaro.

Folikulární lymfom

Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chemoterapií u pacientů s FL je uvedena v tabulce 3.

Pacienti s dosud neléčeným folikulárním lymfomem Úvodní léčba (v kombinaci s chemoterapií²)

Přípravek Gazyvaro má být podáván s chemoterapií následovně:

Šest 28denních cyklů v kombinaci s bendamustinem² nebo,
Šest 21denních cyklů v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem, prednisolonem (CHOP), následovaných 2 dalšími cykly samotného přípravku Gazyvaro nebo,
Osm 21denních cyklů v kombinaci s cyklofosfamidem, vinkristinem a prednisonem/prednisolonem/methylprednisolonem (CVP).

Udržovací léčba

Pacienti, kteří dosáhnou úplné nebo částečné odpovědi na úvodní léčbu přípravkem Gazyvaro

v kombinaci s chemoterapií (CHOP nebo CVP nebo bendamustin), mají nadále dostávat přípravek Gazyvaro 1 000 mg jako udržovací monoterapii jednou za 2 měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění (podle toho, co nastane dříve).

Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo k progresi v průběhu léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo do 6 měsíců po jejím skončení

Úvodní léčba (v kombinaci s bendamustinem²)

Přípravek Gazyvaro má být podáván v šesti 28denních cyklech v kombinaci s bendamustinem².

Udržovací léčba

Pacientům, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi na úvodní léčbu (tj. 6 počátečních léčebných cyklů) přípravkem Gazyvaro v kombinaci s bendamustinem nebo kteří mají stabilní onemocnění, má být nadále podáván přípravek Gazyvaro 1 000 mg jako udržovací léčba v monoterapii jednou za

2 měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění (podle toho, co nastane dříve).

Tabulka 3 Folikulární lymfom: Dávka přípravku Gazyvaro, která má být podávaná

v průběhu úvodní léčby následovaná udržovací léčbou

Cyklus	Den léčby	Dávka přípravku Gazyvaro
Cyklus 1	Den 1	1 000 mg
	Den 8	1 000 mg
	Den 15	1 000 mg
Cykly 2-6nebo 2-8	Den 1	1 000 mg
Udržovacíléčba	Jednou za 2 měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění (podle toho, co nastane dříve)	1 000 mg

2 Další informace o dávce bendamustinu viz bod 5.1

Délka léčby

Úvodní léčba přibližně šest měsíců (šest cyklů léčby přípravkem Gazyvaro, každý v délce 28 dnů, pokud je v kombinaci s bendamustinem, nebo osm cyklů léčby přípravkem Gazyvaro, každý v délce 21 dnů, pokud je kombinován s CHOP nebo CVP) následovaná udržovací léčbou jednou za 2 měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění (podle toho, co nastane dříve).

Opoždění nebo vynechání dávky

Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Gazyvaro, je třeba ji podat co nejdříve, nevynechávejte ji ani nečekejte až do podání další plánované dávky.

Pokud se před 8. dnem 1. cyklu nebo 15. dnem 1. cyklu vyskytne toxicita vyžadující oddálení léčby, mají být tyto dávky podány až po vyřešení toxicity. V takových případech budou všechny následující návštěvy a zahájení 2. cyklu posunuty, aby se přizpůsobily zdržení v 1. cyklu.

Během udržovací léčby je třeba zachovat původní dávkovací schéma pro následné dávky.

Lupusová nefritida

Doporučená dávka přípravku Gazyvaro je 1 000 mg podávaných intravenózně (viz tabulka 4).

Přípravek Gazyvaro má být používán v kombinaci s mofetil-mykofenolátem.

Tabulka 4 Dávka přípravku Gazyvaro pro pacienty s lupusovou nefritidou

Číslo dávky	Načasování léčby	Dávka
1	Počáteční infuze	1 000 mg
2	2. týden(dva týdny po dávce 1)	1 000 mg
3	24. týden	1 000 mg
4	26. týden(dva týdny po dávce 3)	1 000 mg
5*a následující	Každých 6 měsíců	1 000 mg

* Dávka 5 má být podána šest měsíců po dávce 4

Stav a léčebná odpověď pacienta mají být hodnoceny v 76. týdnu a později a má být provedena

příslušná analýza přínosů a rizik z hlediska pokračování léčby. Opoždění nebo vynechání dávky

Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Gazyvaro, je třeba ji podat co nejdříve - nečeká se až do podání další plánované dávky. Schéma podávání má být upraveno tak, aby byl zachován vhodný interval mezi dávkami.

Úprava dávky v průběhu léčby (všechny indikace)

Snížení dávky přípravku Gazyvaro se nedoporučuje.

Léčba symptomatických nežádoucích účinků (včetně IRR), viz odstavec níže (Léčba IRR nebo

bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Bezpečnost a účinnost přípravku

Gazyvaro u pacientů s LN starších 65 let nebyly stanoveny.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

[Clcr] 30-89 ml/min) není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Bezpečnost a účinnost přípravku Gazyvaro nebyly stanoveny u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) (viz body 4.8 a 5.2).

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Gazyvaro u pacientů s poruchou funkce jater nebyly stanoveny.

Nelze proto uvést žádná doporučení pro dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Gazyvaro u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Gazyvaro je určen k intravenóznímu podání. Podává se po naředění (viz bod 6.6) intravenózní infuzí prostřednictvím speciální linky. Infuze přípravku Gazyvaro se nesmí podávat formou intravenózní injekce nebo bolusu.

Instrukce týkající se ředění přípravku Gazyvaro před podáním jsou uvedené v bodě 6.6. Instrukce týkající se rychlosti infuze jsou uvedeny v tabulkách 5 - 8.

Chronická lymfocytární leukémie (CLL)

Tabulka 5 Chronická lymfocytární leukémie: Standardní rychlost infuze při absenci IRR/hypersenzitivity a doporučení v případě, že se u předchozí infuze vyskytla IRR

Cyklus	Den léčby	Rychlost infuzeRychlost infuze lze zvyšovat za předpokladu, že to pacient toleruje. Pro zvládnutí IRR, které nastanou v průběhu infuze, viz Léčba IRR.
	Den 1(100 mg)	Podává se rychlostí 25 mg/h po dobu4 hodin. Nezvyšujte rychlost infuze.
Cyklus 1	Den 2(nebo Den 1 pokračování) (900 mg)	Pokud se v průběhu předchozí infuze nevyskytly žádné IRR, podává se rychlostí 50 mg/h.Rychlost infuze lze zvýšit o 50 mg/h každých 30 minut až k maximální rychlosti 400 mg/h.Pokud u pacienta došlo v průběhu předchozíinfuze k IRR, zahajte podáním rychlostí 25 mg/h. Rychlost infuze lze postupně zvyšovat o 50 mg/h každých 30 minut ažk maximální rychlosti 400 mg/h.
	Den 8(1 000 mg)	Pokud se v průběhu předchozí infuze, kdy konečná rychlost infuze byla 100 mg/h nebo rychlejší, nevyskytly žádné IRR, infuzi lze zahájit rychlostí 100 mg/h a zvyšovato 100 mg/h každých 30 minut až k maximální rychlosti 400 mg/h.
	Den 15(1 000 mg)

Cyklus 2-6	Den 1(1 000 mg)	Pokud u pacienta došlo v průběhu předchozíinfuze k IRR, podává se rychlostí 50 mg/h.Rychlost infuze lze postupně zvyšovato 50 mg/h každých 30 minut až k maximální rychlosti 400 mg/h.

Folikulární lymfom (FL)

V cyklu 1 se infuze přípravku Gazyvaro podává standardní rychlostí (viz tabulka 6). Pokud se

u pacientů během cyklu 1 nevyskytly žádné reakce související s infuzí (IRR) stupně ≥ 3, lze přípravek

Gazyvaro od cyklu 2 podávat krátkodobou (přibližně 90minutovou) infuzí (viz tabulka 7).

Tabulka 6 Folikulární lymfom: Standardní rychlost infuze a doporučení v případě, že se

u předchozí infuze vyskytla IRR

Cyklus	Den léčby	Rychlost infuzeRychlost infuze lze zvyšovat za předpokladu, že to pacient toleruje. Pro zvládnutí IRR, která nastane v průběhu infuze, viz Léčba IRR.
Cyklus 1	Den 1(1 000 mg)	Podává se rychlostí 50 mg/h.Rychlost infuze lze zvýšit o 50 mg/h každých 30 minut až k maximální rychlosti 400 mg/h.
	Den 8(1 000 mg)	Pokud se v průběhu předchozí infuze, kdy konečná rychlost infuze byla 100 mg/h nebo rychlejší, nevyskytly žádné IRR nebo pokud se vyskytla IRR 1. stupně, infuzi lze zahájit rychlostí 100 mg/ha zvyšovat o 100 mg/h každých 30 minut až k maximální rychlosti 400 mg/h.Pokud u pacienta došlo v průběhu předchozí infuze k IRR 2. nebo vyššího stupně, podává se rychlostí 50 mg/h.Rychlost infuze lze postupně zvyšovat o 50 mg/h každých 30 minut ažk maximální rychlosti 400 mg/h.
	Den 15(1 000 mg)
Cykly 2-6nebo 2-8	Den 1(1 000 mg)
Udržovacíléčba	Jednou za 2 měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění (podle toho, co nastane dříve)

Tabulka 7 Folikulární lymfom: Krátkodobá rychlost infuze (SDI) a doporučení

v případě, že se u předchozí infuze vyskytla IRR

Cyklus	Den léčby	Rychlost infuzePro léčbu IRR, které se vyskytnou během infuze, viz Léčba IRR.
Cykly 2-6nebo 2-8	Den 1(1 000 mg)	Pokud se během cyklu 1 nevyskytly žádnéIRR stupně ≥ 3:100 mg/h po dobu 30 minut, poté 900 mg/hpo dobu přibližně 60 minut.Pokud se během předchozí krátkodobé infuze vyskytly IRR stupně 1-2 s přetrvávajícími příznaky nebo IRR stupně 3, následující infuze obinutuzumabu se podává se standardní rychlostí (viz tabulka 6).
Udržovacíléčba	Jednou za 2 měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění (podle toho, co nastane dříve)

Lupusová nefritida

Počáteční infuze přípravku Gazyvaro má být podána standardní rychlostí infuze (viz tabulka 8). Pacientům, u kterých se během předchozí infuze nevyskytly žádné reakce související s infuzí stupně ≥ 3, lze přípravek Gazyvaro od dávky 2 podávat krátkodobou (přibližně 90minutovou) infuzí (viz tabulka 9) s pokračující premedikací.

Tabulka 8 Lupusová nefritida: Standardní rychlost infuze

Číslo dávky	Načasování léčby	Rychlost infuze
1	Počáteční infuze(1 000 mg)	Podává se rychlostí 50 mg/h. Rychlost infuze lze zvýšit o 50 mg/h každých 30 minut až k maximální rychlosti 400 mg/h. Pro léčbu IRR, které sevyskytnou během infuze, viz Léčba IRR.
2	2. týden – dva týdny po dávce 1(1 000 mg)	Podává se rychlostí 100 mg/h. Rychlost infuze lze zvýšit o 100 mg/h každých 30 minut až k maximální rychlosti400 mg/h.
3	24. týden(1 000 mg)
4	26. týden – dva týdny po dávce 3(1 000 mg)
5* a následující	Každých 6 měsíců(1 000 mg)

* Dávka 5 má být podána šest měsíců po dávce 4

Tabulka 9 Lupusová nefritida: Krátkodobá rychlost infuze (SDI) a doporučení v případě, že se u předchozí infuze vyskytla IRR

Číslo dávky	Rychlost infuze
1	Viz tabulka 8.
2 a následující	Pokud se během předchozí infuze nevyskytly žádné IRRstupně ≥ 3:100 mg/h po dobu 30 minut, pak 900 mg/h po dobu přibližně60 minut.Pokud se během předchozí krátkodobé infuze vyskytly IRRstupně 1-2 s přetrvávajícími příznaky nebo IRR stupně 3 nebo vyššího, infuze přípravku Gazyvaro se podává se standardní rychlostí (viz tabulka 8).

Léčba IRR

Léčba IRR může vyžadovat dočasné přerušení infuze, snížení rychlosti infuze nebo ukončení léčby přípravkem Gazyvaro, jak je uvedeno níže (viz rovněž bod 4.4).

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) a folikulární lymfom (FL)

Stupeň 4 (život ohrožující): Infuze musí být zastavena a léčba trvale ukončena.
Stupeň 3 (těžké): Infuze musí být dočasně zastavena a příznaky léčeny. Po odeznění příznaků může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost předchozí (rychlost, kterou kapala infuze v době výskytu IRR), a pokud se žádné příznaky IRR znovu neobjeví, může se rychlost infuze postupně zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce (viz tabulky 5 - 7). U pacientů s CLL, u kterých se první dávka prvního cyklu rozděluje na dva dny, lze první den po jedné hodině rychlost infuze zvýšit zpět až na 25 mg/h, ale ne více. Pokud se IRR stupně 3 objeví podruhé, infuze musí být zastavena a léčba trvale ukončena.
Stupeň 1 - 2 (lehké až středně těžké): Rychlost infuze musí být snížena a příznaky léčeny. Po odeznění příznaků lze v infuzi pokračovat, a pokud se žádné příznaky znovu neobjevují, rychlost infuze lze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce (viz tabulky 5 - 7). U pacientů s CLL, u kterých se první dávka prvního cyklu rozděluje na dva dny, lze první den po jedné hodině rychlost infuze zvýšit zpět až na 25 mg/h, ale ne více.

IRR, které se vyskytnou během krátkodobé infuze:
Stupeň 4 (život ohrožující): Infuze musí být zastavena a léčba trvale ukončena.
Stupeň 3 (těžké): Infuze musí být dočasně zastavena a příznaky léčeny. Po odeznění příznaků může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost předchozí (rychlost, kterou kapala infuze v době výskytu IRR), nejvýše ale 400 mg/h.

Pokud se po obnovení infuze objeví u pacienta IRR stupně 3 podruhé, infuze musí být zastavena a léčba trvale ukončena. Lze-li u pacienta infuzi dokončit bez dalších IRR stupně 3, další infuze nemá být podána vyšší než standardní rychlostí.
Stupeň 1 - 2 (lehké až středně těžké): Rychlost infuze musí být snížena a příznaky léčeny. Po odeznění příznaků lze v infuzi pokračovat, a pokud se žádné příznaky znovu neobjevují, rychlost infuze lze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce

(viz tabulky 6 - 7).

