ROMVIMZA 30MG Tvrdá tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ROMVIMZA 30MG
Přípravek ROMVIMZA je indikován k léčbě dospělých pacientů se symptomatickým tenosynoviálním obrovskobuněčným nádorem (tenosynovial giant cell tumour, TGCT) souvisejícím s klinicky významným zhoršením tělesné funkce, u nichž byly možnosti chirurgického řešení vyčerpány nebo by vedly k nepřijatelné morbiditě nebo invaliditě.
Terapii má zahájit zdravotnický pracovník, jenž má zkušenosti s diagnostikou a léčbou onemocnění, pro která je přípravek ROMVIMZA indikován.
Dávkování
Doporučená dávka
Doporučená dávka přípravku ROMVIMZA je 30 mg užívaných dvakrát týdně s odstupem alespoň 72 hodin, a to tak dlouho, dokud je patrný přínos léčby, nebo do nepřijatelné toxicity.
Pokud pacient dávku přípravku ROMVIMZA opomene po dobu kratší než 48 hodin, je třeba jej poučit, aby vynechanou dávku užil co nejdříve a pokračoval v obvyklém režimu dávkování. Pokud pacient dávku přípravku ROMVIMZA opomene po dobu delší než 48 hodin, je třeba jej poučit, aby vynechanou dávku neužíval a pokračoval v obvyklém režimu dávkování.
Snížení dávky
Na základě individuálních aspektů bezpečnosti a snášenlivosti může být nutné užívání dávek přerušit nebo dávku snížit. Jestliže pacient nesnáší dávku 30 mg přípravku ROMVIMZA, je třeba léčbu tímto přípravkem dočasně vysadit. Až se klinický stav pacienta zlepší, má se podle rozpisu uvedeného
v tabulce 1 nasadit snížená dávka přípravku ROMVIMZA.
Tabulka 1: Doporučené snížení dávky
| Snížení dávky | Dávka užívaná dvakrát týdně |
| První | 20 mg |
| Druhé | 14 mg |
Jestliže pacient dávku 14 mg vimseltinibu nesnáší, je třeba léčbu přípravkem ROMVIMZA ukončit.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se úprava dávky nedoporučuje (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Proto se přípravek ROMVIMZA nemá u těchto pacientů používat (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha A) se úprava dávky nedoporučuje. U těchto pacientů nebyly dávky snížené na 14 mg dvakrát týdně použity a účinnost nebyla stanovena. U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Proto se přípravek ROMVIMZA nemá u těchto pacientů používat (viz bod 5.2).
Starší pacienti (≥ 65 let)
U pacientů ve věku ≥ 65 let není úprava dávky nutná (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).
Tělesná hmotnost
U pacientů s tělesnou hmotností ≥ 115 kg nebyly dávky snížené na 14 mg dvakrát týdně použity a účinnost nebyla stanovena.
Pediatrická populace
Přípravek ROMVIMZA se nemá používat u dětí ve věku od narození do dosažení předpubertálního věku, protože na základě předklinických údajů vztahujících se k bezpečnosti existují obavy
o bezpečnost (viz bod 5.3).
Bezpečnost a účinnost přípravku ROMVIMZA nebyly u dětí ve věku od postpubertálního věku do 18 let stanoveny (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
Způsob podání
Přípravek ROMVIMZA je určen k perorálnímu podání s jídlem nebo bez jídla.
Předepisující lékař má pacienta poučit, aby tvrdé tobolky polykal celé a neotevíral je, nelámal ani nekousal. Pacienti nemají tvrdé tobolky polykat, jsou-li nalomené, prasklé nebo jinak poškozené; případný vliv takových změn totiž nebyl hodnocen.
Dlouhodobá bezpečnost
Dlouhodobá bezpečnost přípravku ROMVIMZA nebyla stanovena. Přípravek ROMVIMZA má nový mechanismus účinku – inhibuje totiž receptor faktoru 1 stimulujícího kolonie (CSF1R). Dlouhodobé důsledky následné deplece makrofágů, zejména v orgánech, jako jsou játra, kůže, centrální nervový systém a kostní dřeň, nejsou v současné době známy.
Arteriální hypertenze
Léčba přípravkem ROMVIMZA byla v klinických studiích často spojována se zvýšením krevního tlaku.
Zvýšená hladina kreatininu
Léčba přípravkem ROMVIMZA byla v klinických studiích často spojována se zvýšenou hladinou kreatininu. Základní příčina není v současné době známa.
Embryofetální toxicita
Z údajů ze studií na zvířatech vyplývá, že vimseltinib při podávání těhotným ženám může poškodit plod (viz body 4.6 a 5.3). Ženy je třeba poučit, aby při užívání vimseltinibu předcházely otěhotnění. Těhotné ženy je třeba informovat o potenciálním riziku pro plod. Ženy ve fertilním věku musí během léčby vimseltinibem a až 30 dnů po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Účinky vimseltinibu na hormonální antikoncepci nebyly studovány. Pokud pacientka užívá systémovou antikoncepci, je třeba, aby je doplnila bariérovou metodou antikoncepce.