Lupusová nefritida (LN)
Stupeň 4 (život ohrožující): Infuze musí být zastavena a léčba trvale ukončena.
Stupeň 3 (těžké): Infuze musí být dočasně zastavena a příznaky léčeny. Po odeznění příznaků může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost předchozí

(rychlost, kterou kapala infuze v době výskytu IRR), a pokud se žádné další příznaky znovu neobjevují, lze rychlost infuze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce (viz tabulka 8).

Pokud se IRR stupně 3 objeví podruhé, infuze musí být zastavena a léčba trvale ukončena.
Stupeň 1 - 2 (lehké až středně těžké): Rychlost infuze musí být snížena na poloviční rychlost, než byla rychlost v době reakce, a příznaky léčeny. Po odeznění příznaků lze v infuzi pokračovat sníženou rychlostí po dobu dalších 30 minut. Pokud se žádné další příznaky znovu neobjevují, lze rychlost infuze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce (viz tabulky 8 a 9).

IRR, které se vyskytnou během krátkodobé infuze:
Stupeň 4 (život ohrožující): Infuze musí být zastavena a léčba trvale ukončena.
Stupeň 3 (těžké): Infuze musí být dočasně zastavena a příznaky léčeny. Po odeznění příznaků může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost předchozí (rychlost, kterou kapala infuze v době výskytu IRR), nejvýše ale 400 mg/h.

Pokud se po obnovení infuze objeví u pacienta IRR stupně 3 podruhé, infuze musí být zastavena a léčba trvale ukončena. Lze-li u pacienta infuzi dokončit bez dalších IRR stupně 3, další infuze nemá být podána vyšší než standardní rychlostí (viz tabulka 8).
Stupeň 1 - 2 (lehké až středně těžké): Rychlost infuze musí být snížena a příznaky léčeny. Po odeznění příznaků lze v infuzi pokračovat, a pokud se žádné příznaky znovu neobjevují, rychlost infuze lze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce

(viz tabulky 8 - 9). Pokud se při předchozí 90minutové infuzi objeví u pacienta přetrvávající příznaky nebo IRR stupně 3 nebo vyššího, veškeré následné infuze přípravku Gazyvaro se podávají se standardní rychlostí (viz tabulka 8).

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název

podaného přípravku a číslo šarže.

Zvláštní upozornění a opatření jsou uvedeny zvlášť pro onkologické indikace (chronická lymfocytární leukemie a folikulární lymfom) a indikaci lupusová nefritida.

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) a folikulární lymfom (FL)

Na základě analýzy podskupin pacientů s dříve neléčeným FL je účinnost u pacientů s nízkým rizikem FLIPI (0-1) v současnosti neprůkazná (viz bod 5.1). Při výběru terapie u těchto pacientů musí být zvážen celkový bezpečnostní profil léčivého přípravku Gazyvaro s chemoterapií a specifická situace pacienta.

Reakce související s infuzí

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Gazyvaro jsou IRR, které se

objevují převážně v průběhu první 1 000mg infuze. IRR mohou mít souvislost se syndromem

z uvolnění cytokinů, který byl také hlášen u pacientů léčených přípravkem Gazyvaro. U pacientů

s CLL, kteří obdrželi kombinovaná opatření k prevenci IRR (adekvátní kortikosteroidy, perorální analgetikum/antihistaminikum, vynechání antihypertenzní léčby ráno první den infuze a podání první dávky prvního cyklu (cyklus 1 den 1) rozděleně ve dvou dnech), jak jsou popsaná v bodě 4.2, bylo pozorováno snížení incidence všech stupňů IRR. Výskyt IRR stupně 3-4 (který byl založený na relativně malém počtu pacientů) byl podobný před i po zavedení zmírňujících opatření. Podle těchto opatření ke zmírnění/snížení výskytu IRR je třeba postupovat (viz bod 4.2). Incidence a závažnost symptomů souvisejících s infuzí výrazně klesá po první 1 000mg infuzi, přičemž většina pacientů nemá při podání dalších infuzí přípravku Gazyvaro již žádné IRR (viz bod 4.8).

U většiny pacientů, bez ohledu na indikaci, byly IRR lehké až středně těžké a bylo možné je zvládnout zpomalením nebo dočasným zastavením první infuze. Byly však rovněž hlášeny těžké a život ohrožující IRR, které vyžadovaly symptomatickou léčbu. IRR mohou být klinicky nerozlišitelné od alergických reakcí zprostředkovaných imunoglobulinem E (IgE) (např. anafylaxe). Pacienti s velkou masou tumoru a/nebo vysokým počtem cirkulujících lymfocytů u CLL (> 25 x 10⁹/l) mohou mít vyšší riziko těžkých IRR. Pacienti s poruchou funkce ledvin (Clcr < 50 ml/min) a pacienti s CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) > 6 a zároveň Clcr < 70 ml/min mají rovněž vyšší riziko IRR, včetně těžkých IRR (viz bod 4.8). Pro léčbu IRR viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání.

Pacientům nesmí být podána další infuze přípravku Gazyvaro, pokud se u nich objeví:

akutní život ohrožující respirační příznaky
IRR stupně 4 (tj. život ohrožující) nebo
druhý výskyt IRR stupně 3 (prolongované/rekurentní) (po obnovení první infuze nebo v průběhu

následující infuze).

Pacienti, kteří mají základní srdeční nebo plicní onemocnění, musí být v průběhu podávání infuze

i v období po jejím podání pečlivě monitorováni. V průběhu intravenózní infuze přípravku Gazyvaro se může objevit hypotenze. Proto je třeba zvážit vynechání antihypertenzní léčby po dobu 12 hodin před podáním a v průběhu podání infuze a po dobu první hodiny po jejím podání. Pacienti s akutním rizikem hypertenzní krize musí být vyšetření s ohledem na přínos a rizika vynechání jejich antihypertenzní léčby.

Hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro byly hlášeny hypersenzitivní reakce s okamžitým nástupem (např. anafylaxe) a se zpožděným nástupem (např. sérová nemoc). Hypersenzitivita může být obtížně klinicky odlišitelná od IRR. Příznaky hypersenzitivity se mohou vyskytnout po předchozí expozici a velmi vzácně při první infuzi.. Pokud je podezření na hypersenzitivní reakci v průběhu infuze nebo po ní, musí být infuze zastavena a léčba trvale ukončena. Pacienti se známou hypersenzitivitou na obinutuzumab nesmí být léčeni (viz bod 4.3).

Syndrom nádorového rozpadu (TLS)

Při podávání přípravku Gazyvaro byl hlášen TLS. Pacienti, u kterých je pravděpodobné riziko TLS (např. pacienti s velkou nádorovou masou a/nebo s vysokým počtem cirkulujících lymfocytů

[> 25 x 10⁹/l] a/nebo s poruchou funkce ledvin [Clcr < 70 ml/min]), musí dostat profylaxi. Profylaxe má spočívat v odpovídající hydrataci a podávání urikostatik (např. alopurinol), nebo v podání jiné vhodné léčby, jako jsou urátoxidázy (např. rasburikáza), počínaje 12-24 hodin před zahájením infuze přípravku Gazyvaro dle běžné praxe (viz bod 4.2). Všichni pacienti považovaní za rizikové mají být v průběhu prvních dnů léčby pečlivě sledováni se zaměřením obzvláště na funkce ledvin, na hodnoty draslíku a kyseliny močové. Měla by být dodržována veškerá další opatření v souladu s běžnou praxí. Další léčba TLS, v závislosti na indikaci, zahrnuje úpravu elektrolytové rovnováhy, monitorování renálních funkcí a vodní bilance a podání podpůrné léčby.

Neutropenie

Při léčbě přípravkem Gazyvaro byla hlášena těžká a život ohrožující neutropenie, včetně febrilní neutropenie. Pacienti, u kterých se objeví neutropenie, musí být pečlivě monitorováni a podstupovat pravidelné laboratorní testy až do odeznění příznaků. Pokud je léčba nutná, je třeba ji podávat podle místních doporučení a je třeba zvážit podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF).

Jakékoli známky současné infekce je třeba odpovídajícím způsobem léčit. V případě těžké nebo život ohrožující neutropenie je třeba zvážit odložení dávky. U pacientů s těžkou neutropenií trvající déle než 1 týden se důrazně doporučuje podání antimikrobiální profylaxe po celou dobu trvání léčby až do dosažení stupně 1 nebo 2. Je třeba také zvážit protivirovou a antimykotickou profylaxi (viz bod 4.2).

Může též nastat pozdní nástup neutropenie (objevující se > 28 dní po ukončení léčby) nebo prolongovaná neutropenie (trvající déle než 28 dní po završení/ukončení léčby). Vyšší riziko výskytu neutropenie je u pacientů s poruchou funkce ledvin (Clcr < 50 ml/min) (viz bod 4.8).

Trombocytopenie

V průběhu léčby přípravkem Gazyvaro byla pozorována těžká a život ohrožující trombocytopenie, včetně akutní trombocytopenie (objevující se během 24 hodin po podání infuze). Vyšší riziko výskytu trombocytopenie je u pacientů s poruchou funkce ledvin (Clcr < 50 ml/min) (viz bod 4.8). V průběhu prvního cyklu léčby přípravkem Gazyvaro byly rovněž zaznamenány případy fatální hemoragie.

Zřejmý vztah mezi trombocytopenií a hemoragickými příhodami nebyl stanoven.

Pacienti mají být pro trombocytopenii pečlivě monitorováni, zejména v průběhu prvního cyklu; je třeba provádět pravidelné laboratorní testy až do odeznění příznaků a v případě těžké nebo život ohrožující trombocytopenie je třeba zvážit odložení dávky. Krevní transfuze (např. transfuze krevních destiček) je podle lokální praxe na uvážení ošetřujícího lékaře. Je třeba vzít také v úvahu (zejména

u prvního cyklu léčby) použití jakékoli souběžné léčby, která by mohla zhoršit příhody související

s trombocytopenií (jako jsou antiagregancia a antikoagulancia).

Abnormality koagulace včetně diseminované intravaskulární koagulace (DIC)

V klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh byl u pacientů užívajících přípravek Gazyvaro hlášen výskyt DIC včetně fatálních příhod. Ve většině případů se jednalo

o skrytou (non-overt) DIC se subklinickými (asymptomatickými) změnami týkajícími se trombocytů

a laboratorních parametrů koagulace, které se vyskytly během 1-2 dnů po první infuzi. Tyto změny obvykle během jednoho až dvou týdnů spontánně odezněly a nevyžadovaly přerušení léčby ani žádnou konkrétní intervenci. V některých případech byly příhody spojeny s reakcemi souvisejícími s infuzí a/nebo syndromem nádorového rozpadu. Nebyly zjištěny žádné specifické výchozí rizikové faktory pro DIC. Pacienti, u nichž existuje podezření na skrytou DIC, mají být pečlivě sledováni s ohledem na koagulační parametry včetně trombocytů a mají být podrobeni klinickému pozorování známek nebo příznaků skryté DIC. Léčba přípravkem Gazyvaro má být při první známce podezření na zjevnou (overt) DIC ukončena a má být zahájena vhodná léčba.

Zhoršení preexistujícího kardiálního onemocnění

U pacientů se základním srdečním onemocněním byly při léčbě přípravkem Gazyvaro zaznamenány arytmie (jako je fibrilace síní a tachyarytmie), angina pectoris, akutní koronární syndrom, infarkt myokardu a srdeční selhání (viz bod 4.8). Tyto příhody se mohou vyskytnout jako součást IRR

a mohou být fatální. Proto je třeba pacienty s kardiální anamnézou pečlivě sledovat. Tito pacienti mají být navíc hydratováni s opatrností, aby se předešlo možné nadměrné zátěži tekutinami (fluid overload).

Infekce

Přípravek Gazyvaro se nemá podávat při známkách akutní infekce a u pacientů s anamnézou rekurentních nebo chronických infekcí je třeba postupovat s opatrností. V průběhu léčby přípravkem Gazyvaro a po jejím ukončení se mohou objevit závažné bakteriální, mykotické a nové nebo reaktivované virové infekce. Byly hlášeny i fatální případy.

Vyšší riziko vzniku infekcí, včetně těžkých infekcí, je u pacientů (CLL) s CIRS > 6 a zároveň Clcr < 70 ml/min (viz bod 4.8). V klinických studiích s folikulárním lymfomem byla pozorována vysoká incidence infekcí ve všech fázích klinických studií včetně sledování; přičemž nejvyšší incidence byla pozorována v udržovací fázi. V průběhu fáze sledování byly infekce 3.-5. stupně pozorovány častěji u pacientů, kteří dostávali v úvodní fázi přípravek Gazyvaro společně

s bendamustinem.

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů léčených protilátkami anti-CD20, včetně přípravku Gazyvaro, byla hlášena reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která v některých případech vedla k fulminantní hepatitidě, jaternímu selhání

a úmrtí (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Gazyvaro je třeba u všech pacientů provést screening HBV. Ten zahrnuje přinejmenším vyšetření povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBsAg) a protilátky proti HBcAg (HBcAb). Tato vyšetření lze doplnit dalšími odpovídajícími markery podle místních doporučení. Pacienti s aktivní hepatitidou B nemají být přípravkem Gazyvaro léčeni. Pacienti s pozitivní sérologií na hepatitidu B musí před zahájením léčby konzultovat hepatologa a musí být pečlivě monitorováni a léčeni podle místních doporučení pro prevenci reaktivace hepatitidy.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.8). Diagnózu PML je třeba zvážit u všech pacientů, u kterých se objeví nové neurologické příznaky, nebo se změní příznaky již existujícího neurologického onemocnění. Příznaky PML jsou nespecifické a mohou se lišit v závislosti na postižené oblasti mozku. Běžné jsou motorické příznaky odpovídající zasažení pyramidové dráhy (tractus corticospinalis) (např. svalová slabost, paréza nebo senzorické poruchy), poruchy čití, cerebelární příznaky a poruchy zrakového pole. Mohou se objevit některé subjektivní/objektivní příznaky odpovídající kortikálnímu poškození (např. afázie nebo poruchy vizuálně-prostorové orientace). Vyšetření PML zahrnuje zejména konzultaci neurologa, vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI) a lumbální punkci (vyšetření cerebrospinálního moku na přítomnost DNA viru JC). Léčba přípravkem Gazyvaro má být v průběhu vyšetřování možného PML přerušena, a pokud se diagnóza potvrdí, pak trvale ukončena. Je třeba rovněž zvážit přerušení nebo snížení veškeré souběžně podávané chemoterapie nebo imunosupresivní terapie. Pacienti mají být k vyšetření a léčbě PML odesláni k neurologovi.

Imunizace

Bezpečnost imunizace živými nebo oslabenými virovými vakcínami po léčbě přípravkem Gazyvaro nebyla hodnocena a vakcinace živými virovými vakcínami se proto v průběhu léčby a do upravení stavu B-lymfocytů nedoporučuje.

Expozice obinutuzumabu in utero a vakcinace kojenců živými virovými očkovacími látkami

Vzhledem k možné depleci B-lymfocytů u dětí matek, které byly vystaveny přípravku Gazyvaro

v průběhu těhotenství, mají být kojenci monitorováni s ohledem na depleci B-lymfocytů a vakcinace živými virovými očkovacími látkami má být odložena až do úpravy počtu B-lymfocytů. Bezpečnost a načasování očkování má být projednáno s dětským lékařem (viz bod 4.6).

Lupusová nefritida (LN)

Infekce

Před zahájením léčby přípravkem Gazyvaro je třeba u všech pacientů provést screening na virus hepatitidy B (HBV). Ten zahrnuje přinejmenším vyšetření HBsAg a HBcAb. Tato vyšetření lze doplnit dalšími odpovídajícími markery podle místních doporučení. Pacienti s aktivní hepatitidou B nemají být přípravkem Gazyvaro léčeni. Pacienti s pozitivní sérologií na hepatitidu B musí být pečlivě monitorováni a léčeni podle místních doporučení pro prevenci reaktivace hepatitidy.

Neutropenie

Jakékoli známky současné infekce je třeba odpovídajícím způsobem léčit.

Reakce související s infuzí

U pacientů s LN se reakce související s infuzí (IRR) vyskytovaly převážně v průběhu první 1 000mg infuze. IRR byly obecně lehké (stupeň 1) až středně těžké (stupeň 2) a bylo možné je zvládnout zpomalením nebo dočasným zastavením infuze (viz Léčba IRR). Byly však rovněž hlášeny těžké (stupeň 3) a život ohrožující (stupeň 4) IRR, které vyžadovaly symptomatickou léčbu. Informace

o profylaxi jsou uvedeny v bodě 4.2.

Pacientům nesmí být podána další infuze přípravku Gazyvaro, pokud se u nich objeví:

akutní život ohrožující respirační příznaky
IRR stupně 4 (tj. život ohrožující) nebo
druhý výskyt IRR stupně 3 (prolongované/rekurentní) (po obnovení první infuze nebo v průběhu následující infuze).

Pacienti, kteří mají základní srdeční nebo plicní onemocnění, musí být v průběhu podávání infuze

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

PML byla hlášena u pacientů léčených přípravkem Gazyvaro pro CLL a/nebo FL (viz bod 4.8)

a nebyla hlášena u pacientů léčených přípravkem Gazyvaro v placebem kontrolovaných studiích u LN. Diagnózu PML je třeba zvážit u všech pacientů, u kterých se objeví nové neurologické příznaky, nebo se změní příznaky již existujícího neurologického onemocnění. Příznaky PML jsou nespecifické

a mohou se lišit v závislosti na postižené oblasti mozku. Běžné jsou motorické příznaky odpovídající zasažení pyramidové dráhy (tractus corticospinalis) (např. svalová slabost, paréza nebo senzorické poruchy), poruchy čití, cerebelární příznaky a poruchy zorného pole. Mohou se objevit některé známky/příznaky odpovídající kortikálnímu poškození (např. afázie nebo poruchy vizuálně-prostorové orientace). Vyšetření PML zahrnuje zejména konzultaci neurologa, vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI) a lumbální punkci (vyšetření cerebrospinálního moku na přítomnost DNA viru JC). Léčba přípravkem Gazyvaro má být v průběhu vyšetřování možného PML přerušena, a pokud se diagnóza potvrdí, pak trvale ukončena. Je třeba rovněž zvážit přerušení nebo snížení veškeré souběžně podávané chemoterapie nebo imunosupresivní terapie. Pacienti mají být k vyšetření a léčbě PML odesláni k neurologovi.

Imunizace

Expozice obinutuzumabu in utero a vakcinace kojenců živými virovými očkovacími látkami

Vzhledem k možné depleci B-lymfocytů u dětí matek, které byly vystaveny přípravku Gazyvaro

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku Gazyvaro u pacientů s LN starších 65 let nebyly stanoveny.

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost a účinnost přípravku Gazyvaro u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin

(Clcr < 30 ml/min) nebyly stanoveny.

Interakce

Seznam interakcí

Přidat k interakcím

Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí, i když omezené podstudie lékových interakcí byly provedeny u přípravku Gazyvaro s bendamustinem, CHOP, fludarabinem

a cyklofosfamidem (FC) a chlorambucilem. Riziko vzniku interakcí s jinými současně užívanými léčivými přípravky nelze vyloučit.

Farmakokinetické interakce

Obinutuzumab není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymů cytochromu P450 (CYP450), uridin-difosfát-glukuronyltransferázy (UGT) ani transportérů, jako je glykoprotein P. Proto se při podání s léčivými přípravky, o kterých je známo, že jsou metabolizovány těmito enzymatickými systémy, žádné farmakokinetické interakce neočekávají.

Přípravek Gazyvaro neměl při jejich současném podávání žádný účinek na farmakokinetiku bendamustinu, FC, chlorambucilu nebo jednotlivé složky CHOP. Kromě toho neexistují žádné zřetelné účinky bendamustinu, FC, chlorambucilu nebo CHOP na farmakokinetiku přípravku Gazyvaro.

Farmakodynamické interakce

V průběhu léčby a do úpravy počtu B-lymfocytů se nedoporučuje vakcinace živými virovými

očkovacími látkami z důvodu imunosupresivního účinku obinutuzumabu (viz bod 4.4).

Kombinace obinutuzumabu s chlorambucilem, bendamustinem, CHOP nebo CVP může zvýšit riziko

neutropenie (viz bod 4.4).

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby přípravkem Gazyvaro a po dobu 18 měsíců po ukončení léčby přípravkem Gazyvaro používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Studie reprodukce u makaků druhu cynomolgus neprokázaly embryofetální toxicitu ani teratogenní účinky, ale vedly ke kompletní depleci B-lymfocytů u mláďat. Počty B-lymfocytů se u mláďat vrátily k normálním hodnotám a imunologické funkce se upravily v průběhu 6 měsíců po porodu. Sérové koncentrace obinutuzumabu u mláďat 28 dnů po porodu byly podobné koncentracím pozorovaným

u matek, zatímco koncentrace v mléce byly ve stejný den velmi nízké, což naznačuje, že obinutuzumab prochází placentou (viz bod 5.3). Údaje o podávání obinutuzumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Přípravek Gazyvaro se nemá podávat těhotným ženám, pokud možný prospěch z léčby nepřeváží její potenciální rizika.

Při expozici během těhotenství lze v důsledku farmakologických vlastností přípravku u kojenců očekávat depleci B-lymfocytů. Má být zváženo odložení očkování živými očkovacími látkami

u kojenců narozených matkám, které byly vystaveny přípravku Gazyvaro v průběhu těhotenství,

dokud se hladina B-lymfocytů u kojenců nedostane do normálního rozmezí (viz bod 4.4). Kojení

Studie na zvířatech prokázaly vylučování obinutuzumabu do mateřského mléka (viz bod 5.3).

Protože lidský imunoglobulin G (IgG) je vylučován do mateřského mléka a není znám potenciál absorpce a poškození novorozence a kojence, mají být ženy poučeny, aby v průběhu léčby přípravkem Gazyvaro a po dobu 18 měsíců po podání poslední dávky přípravku Gazyvaro přerušily kojení.

Fertilita

Specifické studie hodnotící účinky obinutuzumabu na fertilitu u zvířat nebyly provedeny. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u makaků rodu cynomolgus nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány (viz bod 5.3).

Schopnost řízení

Přípravek Gazyvaro nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V průběhu první infuze přípravku Gazyvaro se velmi často objevují IRR. Pacienti, u kterých se příznaky související s podáním infuze objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud tyto příznaky nevymizí.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny zvlášť pro onkologické indikace (chronická lymfocytární leukemie a folikulární lymfom) a indikaci lupusová nefritida.

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) a folikulární lymfom (FL)

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky z klinických studií byly zaznamenány v průběhu úvodní léčby, udržovací léčby

a následného sledování indolentního non-hodgkinského lymfomu (iNHL) včetně FL; léčby

a následného sledování CLL ve třech pivotních klinických studiích:

BO21004/CLL11 (n = 781): Pacienti s dosud neléčenou CLL
BO21223/GALLIUM (n = 1390): Pacienti s dosud neléčeným iNHL (86 % pacientů mělo FL)
GAO4753g/GADOLIN (n = 409): Pacienti s iNHL (81 % pacientů mělo FL), kteří neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k progresi onemocnění v průběhu léčby nebo až 6 měsíců po ukončení léčby rituximabem nebo režimy obsahujícími rituximab.

Tyto studie zkoumaly přípravek Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem při léčbě CLL

a s bendamustinem, CHOP nebo CVP následovaný udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro při léčbě iNHL. Do studií BO21223/GALLIUM a GAO4753g/GADOLIN byli zařazeni pacienti s iNHL, včetně FL. Proto analýza nežádoucích účinků uvedených v následujícím textu byla provedena v celé populaci (tj. iNHL), za účelem zajištění co nejkomplexnější informace o bezpečnosti.

Tabulka 10 shrnuje všechny nežádoucí účinky včetně těch v pivotních studiích (BO21223/CLL11, BO21223/GALLIUM a GAO4753g/GADOLIN), které se v nejméně jedné pivotní studii vyskytly s vyšší incidencí (rozdíl ≥ 2 %) ve srovnání s relevantním srovnávacím ramenem u:
Pacientů s CLL léčených kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil v porovnání se skupinou léčenou chlorambucilem samotným nebo kombinací rituximab plus chlorambucil (studie BO21004/CLL11).
Pacientů s dosud neléčeným iNHL léčených přípravkem Gazyvaro společně s chemoterapií (bendamustin, CHOP, CVP) následovaným u pacientů, kteří dosáhli odpovědi udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro v porovnání se skupinou léčenou rituximabem společně

s chemoterapií následovaným u pacientů, kteří dosáhli odpovědi, udržovací léčbou

rituximabem (studie BO21223/GALLIUM)
Pacientů s iNHL, u nichž nedošlo k žádné odpovědi nebo u nichž došlo k progresi v průběhu léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab až do 6 měsíců po jejím skončení, léčených přípravkem Gazyvaro plus bendamustin, s následnou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro u některých pacientů, v porovnání se skupinou léčenou bendamustinem samotným (studie GAO4753g/GADOLIN).

Incidence prezentované v tabulce 10 (všechny stupně a stupně 3-5) jsou nejvyšší incidence

nežádoucích účinků hlášených z jakékoli ze tří studií.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 10 Souhrn nežádoucích účinků hlášených u pacientů^# léčených kombinací přípravek

Gazyvaro + chemoterapie*

Třída orgánových systémů Četnost	Všechny stupně Gazyvaro + chemoterapie* (CLL, iNHL) s následnou udržovací léčbou přípravkemGazyvaro (iNHL)	Stupně 3-5† Gazyvaro + chemoterapie* (CLL, iNHL) s následnou udržovací léčbou přípravkemGazyvaro (iNHL)
Infekce a infestace
Velmi časté	Infekce horních cest dýchacích, sinusitida^§, infekce močových cest,pneumonie^§, herpes zoster^§, nazofaryngitida
Časté	Perorální herpes simplex, rýma,faryngitida, plicní infekce, chřipka	Infekce močových cest,pneumonie, plicní infekce, infekce horních cest dýchacích, sinusitida, herpes zoster
Méně časté	Reaktivace hepatitidy B	Nazofaryngitida, rhinitida, chřipka,perorální herpes simplex
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté	Spinocelulární karcinom kůže,bazocelulární karcinom	Spinocelulární karcinom kůže,bazocelulární karcinom
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté	Neutropenie^§, trombocytopenie,anémie, leukopenie	Neutropenie, trombocytopenie
Časté	Febrilní neutropenie	Anémie, leukopenie, febrilníneutropenie
Méně časté	Diseminovaná intravaskulárníkoagulace^##
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	Syndrom nádorového rozpadu,hyperurikémie, hypokalémie	Syndrom nádorového rozpadu,hypokalémie
Méně časté		Hyperurikémie
Psychiatrické poruchy
Velmi časté	Insomnie
Časté	Deprese, úzkost
Méně časté		Insomnie, deprese, úzkost
Poruchy nervového systému
Velmi časté	Bolest hlavy
Méně časté		Bolest hlavy
Není známo	Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Srdeční poruchy
Časté	Fibrilace síní	Fibrilace síní
Cévní poruchy
Časté	Hypertenze	Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté	Kašel^§
Časté	Otok nosní sliznice, rýma,orofaryngeální bolest
Méně časté		Kašel, orofaryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Průjem, zácpa^§
Časté	Dyspepsie, hemoroidy,gastrointestinální perforace	Průjem
Méně časté		Zácpa, hemoroidy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté	Alopecie, pruritus
Časté	Ekzém

Třída orgánových systémů Četnost	Všechny stupně Gazyvaro + chemoterapie* (CLL, iNHL) s následnou udržovací léčbou přípravkemGazyvaro (iNHL)	Stupně 3-5† Gazyvaro + chemoterapie* (CLL, iNHL) s následnou udržovací léčbou přípravkemGazyvaro (iNHL)
Méně časté		Pruritus
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté	Artralgie^§, bolest zad, bolestkončetiny
Časté	Muskuloskeletální bolest na hrudi,bolest kostí	Bolest končetiny
Méně časté		Artralgie, bolest zad, muskuloskeletální bolest na hrudi,bolest kosti
Poruchy ledvin a močových cest
Časté	Dysurie, močová inkontinence
Méně časté		Dysurie, močová inkontinence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté	Pyrexie, astenie, únava
Časté	Bolest na hrudi	Pyrexie, astenie, únava
Méně časté		Bolest na hrudi
Poruchy imunitního systému
Vzácné	Syndrom z uvolnění cytokinů**
Vyšetření
Časté	Pokles počtu bílých krvinek,pokles počtu neutrofilů, nárůst tělesné hmotnosti	Pokles počtu bílých krvinek, pokles počtu neutrofilů
Méně časté	Hypogamaglobulinemie
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Velmi časté	IRR	IRR

# Je hlášena pouze nejvyšší četnost v klinických studiích (na základě studií BO21004/dříve neléčená CLL, BO21223/dříve neléčený pokročilý iNHL a GAO4753g/rituximab refrakterní iNHL)

## Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) včetně fatálních příhod byla u pacientů užívajících přípravek Gazyvaro

hlášena v klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.4).

† Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky stupně 5 s rozdílem ≥ 2 % mezi jednotlivými rameny léčby

* Chemoterapie: Chlorambucil u CLL; bendamustin, CHOP, CVP u iNHL včetně FL

§ pozorovány rovněž v průběhu udržovací léčby s nejméně o 2 % vyšší incidencí v rameni s přípravkem Gazyvaro

(BO21223)

** Na základě expozicí ve FL a CLL v klinické studii

Profil nežádoucích účinků byl v obou studiích u pacientů s FL obdobný jako v celé populaci pacientů

s iNHL.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Incidence prezentované v následujících odstavcích, pokud se týkají iNHL, jsou nejvyšší incidence nežádoucích účinků hlášených z kterékoli pivotní studie (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

Studie MO40597 měla za cíl charakterizovat bezpečnostní profil krátkodobých (přibližně 90minutových) infuzí od cyklu 2 u pacientů s dříve neléčeným FL (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti).

Reakce související s infuzí

Nejčastěji hlášenými (≥ 5 %) symptomy v souvislosti s IRR byly nauzea, zvracení, průjem, bolest hlavy, závratě, únava, zimnice, pyrexie, hypotenze, návaly horka, hypertenze, tachykardie, dyspnoe a tlak na hrudi. Byly rovněž hlášeny respirační příznaky jako bronchospasmus, podráždění laryngu a hrdla, sípot, otok laryngu a kardiální příznaky jako fibrilace síní (viz bod 4.4).

Chronická lymfocytární leukemie

Incidence IRR byla vyšší v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve srovnání s ramenem s kombinací rituximab plus chlorambucil. Incidence IRR byla 66 % během podání první 1 000mg infuze přípravku Gazyvaro (20 % pacientů zaznamenalo IRR stupně 3-4). Celkem 7 % pacientů zaznamenalo IRR vedoucí k přerušení léčby přípravkem Gazyvaro. Incidence IRR

u následných infuzí byla 3 %, u druhé 1 000mg dávky a poté 1 %. Po první 1 000mg infuzi v prvním cyklu nebyly již hlášeny žádné stupně 3-5 IRR.

U pacientů, u kterých byla použita doporučená opatření pro prevenci IRR popsaná v bodě 4.2, byl

pozorován snížený výskyt IRR všech stupňů závažnosti. Výskyt IRR stupně 3-4 (které se objevily

u poměrně malého počtu pacientů) byl podobný před i po zavedení opatření pro snížení jejich výskytu.

Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu

IRR stupně 3-4 se vyskytly u 12 % pacientů. Celková incidence IRR byla v cyklu 1 vyšší u pacientů, kteří dostávali přípravek Gazyvaro s chemoterapií ve srovnání s pacienty v ramenu se srovnávací léčbou. U pacientů, kterým byl podáván přípravek Gazyvaro s chemoterapií, byla incidence IRR vyšší v den 1 a postupně u následujících infuzí klesala. Tento klesající trend pokračoval v průběhu udržovací léčby samotným přípravkem Gazyvaro. Po 1. cyklu byla incidence IRR u následných infuzí srovnatelná u přípravku Gazyvaro a příslušných ramen se srovnávací léčbou. Celkem u 4 % pacientů vedl výskyt reakcí související s infuzí k přerušení léčby přípravkem Gazyvaro.

Krátkodobá infuze u pacientů s folikulárním lymfomem

Ve studii MO40597 hodnotící bezpečnost krátkodobé infuze se v cyklu 2 vyskytly IRR jakéhokoliv stupně u většího podílu pacientů ve srovnání s podílem pacientů po standardní infuzi v cyklu 2 ve studii BO21223 (10/99 [10,1 %] vs. 23/529 [4,3 %]; IRR na jakoukoliv složku studijní léčby podle úsudku zkoušejícího lékaře). Ve studii MO40597 se IRR stupně ≥ 3 po krátkodobé infuzi v cyklu 2 nevyskytly u žádného pacienta; ve studii BO21223 se IRR stupně ≥ 3 v cyklu 2 vyskytly u 3/529 (0,6 %) pacientů. Příznaky a známky IRR byly v obou studiích podobné.

Reakce související s infuzí zjištěné ve studii MO40597/GAZELLE shrnuje tabulka 11.

Tabulka 11 Studie MO40597/GAZELLE hodnotící krátkodobou infuzi: Reakce související s infuzí^a podle cyklu (hodnotitelná bezpečnostní populace)

Stupeň závažno sti podlekritérií CTCAE

C1celkem (standard ní infuze)

C1b podle dne

C2c

Všech ny úvodní cykly

Den 1

Den 2d

Den 8

Den 15

Všechnystupně

65/113 (57,5 %)

57/113 (50,4%)

4/51 (7,8%)

6/112 (5,4%)

5/111 (4,5%)

13/110 (11,8%)

9/108 (8,3%)

7/108 (6,5%)

6/107 (5,6%)

5/105 (4,8%)

2/55 (3,6%)

71/113 (62,8%)

Stupeň ≥3

6/113 (5,3 %)

5/113 (4,4 %)

1/51 (2,0%)

1/107 (0,9%)

7/113 (6,2 %)

C = cyklus; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; IRR = reakce související s infuzí

a Reakce související s infuzí je definována jako jakákoliv příhoda, která se vyskytla během 24 hodin od konce studijní infuze

a která podle úsudku zkoušejícího lékaře souvisela s jakýmikoliv složkami léčby.

b C1 zahrnoval tři infuze se standardní rychlostí podané v týdenních intervalech.

c Od C2 dostávali pacienti krátkodobou infuzi. Jmenovatel C2 a následujících cyklů představuje počet pacientů, kteří

v daném cyklu dostali krátkodobou infuzi.

d Pacienti léčení bendamustinem ve dnu 2 cyklu 1.

Neutropenie a infekce

Chronická lymfocytární leukemie

Incidence neutropenie byla vyšší v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil (41 %) ve srovnání s ramenem s kombinací rituximab plus chlorambucil, přičemž neutropenie odezněla spontánně nebo po podání faktorů stimulujících kolonie granulocytů (G-CSF). Incidence infekce byla 38 % v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil a 37 % v rameni s kombinací rituximab plus chlorambucil (příhody stupně 3-5 byly hlášeny ve 12 % resp. 14 % a fatální příhody byly hlášeny u < 1 % v obou ramenech léčby). Byly rovněž hlášeny případy prolongované neutropenie (2 % v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil a 4 % v rameni s kombinací rituximab plus chlorambucil) a pozdního nástupu neutropenie (16 % v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil a 12 % v rameni s kombinací rituximab plus chlorambucil) (viz bod 4.4).

Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu

V ramenu s přípravkem Gazyvaro s chemoterapií byl výskyt neutropenie stupně 1-4 (50 %) vyšší ve srovnání s ramenem se srovnávací léčbou se zvýšeným rizikem v úvodním období. Incidence prolongované neutropenie a neutropenie s pozdním nástupem byla 3 %, resp. 8 %. Incidence infekce byla 81 % v rameni s přípravkem Gazyvaro s chemoterapií (příhody stupně 3-5 byly hlášeny u 22 % pacientů a fatální příhody byly hlášeny u 3 % pacientů). U pacientů, kteří dostávali G-CSF profylaxi, byla nižší míra infekcí stupně 3-5 (viz bod 4.4).

Krátkodobá infuze u pacientů s folikulárním lymfomem

Ve studii MO40597 hodnotící bezpečnost krátkodobé infuze byla hlášena neutropenie jako nežádoucí příhoda u většího podílu pacientů ve srovnání s pacienty po standardní infuzi ve studii BO21223 (69/113 [61,1 %] vs. 247/595 [41,5 %] během úvodní léčby). Medián a rozpětí počtu neutrofilů byly

v každém časovém okamžiku v obou studiích podobné. Febrilní neutropenie byla hlášena u podobného podílu pacientů ve studii MO40597 i ve studii BO21223 (6/113 [5,3 %] vs. 31/595 [5,2 %]). Infekce byla hlášena méně často ve studii MO40597 než ve studii BO21223 (45/113 [39,8 %] vs. 284/595 [47,7 %]).

Trombocytopenie a hemoragické příhody

Chronická lymfocytární leukemie

Incidence trombocytopenie byla vyšší v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve srovnání s ramenem s kombinací rituximab plus chlorambucil (16 % oproti 7 %), zejména v průběhu prvního cyklu léčby. Čtyři procenta pacientů léčených kombinací přípravek Gazyvaro

plus chlorambucil prodělalo akutní trombocytopenii (objevila se v průběhu 24 hodin po podání infuze přípravku Gazyvaro) (viz bod 4.4). Celková incidence hemoragických příhod byla podobná v rameni léčby s přípravkem Gazyvaro i v rameni léčby s rituximabem. Počet fatálních hemoragických příhod byl podobný v jednotlivých ramenech léčby, všechny příhody u pacientů léčených přípravkem Gazyvaro však byly hlášeny v průběhu cyklu 1. Nebyly hlášené žádné příhody trombocytopenie stupně 5. Zřejmý vztah mezi trombocytopenií a hemoragickými příhodami nebyl stanoven.

Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu

Incidence trombocytopenie byla 15 %. Trombocytopenie se vyskytla častěji v 1. cyklu v rameni

s přípravkem Gazyvaro s chemoterapií. Trombocytopenie vyskytující se v průběhu infuze nebo za 24 hodin po jejím skončení (akutní trombocytopenie) byla častěji pozorovaná u pacientů v rameni

s přípravkem Gazyvaro s chemoterapií než v rameni se srovnávací léčbou. Incidence hemoragických příhod byla podobná ve všech léčebných ramenech. Hemoragické příhody a hemoragické příhody stupně 3-5 se vyskytly u 12 %, resp. 4 % pacientů. I když se fatální hemoragické příhody vyskytly

u méně než 1 % pacientů, žádná fatální nežádoucí příhoda se nevyskytla v 1. cyklu. Krátkodobá infuze u pacientů s folikulárním lymfomem

Ve studii MO40597 hodnotící bezpečnost krátkodobé infuze byla hlášena trombocytopenie jako nežádoucí příhoda u většího podílu pacientů ve srovnání s pacienty po standardní infuzi ve studii BO21223 (21/113 [28,6 %] vs. 63/595 [10,6 %] během úvodní léčby). Medián a rozpětí počtu trombocytů byly v každém časovém okamžiku v obou studiích podobné. Trombocytopenie nebyla u žádného pacienta ve studii MO40597 spojena s krvácením.

Lupusová nefritida

Shrnutí bezpečnostního profilu

Ve sloučených údajích z placebem kontrolovaných studií u 200 pacientů s lupusovou nefritidou léčených přípravkem Gazyvaro, nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly infekce horních cest dýchacích (29 %), COVID-19 (22,5 %) a infekce močových cest (21 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 12 vycházejí ze sloučených údajů o bezpečnosti ze dvou klinických studií u pacientů s lupusovou nefritidou třídy III nebo IV podle klasifikace ISN/RPS z roku 2003, s přidruženou třídou V nebo bez ní, až do 76. týdne:

REGENCY (CA41705): studie fáze III, do které bylo zařazeno 136 pacientů léčených přípravkem Gazyvaro v kombinaci se standardní terapií sestávající z mofetil-mykofenolátu (MMF) a kortikosteroidů.
NOBILITY (WA29748): studie fáze II, do které bylo zařazeno 64 pacientů léčených přípravkem Gazyvaro v kombinaci se standardní terapií sestávající z MMF/kyseliny mykofenolové a kortikosteroidů.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 12 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kombinací přípravek

Gazyvaro + standardní terapie* při LN

Třída orgánových systémů Četnost	Všechny stupně	Stupně 3 - 5
Infekce a infestace
Velmi časté	Infekce horních cest dýchacích, COVID-19, infekce močovýchcest, bronchitida
Časté	Pneumonie, herpes simplex	COVID-19, infekce močovýchcest, pneumonie
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Velmi časté	IRR
Časté		IRR
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté	Neutropenie
Časté		Neutropenie
Vyšetření
Velmi časté	Pokles imunoglobulinu M v krvi**

* mofetil-mykofenolát (MMF) a kortikosteroidy

** Kategorie četnosti odvozená z laboratorních hodnot získaných v rámci rutinního laboratorního monitorování v klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce

Infekce byly hlášeny u 72,0 % pacientů v rameni s přípravkem Gazyvaro oproti 61,7 % pacientů

v rameni s placebem. Nejčastěji hlášenými infekcemi byly infekce horních a dolních cest dýchacích. Infekce stupně 3 - 5 byly hlášeny u 11,5 % pacientů v rameni s přípravkem Gazyvaro oproti 9,8 % pacientů v rameni s placebem. Byly hlášeny fatální případy u 1 % pacientů v rameni s přípravkem Gazyvaro oproti 0,5 % pacientů v rameni s placebem (viz bod 4.4).

Neutropenie

Neutropenie a související příhody byly hlášeny u 14,0 % pacientů v rameni s přípravkem Gazyvaro oproti 6,2 % pacientů v rameni s placebem. Neutropenie stupně 3 - 4 byla hlášena u 7 % pacientů léčených přípravkem Gazyvaro oproti 0,5 % pacientů v rameni s placebem. Většina případů neutropenie a souvisejících příhod odezněla/zlepšila se spontánně nebo po podání faktorů stimulujících kolonie granulocytů (viz bod 4.4).

Reakce související s infuzí

IRR byly hlášeny u 13,5 % pacientů v rameni s přípravkem Gazyvaro oproti 10,4 % pacientů v rameni s placebem. IRR v obou skupinách byly převážně stupně 1 - 2 a vyskytly se během první infuze/po první infuzi. IRR stupně 3 - 4 byly hlášeny u 1,5 % pacientů v rameni s přípravkem Gazyvaro oproti 0,5 % pacientů v rameni s placebem. Všechny příhody stupně 3 - 4 se vyskytly během první či druhé infuze/po první či druhé infuzi. Incidence a závažnost IRR s následujícími infuzemi klesaly (viz

bod 4.4).