Pruritus
U pacientů užívajících vimseltinib byl hlášen pruritus. Ve sdružené populaci k hodnocení bezpečnosti byl pruritus hlášen u 27 % pacientů (viz bod 4.8). Pruritus byl rovněž hlášen po podání jedné dávky
vimseltinibu zdravým účastníkům. Z důvodu individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nutné přerušit podávání dávek nebo dávku snížit (viz bod 4.2).
Zvýšení hladiny enzymů v séru
Vimseltinib byl spojován se zvýšením sérové hladiny enzymů, včetně aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT), alkalické fosfatázy a kreatinfosfokinázy (CPK). Přestože toto zvýšení hodnot nevedlo v současné době v klinických studiích k žádnému případu poškození jater či rhabdomyolýzy, nelze tuto skutečnost vyloučit, neboť zkušenosti s tímto vzácným klinickým onemocněním jsou velmi omezené. U pacientů s preexistující zvýšenou sérovou hladinou aminotransferáz, zvýšenou hladinou celkového bilirubinu nebo přímého bilirubinu či aktivním onemocněním jater nebo žlučových cest je tedy třeba se léčbě přípravkem ROMVIMZA vyhnout.
U pacientů je třeba sledovat funkci jater před zahájením léčby přípravkem ROMVIMZA, jednou měsíčně během prvních dvou měsíců léčby a jednou za 3 měsíce v prvním roce léčby, a poté dle klinické indikace.
Pomocné látky se známým účinkem
Laktóza
Přípravek ROMVIMZA obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Oranžová žluť (E 110)
Tvrdé tobolky přípravku ROMVIMZA 14 mg a 20 mg obsahují oranžovou žluť (E 110), která může způsobit alergické reakce.
Tartrazin (E 102)
Tvrdé tobolky přípravku ROMVIMZA 20 mg obsahují tartrazin (E 102), který může způsobit alergické reakce.
Účinek jiných léčivých přípravků na vimseltinib
Inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)
Bylo prokázáno, že maximální expozice (Cmax) vimseltinibu po současném podávání jeho jedné dávky se 200 mg itrakonazolu (inhibitoru P-gp) jednou denně byla srovnatelná s expozicí po podávání vimseltinibu samotného; celková expozice vimseltinibu (AUC0-t a AUC0-inf) byla v přítomnosti itrakonazolu přibližně o 17 % až 22 % vyšší. Úprava dávky není nutná.
Inhibitory protonové pumpy
Současné podávání vimseltinibu s rabeprazolem (inhibitorem protonové pumpy) v dávce 20 mg jednou denně nalačno snížilo Cmax i AUC0-t a AUC0-inf vimseltinibu o zhruba 21 % až 26 %, což není klinicky významné. Úprava dávky není nutná.
Účinek vimseltinibu na jiné léčivé přípravky
Substráty proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP)
Vimseltinib je inhibitorem BCRP in vitro. Současné podávání vimseltinibu se substráty BCRP (např. rosuvastatinem) může zvýšit koncentraci substrátů BCRP a zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s těmito substráty. Klinické studie nebyly se substráty BCRP provedeny.
Současnému používání substrátů BCRP je tedy třeba se vyhnout. Jestliže současnému podávání nelze zabránit, je třeba postupovat podle údajů o úpravě dávky uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro daný substrát BCRP.
Substráty transportérů organických kationtů 2 (OCT2)
Vimseltinib je inhibitorem OCT2 in vitro. Současné podávání vimseltinibu se substráty OCT2 (např. metforminem) může zvýšit koncentraci substrátů OCT2 a zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s těmito substráty. Klinické studie nebyly se substráty OCT2 provedeny.
Současnému používání substrátů OCT2 je tedy třeba se vyhnout. Jestliže současnému podávání nelze zabránit, je třeba postupovat podle údajů o úpravě dávky uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro daný substrát OCT2.
Substráty P-gp
Vimseltinib je inhibitorem P-gp in vitro. Současné podávání vimseltinibu se substráty P-gp (např. digoxinem, dabigatranem) může zvýšit koncentraci substrátů P-gp a tím i riziko nežádoucích účinků spojených s těmito substráty. Klinické studie nebyly se substráty P-gp provedeny.
Současnému používání substrátů P-gp je tedy třeba se vyhnout. Jestliže současnému podávání nelze zabránit, je třeba postupovat podle údajů o úpravě dávky uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro daný substrát P-gp.
Účinek vimseltinibu na jiné látky
Hormonální antikoncepce
Není známo, zda může vimseltinib snižovat účinnost systémově působících přípravků hormonální antikoncepce, a proto je třeba, aby ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci doplnily bariérovou metodu.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vimseltinibem a 30 dnů po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Případné těhotenství žen ve fertilním věku je nutné ověřovat před zahájením léčby vimseltinibem i během ní.
Účinky vimseltinibu na hormonální antikoncepci nebyly studovány. Pokud pacientka užívá hormonální antikoncepci, je třeba, aby ji doplnila bariérovou metodou.