Ve studii REGENCY patřily mezi nejčastější známky/příznaky IRR bolest hlavy, nauzea a zvracení.

Ve studii NOBILITY byly nejčastějšími příznaky IRR pyrexie a tachykardie. Zvláštní populace

Starší pacienti

Chronická lymfocytární leukemie

V pivotní studii BO21004/CLL11 bylo 46 % (156 z 336) pacientů s CLL léčených kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve věku 75 let nebo starších (medián věku 74 let). Tito pacienti zaznamenávali závažnější nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí častěji než pacienti mladší 75 let.

Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu

V pivotních studiích (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) u iNHL došlo u pacientů ve věku 65 let a starších k více závažnějším nežádoucím příhodám a nežádoucím příhodám vedoucím k vyřazení nebo úmrtí než u pacientů < 65 let.

Porucha funkce ledvin

Chronická lymfocytární leukemie

V pivotní studii BO21004/CLL11 mělo 27 % (90 z 336) pacientů léčených kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil středně těžkou poruchu funkce ledvin (Clcr < 50 ml/min). Tito pacienti zaznamenávali závažnější nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí častěji než pacienti s Clcr ≥ 50 ml/min (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Pacienti s Clcr < 30 ml/min byli vyloučeni ze studie (viz bod 5.1).

Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu

V pivotních studiích (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) s iNHL mělo 5 % (35 z 698), resp. 7 % (14 z 204) pacientů léčených přípravkem Gazyvaro středně těžkou poruchu funkce ledvin (Clcr < 50 ml/min). Tito pacienti zaznamenávali závažnější nežádoucí příhody, nežádoucí příhody stupně 3 až 5 a nežádoucí příhody vedoucí k vysazení léčby (pouze pacienti v BO21223) než pacienti s Clcr ≥ 50 ml/min (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti s Clcr < 40 ml/min byli vyloučeni ze studií (viz

bod 5.1).

Lupusová nefritida

Populační farmakokinetická analýza (n = 196) přípravku Gazyvaro ukázala, že clearance kreatininu neovlivňuje farmakokinetiku obinutuzumabu u pacientů s LN. Farmakokinetika obinutuzumabu

u pacientů s lehkou (Clcr 60 až < 90 ml/min, n = 45) nebo středně těžkou (Clcr 30 až < 60 ml/min,

n = 17) poruchou funkce ledvin byla podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin. Bezpečnost a účinnost přípravku Gazyvaro u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly formálně studovány.

Doplňující informace týkající se bezpečnosti získané ze zkušeností z klinických studií

Zhoršení preexistujícího kardiálního onemocnění

U pacientů s CLL a NHL léčených přípravkem Gazyvaro se objevily případy arytmií (jako je fibrilace síní a tachyarytmie), anginy pectoris, akutního koronálního syndromu, infarktu myokardu a srdečního selhání (viz bod 4.4). Tyto příhody mohou být součástí IRR a mohou být fatální.

Laboratorní abnormality

Krátce po první infuzi přípravku Gazyvaro byly u pacientů s CLL pozorovány přechodné elevace jaterních enzymů (aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT) a alkalické fosfatázy).

Léčba obinutuzumabem vedla ke snížení celkových imunoglobulinů ve sloučených údajích o LN z placebem kontrolovaných studií, přičemž hlavním faktorem bylo snížení hladiny IgM.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Z klinických studií u člověka nejsou žádné zkušenosti s předávkováním. V klinických studiích

s přípravkem Gazyvaro byly podávány dávky od 50 mg až do (a včetně) 2000 mg v jedné infuzi. Incidence a intenzita nežádoucích účinků hlášených z těchto studií se nezdála být závislá na dávce.

U pacientů, u kterých dojde k předávkování, je nutné okamžitě zastavit podávání infuze nebo snížit její rychlost, a pacienty pečlivě sledovat. Je třeba věnovat pozornost nutnosti kontroly krevního obrazu a zvýšenému riziku infekce u pacientů s deplecí B-lymfocytů.

Farmakologické vlastnosti - GAZYVARO 1000MG

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FA03

Mechanismus účinku

Obinutuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka anti-CD20 II. typu izotypu IgG1 získaná pomocí inženýrství glykoproteinů (IGP). Váže se specificky na extracelulární smyčku transmembránového antigenu CD20 na povrchu nemaligních i maligních pre-B a zralých B-lymfocytů, neváže se však na hematopoetické kmenové buňky, pro-B buňky, normální plazmatické buňky ani další normální tkáně. IGP Fc části obinutuzumabu vede k vyšší afinitě k FcɣRIII receptorům na imunitních efektorových buňkách (jako jsou NK buňky, makrofágy a monocyty) ve srovnání

s protilátkami získanými bez IGP.

V neklinických studiích obinutuzumab indukuje přímo buněčnou smrt a zprostředkovává cytotoxicitu závislou na protilátce (ADCC) a fagocytózu závislou na protilátce (ADCP) prostřednictvím náboru (recruitment) FcɣRIII pozitivních efektorových buněk. In vivo navíc obinutuzumab zprostředkovává nízký stupeň cytotoxicity závislé na komplementu (CDC). Ve srovnání s protilátkami typu I je obinutuzumab, protilátka typu II, charakterizován zvýrazněním indukce přímé buněčné smrti se současným snížením CDC při stejné dávce. Ve srovnání s protilátkami získanými bez IGP obinutuzumab, protilátka získaná IGP, je při stejné dávce charakterizován zvýšenou ADCC a ADCP.

V modelech na zvířatech obinutuzumab zprostředkovává výraznou depleci B-lymfocytů

a protinádorový účinek.

V pivotní klinické studii s pacienty s CLL (BO21004/CLL11) mělo 91 % (40 ze 44) hodnotitelných

pacientů léčených přípravkem Gazyvaro depleci B-buněk (definovanou jako počet CD19+

B-buněk < 0,07 x 10⁹/l) na konci období léčby a tato deplece přetrvávala po dobu prvních šesti měsíců období následného sledování. Úprava počtu B-buněk byla pozorována v průběhu 12-18 měsíců následného sledování u 35 % (14 ze 40) pacientů bez progrese onemocnění a u 13 % (5 ze 40) pacientů s progresivním onemocněním.

V pivotní klinické studii s pacienty s iNHL (GAO4753/GADOLIN) mělo 97 % (171 ze 176)

hodnotitelných pacientů léčených přípravkem Gazyvaro depleci B-buněk na konci období léčby

a u 97 % (61 z 63) tato deplece přetrvávala po dobu více než šest měsíců od poslední dávky. Úprava počtu B-buněk byla pozorována v průběhu 12-18 měsíců následného sledování u 11 % (5 ze 46) hodnotitelných pacientů.

V pivotní klinické studii s pacienty s LN (CA41705/REGENCY) mělo 99,2 % (127 ze 128) hodnotitelných pacientů léčených přípravkem Gazyvaro depleci B-buněk (definovanou jako počet CD19+ B-buněk < 10 buněk/µl) ve 4. týdnu a 95 % (117 ze 123) mělo depleci B-buněk v 76. týdnu. Snížení počtu cirkulujících naivních B-buněk, paměťových B-buněk a plazmablastů/plazmatických buněk bylo pozorováno ve 4. týdnu a přetrvávalo po zahájení léčby na nízké úrovni až do 76. týdne.

Klinická účinnost a bezpečnost

Chronická lymfocytární leukemie

Mezinárodní, multicentrická, otevřená, randomizovaná, dvoustupňová studie fáze II se třemi rameny léčby (BO21004/CLL11) hodnotila účinnost a bezpečnost kombinace přípravek Gazyvaro plus chlorambucil (GClb) ve srovnání s kombinací rituximab plus chlorambucil (RClb) a s monoterapií chlorambucilem (Clb) u dosud neléčených pacientů s CLL s komorbiditami.

Před zařazením do studie měli pacienti potvrzenou diagnózu CD20+ CLL a splňovali jednu nebo obě následující lékařské podmínky: kumulativní skóre komorbidit (CIRS) vyšší než 6 nebo snížení funkce

ledvin s Clcr < 70 ml/min. Pacienti s poruchou funkce jater (funkční jaterní testy stupně 3 dle

NCI-CTCAE, National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events) (AST,

ALT > 5 x ULN po dobu > 2 týdnů, bilirubin > 3 x ULN) a s poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) byli ze studie vyloučeni. Pacienti s poruchou funkce jednoho nebo více

orgánů/systémů skóre 4 podle definice CIRS (s výjimkou očí, uší, nosu, hrdla a laryngu) byli ze studie

vyloučeni.

Celkem bylo randomizováno 781 pacientů v poměru 2:2:1 k léčbě kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil, rituximab plus chlorambucil nebo samotným chlorambucilem. Stupeň 1a porovnával kombinaci přípravek Gazyvaro plus chlorambucil oproti chlorambucilu samotnému u 356 pacientů

a stupeň 2 porovnával kombinaci přípravek Gazyvaro plus chlorambucil oproti kombinaci rituximab

plus chlorambucil u 663 pacientů.

Většina pacientů dostávala přípravek Gazyvaro intravenózně ve formě 1 000 mg úvodní dávky podané 1., 8. a 15. den prvního léčebného cyklu (cyklus 1, den 1, 8 a 15). Aby se snížil výskyt reakcí souvisejících s infuzí, bylo později zavedeno doplnění doporučení týkající se podání první dávky přípravku Gazyvaro a 140 pacientů dostalo první dávku přípravku Gazyvaro v průběhu 2 dnů (den 1 (100 mg) a den 2 (900 mg)) (viz bod 4.2 a 4.4). V následujících cyklech (cyklus 2 až 6) dostávali pacienti přípravek Gazyvaro v dávce 1 000 mg pouze první den (den 1). Chlorambucil se podával perorálně v dávce 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti 1. a 15. den všech léčebných cyklů (cyklus 1-6, den 1

a 15).

Demografické údaje a základní charakteristiky byly rovnoměrně rozloženy mezi jednotlivými rameny léčby. Většina pacientů byla bílé rasy (95 %) a mužského pohlaví (61 %). Medián věku byl 73 let, přičemž 44 % pacientů bylo ve věku 75 let a starších. V úvodu léčby bylo 22 % pacientů ve stadiu A dle Bineta, 42 % ve stadiu B dle Bineta a 36 % ve stadiu C dle Bineta.

Medián skóre komorbidit byl 8 a 76 % pacientů zařazených do studie mělo skóre komorbidit nad 6. Medián odhadované Clcr byl 62 ml/min a 66 % pacientů mělo Clcr < 70 ml/min. Čtyřicet dva procent pacientů zařazených do studie mělo Clcr < 70 ml/min a zároveň skóre komorbidit > 6. Třicet čtyři procent pacientů bylo zařazeno pouze na základě zvýšeného skóre komorbidit a 23 % pacientů bylo zařazeno pouze na základě poruchy funkce ledvin.

Nejčastěji hlášené koexistující zdravotní komplikace (při cut-off 30 % nebo vyšší) podle MedDRA tříd orgánových systémů byly: cévní poruchy (73 %), srdeční poruchy (46 %), gastrointestinální poruchy (38 %), poruchy metabolismu a výživy (40 %), poruchy ledvin a močových cest (38 %)

a poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně (33 %).

Výsledky účinnosti u pacientů s dosud neléčenou CLL jsou shrnuty v tabulce 13. Kaplan-Meierovy

křivky pro přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) jsou znázorněny na obrázcích 1 - 4.

Tabulka 13 Shrnutí účinnosti ze studie BO21004/CLL11

	Stupeň 1a		Stupeň 2
	Chlorambucil n = 118	Gazyvaro + chlorambucil n = 238	Rituximab + chlorambucil n = 330	Gazyvaro + chlorambucil n = 333
	Medián doby sledování 22,8 měsíceg		Medián doby sledování 18,7 měsíceg
Primární cílový parametr
PFS hodnocené zkoušejícím (PFS-INV)^a
Počet (%) pacientů s příhodou	96 (81,4 %)	93 (39,1 %)	199 (60,3 %)	104 (31,2 %)
Medián doby do příhody (měsíce)	11,1	26,7	15,2	26,7
Poměr rizik (95% CI)	0,18 [0,13; 0,24]		0,39 [0,31; 0,49]
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný^b)	< 0,0001		< 0,0001
Klíčový sekundární cílový parametr
PFS hodnocené IRC (PFS-IRC)^a
Počet (%) pacientů s příhodou	90 (76,3 %)	89 (37,4 %)	183 (55,5 %)	103 (30,9 %)
Medián doby do příhody (měsíce)	11,2	27,2	14,9	26,7
Poměr rizik (95% CI)	0,19 [0,14; 0,27]		0,42 [0,33; 0,54]
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný^b)	< 0,0001		< 0,0001
Výskyt odpovědi na konci léčby
Počet pacientů zařazených doanalýzy	118	238	329	333
Respondéři (%)	37 (31,4 %)	184 (77,3 %)	214 (65,0 %)	261 (78,4 %)
Non-respondéři (%)	81 (68,6 %)	54 (22,7 %)	115 (35,0 %)	72 (21,6 %)
Rozdíl ve výskytu odpovědi(95% CI)	45,95 [35,6; 56,3]		13,33 [6,4; 20,3]
p-hodnota (Chi-kvadrát test)	< 0,0001		0,0001
Počet kompletních respondérů^c (%)	0 (0,0 %)	53 (22,3 %)	23 (7,0 %)	69 (20,7 %)
Molekulární remise na konci léčby^d
Počet pacientů zařazených doanalýzy	90	168	244	239
MRD negativní^e (%)	0 (0 %)	45 (26,8 %)	6 (2,5 %)	61 (25,5 %)
MRD pozitivní^f (%)	90 (100 %)	123 (73,2 %)	238 (97,5 %)	178 (74,5 %)
Rozdíl ve výskytu MRD (95% CI)	26,79 [19,5; 34,1]		23,06 [17,0; 29,1]
Přežití bez příhody
Počet (%) pacientů s příhodou	103 (87,3 %)	104 (43,7 %)	208 (63,0 %)	118 (35,4 %)
Medián doby do příhody (měsíce)	10,8	26,1	14,3	26,1
Poměr rizik (95% CI)	0,19 [0,14; 0,25]		0,43 [0,34; 0,54]
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný^b)	< 0,0001		< 0,0001

	Stupeň 1a		Stupeň 2
	Chlorambucil n = 118	Gazyvaro + chlorambucil n = 238	Rituximab + chlorambucil n = 330	Gazyvaro + chlorambucil n = 333
	Medián doby sledování 22,8 měsíceg		Medián doby sledování 18,7 měsíceg
Doba do zahájení nové léčby leukemie
Počet (%) pacientů s příhodou	65 (55,1 %)	51 (21,4 %)	86 (26,1 %)	55 (16,5 %)
Medián doby do příhody (měsíce)	14,8	NR	30,8	NR
Poměr rizik (95% CI)	0,24 [0,16; 0,35]		0,59 [0,42; 0,82]
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný^b)	< 0,0001		< 0,0018
Celkové přežití
Počet (%) pacientů s příhodou	57 (48,3 %)	93 (39,1 %)	147 (44,5 %)	121 (36,3 %)
Medián doby do příhody (měsíce)	66,7	NR	73,1	NR
Poměr rizik (95% CI)	0,68 [0,49; 0,94]		0,76 [0,60; 0,97]
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný^b)	0,0196		0,0245

IRC: Výbor pro nezávislý přezkum; PFS: přežití bez progrese; HR: poměr rizik; CI: interval spolehlivosti;

MRD: minimální reziduální onemocnění, NR = Nedosaženo

a Definován jako doba od randomizace do prvního výskytu progrese, relapsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny podle

hodnocení zkoušejícím

b stratifikováno podle stadia dle Bineta v úvodu léčby

c Včetně 11 pacientů v rameni GClb s kompletní odpovědí s neúplným zotavením kostní dřeně

d Kombinace krve a kostní dřeně

e Negativní MRD definováno jako výsledek nižší než 0,0001

f Zahrnuje MRD pozitivní pacienty a pacienty s progresí nebo úmrtím před ukončením léčby

g Medián doby sledování pro celkové přežití (OS) odpovídá 62,5 měsícům mediánu doby sledování ve stupni 1 a 59,4 měsícům mediánu doby sledování ve stupni 2.

Výsledky analýz podskupin

Výsledky analýzy podskupiny přežití bez progrese (PFS) (tj. pohlaví, věk, stadium dle Bineta, Clcr, skóre CIRS, beta-2-mikroglobulin, stav IGVH, chromozomální abnormality, počet lymfocytů

v úvodu) byly konzistentní s výsledky pozorovanými v celkové ITT (intent-to-treat) populaci. Riziko

progrese onemocnění nebo úmrtí bylo sníženo v rameni GClb ve srovnání s ramenem RClb

a ramenem Clb ve všech podskupinách kromě podskupiny pacientů s delecí 17p. V malé podskupině pacientů s delecí 17p byl pozorován pouze pozitivní trend ve srovnání s Clb (poměr rizik = 0,42;

p = 0,0892); prospěch ve srovnání s RClb nebyl pozorován. U jednotlivých podskupin se redukce rizika progrese onemocnění nebo úmrtí pohybovala v rozmezí od 92 % do 58 % pro GClb oproti Clb a 72 % až 29 % pro GClb oproti RClb.

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka PFS dle hodnocení zkoušejícího ze stupně 1a u pacientů

s CLL (Studie BO21004/CLL11)

Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka OS ze stupně 1a u pacientů s CLL (Studie BO21004/CLL11)

Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka PFS dle hodnocení zkoušejícího ze stupně 2 u pacientů

s CLL (Studie BO21004/CLL11)

Obrázek 4 Kaplan-Meierova křivka OS ze stupně 2 u pacientů s CLL (Studie BO21004/CLL11)

Kvalita života

V dotaznících QLQC30 a QLQ-CLL-16 prováděných v průběhu léčby nebyl zaznamenán žádný

významný rozdíl v žádné z pozorovaných podstupnic. Údaje z následného sledování, zejména z ramene se samotným chlorambucilem, jsou omezené. Žádné výrazné rozdíly v kvalitě života v průběhu následného sledování však do dnešní doby nebyly zaznamenány.

Hodnocení kvality života v souvislosti se zdravím, zejména s ohledem na únavu v průběhu léčby, neukázalo žádný statisticky významný rozdíl, což naznačuje, že přidání přípravku Gazyvaro

k chlorambucilu nezvyšuje výskyt únavy u pacientů.

Folikulární lymfom

Dříve neléčený folikulární lymfom (studie BO21223/GALLIUM)

V otevřené, multicentrické, randomizované klinické studii fáze III, (BO21223/GALLIUM) bylo posuzováno 1202 pacientů s dříve neléčeným pokročilým FL stupně 1-3a (stádium II se zvýšenou nádorovou náloží, stádium III/IV). Pacienti se stupněm 3b FL byli ze studie vyřazeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Gazyvaro (n = 601 pacientů) nebo rituximabem (n = 601 pacientů) v kombinaci s chemoterapií (bendamustin, CHOP nebo CVP), následované

u pacientů, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi, udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro nebo rituximabem.

Přípravek Gazyvaro byl podáván intravenózní infuzí v dávce 1 000 mg 1., 8. a 15. den 1. cyklu,

a 1. den následujících cyklů. Bylo podáno celkem šest cyklů přípravku Gazyvaro (každých 28 dnů) v kombinaci se šesti cykly bendamustinu, a celkem osm cyklů přípravku Gazyvaro (každých 21 dnů) v kombinaci se šesti cykly CHOP nebo osmi cykly CVP. Přípravek Gazyvaro byl podáván před chemoterapií. Při podávání v kombinaci s přípravkem Gazyvaro byl bendamustin podáván nitrožilně

1. a 2. den ve všech léčebných cyklech (cykly 1-6) v dávce 90 mg/m²/den. Bylo podáváno standardní dávkování CHOP a CVP. Po cyklech 6-8 v kombinaci s chemoterapií dostávali pacienti, kteří odpověděli na léčbu, udržovací léčbu přípravkem Gazyvaro každé 2 měsíce do progrese onemocnění nebo po dobu až 2 let.

Demografické údaje a základní charakteristiky byly rovnoměrně rozloženy mezi jednotlivými rameny léčby; střední věk byl 59 let, 81 % bylo bílé rasy, 53 % byly ženy, 79 % mělo skóre FLIPI ≥ 2 a 7 % mělo onemocnění stádia II (se zvýšenou nádorovou náloží), 35 % mělo stádium III a 57 % mělo stádium IV, 44 % mělo onemocnění se zvýšenou nádorovou náloží (> 7 cm), 34 % mělo při zahájení alespoň jeden B příznak a 97 % mělo výkonnostní stav ECOG při zahájení 0-1. Padesát sedm procent dostávalo jako chemoterapii bendamustin, 33 % dostávalo CHOP a 10 % dostávalo CVP.

Výsledky účinnosti u pacientů s dříve neléčeným FL jsou shrnuty v tabulce 14. Kaplan-Meierovy

křivky pro přežití bez progrese (PFS) jsou uvedeny na obrázku 5.

Tabulka 14 Souhrn účinnosti u pacientů s dosud neléčeným FL ze studie BO21223/GALLIUM

	Rituximab + chemoterapie s následnou udržovací léčbou rituximabemn = 601	PřípravekGazyvaro + chemoterapie s následnou udržovací léčbou rituximabemn = 601
Primární cílový parametr
PFS hodnocené zkoušejícím§ (PFS-INV) primární analýza
Počet (%) pacientů s příhodou	144 (24,0 %)		101 (16,8 %)
HR [95% CI]	0,66 [0,51; 0,85]
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*)	0,0012
3letý odhad PFS [%] [95% CI]	73,3[68,8; 77,2]		80,0[75,9; 83,6]

	Rituximab + chemoterapie s následnou udržovací léčbou rituximabemn = 601	PřípravekGazyvaro + chemoterapie s následnou udržovací léčbou rituximabemn = 601
PFS-INV závěrečná analýza§§
Počet (%) pacientů s příhodou	244 (40,6 %)		206 (34,3 %)
HR [95% CI]	0,77 [0,64; 0,93]
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*)	0,0055
3letý odhad PFS [%] [95% CI]	75,5[71,8; 78,9]		82,4[79,0; 85,3]
7letý odhad PFS [%] [95% CI]	55,7[51,3; 59,9]		63,4[59,0; 67,4]
Klíčové cílové parametry
PFS posuzované IRC (PFS-IRC) primární analýza
Počet (%) pacientů s příhodou	125 (20,8 %)		93 (15,5 %)
HR [95% CI]	0,71 [0,54; 0,93]
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*)	0,0138
Doba do další léčby lymfomu# primární analýza
Počet (%) pacientů s příhodou	111 (18,5 %)		80 (13,3 %)
HR [95% CI]	0,68 [0,51; 0,91]
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*)	0,0094
Celkové přežití#primární analýza
Počet (%) pacientů s příhodou	46 (7,7 %)		35 (5,8 %)
HR [95% CI]	0,75 [0,49; 1,17] ^¶
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*)	0,21^¶
Celkové přežití závěrečná analýza§§
Počet (%) pacientů s příhodou	86 (14,3 %)		76 (12,6 %)
HR [95% CI]	0,86 [0,63; 1,18]
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*)	0,36

	Rituximab + chemoterapie s následnou udržovací léčbou rituximabemn = 601	PřípravekGazyvaro + chemoterapie s následnou udržovací léčbou rituximabemn = 601
Celková míra odpovědi** na konci úvodní léčby‡ (zkoušejícím posuzované, CT) #primární analýza
Respondéři (%) (CR, PR)	522 (86,9 %)	532 (88,5 %)
Rozdíl v míře odpovědi (%) [95% CI]	1,7 % [-2,1 %; 5,5 %]
p-hodnota(Cochran-Mantel-Haenszelův test)	0,33
Úplná odpověď (CR)	143 (23,8 %)	117 (19,5 %)
Částečná odpověď (PR)	379 (63,1 %)	415 (69,1 %)

IRC: Nezávislý kontrolní výbor; PFS: přežití bez progrese; HR: poměr rizika; CI: interval spolehlivosti

* Stratifikačními faktory byly režim chemoterapie, skupina rizika FLIPI u folikulárního lymfomu, geografická oblast

§ Hladina významnosti při této průběžné analýze/primární analýze účinnosti: 0,012, ukončení sběru údajů

31. ledna 2016, medián doby pozorování 34/35 měsíců

§§ Závěrečná analýza, ukončení sběru údajů 30. července 2021, medián doby pozorování 94 měsíců

¶ Dosud neúplné údaje. V době analýzy nebyl dosažen medián

# neupraveno v důsledku multiplicity

**Posuzováno podle modifikovaných kritérií dle Chesona z roku 2007

‡ Konec úvodní léčby = konec úvodní fáze, nezahrnuje udržovací monoterapii

Obrázek 5 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese posuzovaného zkoušejícím lékařem

u pacientů s dříve neléčeným FL (Studie BO21223/GALLIUM), závěrečná analýza*

R-Chemo: Rituximab plus chemoterapie, G-Chemo: Gazyvaro plus chemoterapie, HR: poměr rizik, CI: interval spolehlivosti

*Závěrečná analýza, ukončení sběru údajů 30. července 2021, medián doby pozorování 94 měsíců

Výsledky analýz podskupin

Výsledky analýz podskupin (neupraveno v důsledku multiplicity) byly celkově konzistentní

s výsledky pozorovanými v populaci pacientů s FL, což podporuje robustnost celkového výsledku

(primární analýza, ukončení sběru údajů 31. ledna 2016). Hodnocené podskupiny zahrnovaly IPI, FLIPI, onemocnění s nádorovou náloží, B příznaky při zahájení, staging dle Ann Arbor Stage a ECOG při zahájení. Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty se skóre FLIPI 0-1 (nízké riziko) užívající přípravek Gazyvaro plus chemoterapie a rituximab plus chemoterapie (hodnoceno INV PFS HR 1,17 (95% CI 0,63; 2,19, 40 příhod PFS). Tato podskupina představovala 21 % (253/1202) populace s FL ITT (intent-to-treat) a u 16,3 % (40/245) se vyskytly příhody PFS.

Navíc byly výzkumné analýzy podskupin PFS napříč chemoterapeutickými režimy (bendamustin, CHOP a CVP) konzistentní s výsledky pozorovanými v populaci, která dostávala přípravek Gazyvaro společně s chemoterapií. Pozorované poměry rizika podle podskupin chemoterapie byly následující; CHOP (n = 398): HR 0,77 (95% CI: 0,50; 1,20), CVP (n = 118): HR 0,63 (95% CI: 0,32; 1,21),

a bendamustin (n = 686): HR 0,61 (95% CI: 0,43; 0,86).

Pacientem hlášené výsledky

Na základě dotazníku FACT-Lym získaného v průběhu léčby a fází následného sledování došlo u pacientů v obou léčebných ramenech ke klinicky významným zlepšením příznaků souvisejících s lymfomem definovaným zvýšením o ≥ 3 body oproti výchozí hodnotě v dílčí škále Lymfomu, zvýšením o ≥ 6 bodů oproti výchozí hodnotě ve skóre FACT Lym TOI a zvýšením o ≥ 7 bodů oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre FACT Lym. Skóre přínosnosti EQ-5D byly obdobné při zahájení, v průběhu léčby i v průběhu následného sledování. Mezi léčebnými rameny nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v HRQOL nebo v měřeních zdravotního stavu.

Z důvodu otevřeného stylu studie mají být výsledky pacientů interpretovány s obezřetností.

Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi (studie GAO4753g/GADOLIN).

V otevřené, multicentrické, randomizované klinické studii fáze III (GAO4753g/GADOLIN) bylo hodnoceno 396 pacientů s iNHL, kteří neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k progresi onemocnění během 6 měsíců po poslední dávce rituximabu nebo režimu obsahujícím rituximab (včetně rituximabu v monoterapii jako součást úvodní nebo udržovací léčby). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě samotným bendamustinem (B) (n = 202) nebo k léčbě přípravkem Gazyvaro v kombinaci s bendamustinem (G+B) v 6 28denních cyklech. Pacienti v rameni G+B, u kterých nedošlo k progresi onemocnění, (tzn. u pacientů s kompletní léčebnou odpovědí (CR), částečnou léčebnou odpovědí (PR) nebo stabilním onemocněním (SD) na konci úvodní léčby) pokračovali v udržovací léčbě přípravek Gazyvaro každé dva měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění (podle toho, co nastalo dříve). Pacienti byli stratifikováni podle regionu, subtypu iNHL (folikulární vs jiné než folikulární), typu refrakterity na rituximab (refrakterní na předchozí monoterapii rituximab vs refrakterní na předchozí kombinaci rituximabu s chemoterapií) a podle počtu předchozích linií léčby (≤ 2 vs > 2).

Demografické údaje a vstupní charakteristiky byly mezi léčebnými rameny vyrovnané (medián věku 63 let, většina pacientů byla bílé rasy (88 %) a mužského pohlaví (58 %). Většina pacientů měla folikulární lymfom (81 %). Medián doby od vstupní diagnózy byl 3 roky a medián počtu předchozí léčby byl 2 (od 1 do 10); 44 % pacientů podstoupilo 1 předchozí léčbu a 34 % 2 předchozí léčby.

Přípravek Gazyvaro byl podáván nitrožilní infuzí v dávce 1 000 mg v den 1, den 8 a den 15 1. cyklu léčby a v den 1 2.-6. cyklu léčby a u pacientů, u kterých nedošlo k progresi onemocnění, každé dva měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění (podle toho, co nastalo dříve). Bendamustin byl podáván nitrožilně v den 1 a den 2 každého cyklu léčby (cykly 1 až 6) v dávce 90 mg/m²/den, pokud byl podáván v kombinaci s přípravkem Gazyvaro, nebo v dávce 120 mg/m²/den, pokud byl podáván samotný. Všech 6 cyklů léčby podstoupilo 79,4 % pacientů léčených kombinací G+B ve srovnání

s 66,7 % v rameni B.

Primární analýza založená na hodnocení Independent Review Committee (IRC) prokázala statisticky významné 45% snížení rizika progrese onemocnění či úmrtí u pacientů s iNHL léčených kombinací G+B s následnou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro oproti pacientům léčeným samotným

bendamustinem. Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí zaznamenané v populaci pacientů

s iNHL je dáno podskupinou pacientů s FL.

Většina pacientů ve studii GAO4753g měla FL (81,1 %). Výsledky účinnosti z primární analýzy

u populace pacientů s FL jsou shrnuty v tabulce 15 a na obrázcích 6 a 8. 11,6 % pacientů mělo lymfom z marginální zóny (MZL) a 7,1 % mělo lymfom z malých lymfocytů (SLL). Poměr rizik přežití bez progrese hodnocené IRC u populace bez folikulárního lymfomu byl 0,94 [95% CI: 0,49; 1,90].

Ohledně účinnosti u subpopulací pacientů s MZL a SLL nemohou být učiněny konečné závěry.

V závěrečné analýze byl u pacientů s FL v rameni B medián sledování 45,9 měsíce (od 0 do 100,9 měsíce) a 57,3 měsíce (od 0,4 do 97,6 měsíce) u pacientů v G+B rameni, zastupující dodatečných 25,6 měsíce a 35,2 měsíce mediánu sledování od doby primární analýzy u ramen B

a G+B. Vzhledem k tomu, že hodnocení IRC nepokračovalo, byly v závěrečné analýze hlášeny pouze zkoušejícím hodnocené cílové parametry. Celkově, výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícím byly v souladu s tím, co bylo pozorováno v primární analýze. Celkové přežití (OS) u pacientů s FL bylo stabilní s delší dobou sledování (viz obrázek 7); poměr rizik pro riziko úmrtí byl 0,71 (95% CI: 0,51; 0,98).

Tabulka 15 Shrnutí výsledků účinnosti primární analýzy u pacientů s FL^# ve studii GAO4753g/GADOLIN

	Bendamustin n = 166	Gazyvaro + bendamustin s následnou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaron = 155
	Medián doby sledování: 20 měsíců	Medián doby sledování: 22 měsíců
Primární cílový parametr u populace s FL
PFS hodnocené IRC (PFS-IRC)
Počet (%) pacientů s příhodou	90 (54,2 %)	54 (34,8 %)
Medián doby do příhody (měsíce, 95% CI)	13,8 (11,4; 16,2)	NR (22,5;-)
HR (95% CI)	0,48 (0,34; 0,68)
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*)	< 0,0001
Sekundární cílový parametr
PFS hodnocené zkoušejícím (PFS-INV)
Počet (%) pacientů s příhodou	102 (61,4 %)	62 (40,0 %)
Medián doby do příhody (měsíce, 95% CI)	13,7 (11,0; 15,5)	29,2 (17,5;-)
HR (95% CI)	0,48 (0,35; 0,67)
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*)	< 0,0001
Nejlepší celková odpověď (BOR)(hodnoceno IRC)§
Počet pacientů zařazených do analýzy	161	153
Pacienti s léčebnou odpovědí (%) (CR/PR)	124 (77,0 %)	122 (79,7 %)
Rozdíl ve výskytu odpovědi (95% CI)	2,72 (-6,74; 12,18)
p-hodnota (Cochran-Mantel-Haenszel test)	0,6142
Pacienti s kompletní léčebnou odpovědí(%)	31 (19,3 %)	24 (15,7 %)

	Bendamustin n = 166	Gazyvaro + bendamustin s následnou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaron = 155
	Medián doby sledování: 20 měsíců	Medián doby sledování: 22 měsíců
Pacienti s částečnou léčebnou odpovědí(%)	93 (57,8 %)	98 (64,1 %)
Pacienti se stabilním onemocněním (%)	18 (11,2 %)	13 (8,5 %)
Trvání odpovědí (DOR) (hodnoceno IRC)
Počet pacientů zařazených do analýzy	127	122
Počet (%) pacientů s příhodou	74 (58,3 %)	36 (29,5 %)
Medián trvání (měsíce) DOR (95% CI)	11,9 (8,8; 13,6)	NR (25,4;-)
HR (95% CI)	0,36 (0,24; 0,54)
Celkové přežití (data dosud nejsou zralá)
Počet (%) pacientů s příhodou	36 (21,7 %)	25 (16,1 %)
Medián doby do příhody (měsíce)	NR	NR
HR (95% CI)	0,71 (0,43; 1,19)
p-hodnota (log-rank test, stratifikovaný*)	0,1976

IRC: Výbor pro nezávislý přezkum; PFS: přežití bez progrese; HR: poměr rizik; CI: interval spolehlivosti,

NR = Nedosaženo

# Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem

nebo režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi

*Pro analýzu byly použity stratifikační faktory typ refrakterity (monoterapie rituximabem vs. kombinace rituximabu s chemoterapií) a počet předchozích linií léčby (≤ 2 vs > 2). Ve studii byl použit také stratifikační faktor folikulární lymfom vs jiné typy lymfomu, ale ten není možno použít v dílčí analýze pacientů s FL.

§ Nejlepší odpověď v průběhu 12 měsíců od začátku léčby

Obrázek 6 Kaplan-Meierova křivka PFS hodnocené IRC u pacientů s FL^# (Studie GAO4753g/GADOLIN)

# Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem nebo

režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi

Obrázek 7 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s FL v době závěrečné analýzy

(studie GAO4753g/GADOLIN)

Výsledky analýz podskupin

Výsledky analýz podskupin byly v zásadě shodné s výsledky pozorovanými v populaci pacientů s FL,

což podporuje robustnost celkových výsledků.

Obrázek 8 Přežití bez progrese hodnocené IRC u podskupiny pacientů s FL*^# (Studie GAO4753g/GADOLIN)

*předem definované analýzy provedené na populaci se záměrem léčit (ITT) byly provedeny také na populaci pacientů s FL; analýza dvojitě refrakterních pacientů (tzn. nedostatečná odpověď nebo progrese onemocnění během léčby nebo do 6 měsíců od ukončení léčby režimem obsahujícím alkylační látku) byla exploratorní.

# Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem nebo

režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi

Studie MO40597 (GAZELLE) hodnotící krátkodobou infuzi

Bezpečnost krátkodobé (přibližně 90minutové) infuze obinutuzumabu podávaného v kombinaci s CHOP, CVP nebo bendamustinem jako chemoterapií hodnotila multicentrická, otevřená,

jednoramenná studie se 113 pacienty s dříve neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem (studie

MO40597/GAZELLE).

Pacienti dostali první cyklus obinutuzumabu standardní rychlostí infuze ve dnu 1, 8 a 15 cyklu 1. Pacienti, u kterých se během prvního cyklu nevyskytly žádné IRR stupně ≥ 3, dostávali od cyklu 2 krátkodobé infuze.

Primárním cílovým parametrem studie byl podíl pacientů, u kterých se vyskytla IRR stupně ≥ 3 v souvislosti s krátkodobou infuzí během cyklu 2, mezi pacienty, kteří dříve dostali 3 standardní infuze obinutuzumabu během cyklu 1, po kterých se nevyskytla IRR stupně ≥ 3.

U pacientů, kteří v cyklu 2 dostali krátkodobé infuze, se nevyskytly žádné IRR stupně ≥ 3.

Po cyklu 2 se pouze u jednoho pacienta vyskytla IRR stupně 3 (hypertenze v cyklu 5). Viz bod 4.8

Nežádoucí účinky.

Výsledky hlášené pacienty

Z důvodu otevřeného stylu studie mají být výsledky pacientů interpretovány s obezřetností. Na základě dotazníku FACT-Lym a škály EQ-5D shromažďovaných v průběhu léčby i v následném sledování byla v pivotních studiích kvalita života související se zdravotním stavem zachována bez významných rozdílů mezi léčebnými skupinami.

U pacientů s FL však přidání přípravku Gazyvaro k bendamustinu prodloužilo dobu do zhoršení kvality života související se zdravotním stavem měřeného pomocí FACT-Lym TOI o 2,2 měsíce (medián 5,6 versus 7,8 měsíce pro B a kombinaci G+B HR = 0,83; 95% CI: 0,60; 1,13).

Lupusová nefritida

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie fáze III s paralelními skupinami (CA41705/REGENCY) u pacientů s lupusovou nefritidou třídy III nebo IV podle klasifikace ISN/RPS z roku 2003, s přidruženou třídou V nebo bez ní, léčených standardní terapií sestávající z mofetil-mykofenolátu (MMF) a kortikosteroidů.

Pacienti měli aktivní nebo aktivní/chronickou lupusovou nefritidu třídy III nebo IV podle klasifikace ISN/RPS z roku 2003, s přidruženou proliferativní třídou V nebo bez ní, stanovenou na základě renální biopsie, aktuální nebo předchozí pozitivní antinukleární protilátky (ANA), poměr bílkovin

a kreatininu v moči (UPCR) ≥ 1 g/g a obdrželi alespoň jednu dávku pulzního intravenózního methylprednisolonu (≥ 250 mg) nebo ekvivalentní léčbu LN během 6 měsíců před screeningem či během screeningu.

Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m² nebo pacienti vyžadující dialýzu nebo transplantaci, se sklerózou > 50 % glomerulů při biopsii ledviny, s přítomností rychle progredující glomerulonefritidy, se známkami aktivní infekce, po podání anti-CD20 terapie < 9 měsíců před screeningem či během screeningu nebo po podání cyklofosfamidu, takrolimu, cyklosporinu či voklosporinu v průběhu

2 měsíců před screeningem nebo během screeningu byli ze studie vyloučeni.

Celkem 271 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 k intravenóznímu podání přípravku Gazyvaro v dávce 1 000 mg nebo placeba, v kombinaci s MMF v dávce 2-2,5 g/den a postupně snižovanou dávkou kortikosteroidů, a bylo hodnoceno po dobu 76 týdnů. Pacienti randomizovaní k podávání přípravku Gazyvaro byli dále randomizováni v poměru 1 : 1 k intravenóznímu podání přípravku Gazyvaro v dávce 1 000 mg v 1. den a 2., 24., 26., 50. a 52. týden (rameno 1), nebo

přípravku Gazyvaro v dávce 1 000 mg v 1. den a 2., 24., 26. a 52. týden (rameno 2). Souhrnné údaje o účinnosti přípravku Gazyvaro zahrnující obě léčebná ramena jsou uvedeny v tabulce 16.

Všichni pacienti dostávali perorální prednison v dávce 0,5 mg/kg/den (maximálně 60 mg/den)

a setrvali u této dávky do 2. týdne. Od 15. dne bylo zahájeno snižování dávky prednisonu s cílem dosáhnout cílové dávky 5 mg/den do 24. týdne. Od 24. týdne do 80. týdne byl prednison udržován v nízké dávce (5 mg/den).

Medián věku pacientů byl 31 let; 84,5 % tvořily ženy, 57,6 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, 47,6 % běloši, 14,8 % černoši nebo Afroameričané. Distribuce podle třídy biopsie ledviny byla 39,5 % třída III, 60,5 % třída IV a 31,4 % mělo přidruženou třídu V. Průměrná (SD) eGFR při zahájení léčby byla 102,3 (± 30,8) ml/min/1,73 m². Průměrná (SD) UPCR při zahájení léčby byla

3,34 (± 2,87) mg/mg, přičemž 42,2 % pacientů vykazovalo při zahájení léčby UPCR ≥ 3 mg/mg. Při zahájení léčby mělo 17 % pacientů lehkou (eGFR 60 až < 90 ml/min/1,73 m²) a 11,4 % pacientů středně těžkou (eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m²) poruchu funkce ledvin.

Primární výsledný ukazatel byl podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní renální odpovědi (CRR)

v 76. týdnu, definované jako splnění všech následujících kritérií: UPCR < 0,5 g/g; odhad glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 85 % výchozí hodnoty vypočtené podle rovnice CKD-EPI z roku 2009 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration); bez výskytu následujících interkurentních událostí: záchranná léčba, selhání léčby, úmrtí nebo předčasné ukončení účasti ve studii.

Klíčové sekundární výsledné ukazatele zahrnovaly: podíl pacientů, kteří dosáhli CRR se současným úspěšným vysazením prednisonu v 76. týdnu, podíl pacientů, kteří dosáhli proteinurické odpovědi

v 76. týdnu, a podíl pacientů, u nichž došlo k úmrtí nebo k příhodám souvisejícím s ledvinami do

76. týdne.

Výsledky

Podíl pacientů s lupusovou nefritidou, kteří dosáhli CRR v 76. týdnu, byl významně vyšší (46,4 %) u pacientů léčených přípravkem Gazyvaro v kombinaci se standardní terapií ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo se standardní terapií (33,1 %). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16 Výsledky účinnosti u dospělých pacientů s lupusovou nefritidou (REGENCY/CA41705)

	Placebo + standardní terapie^(n = 136)	Přípravek Gazyvaro + standardní terapie^(n = 135)
Primární cílový parametr
CRR v 76. týdnu (%)	33,1	46,4
Rozdíl v léčbě (95% CI)	13,40 (1,95; 24,84)
p-hodnota	0,0232
Komponenty CRR:
UPCR < 0,5	49 (36,0 %)	64 (47,4 %)
eGFR ≥ 85 % výchozí hodnoty	103 (75,7 %)	113 (83,7 %)
Žádný výskyt interkurentníchpříhod	102 (75,0 %)	120 (88,9 %)
Klíčové sekundární cílové parametry
CRR s úspěšným vysazenímprednisonu v 76. týdnu (%)*	30,9	42,7
Rozdíl v léčbě (95% CI)	11,88 (0,57; 23,18)
p-hodnota	0,0421
Proteinurická odpověďv 76. týdnu (%)#	41,9	55,5
Rozdíl v léčbě (95% CI)	13,68 (2,01; 25,36)
p-hodnota	0,0227

CRR: kompletní renální odpověď; CI: interval spolehlivosti; UPCR: poměr bílkovin a kreatininu v moči; eGFR: odhad

glomerulární filtrace

^ mofetil-mykofenolát (MMF) a kortikosteroidy

* CRR v 76. týdnu bez postupného vysazování prednisonu > 7,5 mg/den nebo ekvivalentu od 64. do 76. týdnu

# UPCR < 0,8 g/g v 76. týdnu a žádný výskyt následujících interkurentních příhod: záchranná léčba, selhání léčby, úmrtí nebo předčasné ukončení účasti ve studii

Imunogenita

Výsledky imunologických vyšetření jsou výrazně závislé na několika faktorech včetně senzitivity a specificity testu, metodologie testu, robustnosti testu ke kvantitě přípravku Gazyvaro/protilátka v cirkulaci, zacházení se vzorkem, načasování sběru vzorků, souběžné medikaci a základního

onemocnění. Z tohoto důvodu porovnávání incidence protilátek proti přípravku Gazyvaro s incidencí

protilátek proti dalším přípravkům může být zavádějící.

V pivotní CLL studii BO21004/CLL11 byli pacienti opakovaně vyšetřováni na přítomnost protilátek proti přípravku Gazyvaro (ATA – anti-therapeutic antibodies). U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro mělo prokázanou přítomnost ATA po 12 měsících následného sledování 8 ze 140 pacientů v randomizační fázi studie a 2 ze 6 ve vstupní fázi studie. U žádného z těchto pacientů se nevyskytla anafylaktická či hypersenzitivní reakce, které by byla přičítána ATA, ani u nich nedošlo k ovlivnění léčebné odpovědi.

U žádného pacienta s iNHL léčeného ve studii GA04753g/GADOLIN nedošlo k rozvoji HAHA (Human Anti-Human Antibody). Ve studii BO21223/GALLIUM došlo k rozvoji HAHA

u 1/565 pacientů s ukončenou indukční léčbou (0,2 % pacientů po vstupním hodnocení do studie). Ačkoliv klinický význam HAHA je neznámý, možná souvislost mezi HAHA a klinickým průběhem nemůže být vyloučena.

U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro ve studiích LN mělo celkem 12 z 200 (6 %) pacientů alespoň jeden vzorek ADA pozitivní zaznamenaný kdykoli během studií. U šesti (3 %) subjektů byly vzorky ADA pozitivní již při zahájení léčby. Dva z těchto šesti pacientů, kteří byli ADA pozitivní při zahájení léčby, zůstali ADA pozitivní po celou dobu studií, jeden měl vzorek ADA pozitivní po zahájení studie a u zbývajících tří pacientů byly všechny vzorky po zahájení studie ADA negativní. Šest (3 %) pacientů s výchozím vzorkem ADA negativním mělo po zahájení léčby titr ADA pozitivní (ADA indukované léčbou).

Žádný z těchto 12 pacientů s titrem ADA pozitivním kdykoli během léčby neprodělal během studie

IRR ani anafylaktickou či hypersenzitivní reakci. Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Gazyvaro u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci CLL a FL (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Gazyvaro u jedné nebo více podskupin pediatrické populace se systémovým lupus erythematosus včetně LN (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetika

K hodnocení farmakokinetických údajů u 469 pacientů s iNHL, u 342 pacientů s CLL a u 130 pacientů s difúzním velkobuněčným B lymfomem (DLBCL) ve studiích fáze I, fáze II a fáze III, kteří byli léčeni obinutuzumabem samotným nebo v kombinaci s chemoterapií byl vyvinut populační farmakokinetický model.

K hodnocení farmakokinetických údajů u 196 pacientů s LN ze studií fáze II a fáze III, kteří byli

léčeni obinutuzumabem, byl vyvinut populační PK model. Absorpce

Obinutuzumab se podává intravenózně, proto absorpce není relevantní. Pro další způsoby podání

nebyly provedeny žádné studie. Z populačního PK modelu byla u pacientů s CLL po infuzi první den

6. cyklu (cyklus 6 den 1) odhadovaná hodnota mediánu Cmax 465,7 µg/ml a hodnota

AUC(τ) 8961 μg•den/ml a u pacientů s iNHL byla odhadovaná hodnota mediánu Cmax 539,3 µg/ml a hodnota AUC(τ) 10956 μg•den/ml. Na základě populačního PK modelu u pacientů s LN byla odhadovaná mediánová hodnota Cmax v ustáleném stavu 468 µg/ml a AUC v ustáleném stavu

8 740 μg•den/ml.

Distribuce

Po intravenózním podání se distribuční objem centrálního kompartmentu (2,98 l u pacientů s CLL, 2,97 l u pacientů s iNHL a 2,22 l u pacientů s LN) přibližuje objemu séra, což naznačuje, že distribuce je výrazně omezena na plazmu a intersticiální tekutinu.

Biotransformace

Metabolismus obinutuzumabu nebyl přímo hodnocen. Protilátky jsou většinou odstraňovány

katabolicky.

Eliminace

Clearance obinutuzumabu byla přibližně 0,11 l/den u pacientů s CLL a 0,08 l/den u pacientů s iNHL s mediánem eliminace t1/2 26,4 dne u pacientů s CLL a 36,8 dne u pacientů s iNHL. Vylučování obinutuzumabu utváří dvě paralelní metabolické cesty, které popisují clearance, lineární metabolická cesta clearance a ne-lineární metabolická cesta clearance, které se mění v závislosti na čase. Při

zahájení léčby je dominantní ne-lineární cesta clearance měnící se s časem a v důsledku toho je hlavní cestou clearance. Při pokračování v léčbě se dopad této cesty zmenšuje a začíná převažovat lineární cesta clearance. To ukazuje na dispozici léku podle cíle (TMDD, target mediated drug disposition), kde počáteční nadbytek CD20 buněk způsobí rychlé vylučování obinutuzumabu z oběhu. Jakmile je na většinu CD20 buněk navázán obinutuzumab, je minimalizován vliv TMDD na PK.

U pacientů s LN byla clearance obinutuzumabu v ustáleném stavu přibližně 0,13 l/den s mediánem eliminace t1/2 22,4 dne. Vylučování obinutuzumabu utváří dvě paralelní metabolické cesty, které popisují clearance: lineární metabolická cesta clearance a ne-lineární metabolická cesta clearance, které se mění v závislosti na čase. Časově proměnná clearance se časem snižuje s exponenciálním koeficientem rozpadu, pravděpodobně v souvislosti s časem se snižující cílovou hodnotou CD20

a zlepšující se proteinurií, a časově nezávislou clearance související s endogenními katabolickými procesy IgG.

Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y)

V populační farmakokinetické analýze bylo zjištěno, že pohlaví je spoluproměnná (kovariát), která vysvětluje určitou variabilitu mezi pacienty, s clearance v rovnovážném stavu (Clss) o 22 % vyšší

a distribučním objemem (V) o 19 % vyšším u mužů. Výsledky z populační analýzy však ukázaly, že

rozdíl v expozici není signifikantní (u pacientů s CLL s odhadovaným mediánem AUC

a Cmax 11 282 µg•den/ml resp. 578,9 µg/ml u žen a 8451 µg•den/ml resp. 432,5 µg/ml u mužů

v 6. cyklu a u pacientů s iNHL s odhadovaným mediánem AUC a Cmax 13172 µg•den/ml resp. 635,7 µg/ml u žen a 9769 µg•den/ml resp. 481,3 µg/ml u mužů), což naznačuje, že zde není potřeba dávky na základě pohlaví upravovat.

Starší pacienti

Chronická lymfocytární leukemie a folikulární lymfom

Populační farmakokinetická analýza obinutuzumabu ukázala, že věk neovlivňuje farmakokinetiku obinutuzumabu. Mezi pacienty < 65 let (n = 375), pacienty ve věku mezi 65-75 lety (n = 265)

a pacienty > 75 let (n = 171) nebyl ve farmakokinetice obinutuzumabu pozorován žádný významný rozdíl.

Lupusová nefritida

Žádné studie hodnotící farmakokinetiku obinutuzumabu u pacientů ve věku ≥ 65 let nebyly provedeny.

Pediatrická populace

Studie hodnotící farmakokinetiku obinutuzumabu u pediatrických pacientů nebyly provedeny.

Porucha funkce ledvin

Chronická lymfocytární leukemie a folikulární lymfom

Populační farmakokinetická analýza obinutuzumabu ukázala, že clearance kreatininu neovlivňuje

farmakokinetiku obinutuzumabu. Farmakokinetika obinutuzumabu u pacientů s lehkou

(Clcr 50-89 ml/min, n = 464) nebo středně těžkou (Clcr 30-49 ml/min, n = 106) poruchou funkce ledvin byla podobná jako u pacientů s normálními renálními funkcemi (Clcr ≥ 90 ml/min, n = 383).

Farmakokinetické údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 15-29 ml/min) jsou omezené (n = 8), proto na jejich základě nelze dát žádná doporučení týkající se dávkování.

Lupusová nefritida

Populační farmakokinetická analýza (n = 196) obinutuzumabu ukázala, že clearance kreatininu neovlivňuje farmakokinetiku u pacientů s LN. Farmakokinetika obinutuzumabu u pacientů s lehkou (Clcr 60 až < 90 ml/min, n = 45) nebo středně těžkou (Clcr 30 až < 60 ml/min, n = 17) poruchou funkce ledvin byla podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin.

Porucha funkce jater

Žádné formální farmakokinetické studie nebyly u pacientů s poruchou funkce jater provedeny.

Farmaceutické údaje - GAZYVARO 1000MG

Seznam pomocných látek

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Dihydrát trehalosy

Poloxamer 188 Voda pro injekci

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou

uvedeny v bodě 6.6.

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

3 roky

Po naředění

Po naředění byla chemická a fyzikální stabilita v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) při koncentracích od 0,4 mg/ml do 20 mg/ml prokázána po dobu 72 hodin při teplotě od 2 °C do 8 °C a poté po dobu 48 hodin (včetně doby infuze) při teplotě ≤ 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele

a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Druh obalu a obsah balení

Čtyřicet ml koncentrátu v 50ml injekční lahvičce (čiré sklo třídy I) se zátkou (butylová pryž). Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Návod k naředění

Přípravek Gazyvaro má připravit zdravotnický pracovník za použití techniky asepse.

Injekční lahvičkou netřeste. K přípravě přípravku Gazyvaro použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku.

CLL cykly 2-6, všechny FL cykly a po celou dobu léčby LN

Z injekční lahvičky odeberte 40 ml koncentrátu a nařeďte je v infuzním vaku z polyvinylchloridu (PVC) nebo polyolefinu (non-PVC) obsahujícím 0,9% injekční roztok chloridu sodného (9 mg/ml).

Pouze CLL – cyklus 1

K zajištění odlišení dvou infuzních vaků pro úvodní 1 000mg dávku se doporučuje použít vaky různých velikostí, aby se odlišila dávka 100 mg pro 1. den 1. cyklu (cyklus 1 den 1) a dávka 900 mg pro 1. den 1. cyklu (cyklus 1 den 1, pokračování) nebo 2. den 1. cyklu (cyklus 1 den 2). K přípravě dvou infuzních vaků odeberte z injekční lahvičky 40 ml koncentrátu a 4 ml vstříkněte do 100ml infuzního vaku z PVC nebo polyolefinu (non-PVC) a zbývajících 36 ml do 250ml infuzního vaku

z PVC nebo polyolefinu (non-PVC) obsahujícího 0,9% injekční roztok chloridu sodného (9 mg/ml).

Každý infuzní vak označte viditelně štítkem. Podmínky uchovávání infuzních vaků jsou uvedeny

v bode 6.3.

Tabulka 17 Ředění přípravku Gazyvaro (pouze u CLL)

Den léčby	Dávka přípravku Gazyvaro, která se bude podávat	Požadované množství koncentrátu přípravku Gazyvaro	Velikost infuzního vaku z PVC nebo polyolefinu(non-PVC)
Cyklus 1, den 1	100 mg	4 ml	100 ml
Cyklus 1, den 1(pokračování) neboden 2	900 mg	36 ml	250 ml
Cyklus 1, den 8a dále	1 000 mg	40 ml	250 ml

Nepoužívejte jiná rozpouštědla, jako je např. roztok glukózy (5%) (viz bod 6.2).

Vak se jemně obrátí, aby se roztok smísil a zabránilo se nadměrné tvorbě pěny. Naředěným roztokem se nesmí třást a nesmí se zmrazit.

Parenterální léčivé přípravky je nutné před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice

nebo nejsou zbarvené.

Mezi přípravkem Gazyvaro v koncentracích pohybujících se v rozmezí od 0,4 mg/ml do 20,0 mg/ml po naředění 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného (9 mg/ml) a následujícími zdravotnickými prostředky nebyly pozorovány žádné inkompatibility:

vaky z PVC, polyethylenu (PE), polypropylenu nebo polyolefinu
infuzní sety z PVC, polyuretanu (PUR) nebo PE
volitelné in-line filtry s kontaktními povrchy z polyethersulfonu (PES), trojcestné infuzní kohouty z polykarbonátu (PC) a katetry z polyetherurethanu (PEU).

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.