Těhotenství
Údaje o podávání vimseltinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Ze zjištění ze studií na zvířatech vyplývá, že vimseltinib může při podávání těhotným ženám poškodit plod (viz body 4.4 a 5.3). Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (strukturální abnormality a srdeční malformace plodu, viz bod 5.3). Vimseltinib je u těhotných žen kontraindikován (viz bod 4.3).
Kojení
Není známo, zda se vimseltinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Během léčby vimseltinibem nemají ženy kojit.
Fertilita
Ze zjištění ze studií na zvířatech vyplývá, že přípravek ROMVIMZA může narušit fertilitu mužů (viz bod 5.3).
Přípravek ROMVIMZA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání přípravku ROMVIMZA se může vyskytnout únava nebo rozmazané vidění (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost přípravku ROMVIMZA se odvozuje ze sdružených údajů od 184 pacientů s TGCT, jimž byl tento přípravek podáván ve 2 klinických studiích v dávce 30 mg dvakrát týdně. Do studie MOTION, dvojitě zaslepené, multicentrické, randomizované (2 : 1), placebem kontrolované studie fáze 3, bylo zařazeno 122 dospělých pacientů, jimž byl ve dvojitě zaslepeném období podáván vimseltinib (n = 83) nebo placebo (n = 39); v období otevřené léčby přešlo 35 pacientů z užívání placeba na léčbu vimseltinibem. Studie DCC-3014-01-001 fáze 1/2 se účastnilo celkem 66 pacientů s TGCT, jimž byl podáván vimseltinib v dávce 30 mg dvakrát týdně.
Medián délky léčby ve sdružené populaci k vyhodnocení bezpečnosti byl 13 měsíců. Medián věku pacientů, kterým byl podáván vimseltinib, činil 44 let (rozmezí 20 až 78 let), 60 % populace byly ženy a 72 % běloši.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky bylo zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST) (92 %), periorbitální edém (63 %), zvýšená hladina cholesterolu (53 %), vyrážka (51 %), zvýšená hladina kreatininu (43 %), snížený počet neutrofilů (36 %), únava (30 %), edém obličeje (28 %), zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT) (27 %), pruritus (27 %), periferní edém (22 %)
a hypertenze (21 %).
Nežádoucími účinky, jež dosáhly stupně 3/4, byla hypertenze (9 %), vyrážka (3 %), pruritus (3 %), snížený počet neutrofilů (3 %), periorbitální edém (2 %), únava (2 %), zvýšená hladina cholesterolu (1 %), neuropatie (0,5 %), edém obličeje (0,5 %), generalizovaný edém (0,5 %) a zvýšená hladina AST (0,5 %). Závažnými nežádoucími účinky byl periferní edém (0,5 %) a zvýšená hladina kreatinfosfokinázy (CPK) (0,5 %).
V důsledku nežádoucích účinků bylo nutno léčbu trvale ukončit u 7 % pacientů. Nežádoucí účinky, které na základě pozorování vedly k trvalému ukončení léčby nejčastěji, byla vyrážka (3 %), periorbitální edém (2 %), neuropatie (1 %) a pruritus (1 %).
V důsledku nežádoucích účinků bylo nutno snížit dávku nebo přerušit léčbu u 59 % pacientů. Nežádoucí účinky, které na základě pozorování vedly ke snížení dávky nebo přerušení léčby nejčastěji, byla vyrážka (21 %), periorbitální edém (18 %), zvýšená hladina kreatinfosfokinázy (CPK) (17 %), pruritus (10 %), edém obličeje (7 %), generalizovaný edém (7 %), únava (6 %) a periferní edém (5 %).
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a kategorií frekvence a jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Ve všech kategoriích frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky pozorované ve studiích MOTION a DCC-3014-01-001
| Třídy orgánových systémů | Kategorie frekvence | Nežádoucí účinek |
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Neuropatie1 |
| Poruchy oka | Velmi časté | Periorbitální edém2, zvýšená tvorba slz |
| Časté | Suché oko, rozmazané vidění | |
| Cévní poruchy | Velmi časté | Hypertenze |
| Třídy orgánových systémů | Kategorie frekvence | Nežádoucí účinek |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Velmi časté | Vyrážka3, pruritus, suchá kůže |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | Periferní edém, únava, edém obličeje, generalizovaný edém |
| Vyšetření4 | Velmi časté | Zvýšená kreatinfosfokináza v krvi5, zvýšenáaspartátaminotransferáza, zvýšený cholesterol v krvi, zvýšený kreatinin v krvi, snížený počet neutrofilů, zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšenáalkalická fosfatáza |
1 Neuropatie zahrnuje periferní neuropatii, parestezii, hypestezii, periferní senzorickou neuropatii.
2 Periorbitální edém zahrnuje edém oka, edém očního víčka, zduření očního víčka, periorbitální edém, periorbitální zduření.
3 Vyrážka zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědící vyrážku, akneiformní dermatitidu, erytém.
4 Termíny vycházejí z laboratorních parametrů.
5 Kategorie frekvence zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy v krvi vychází pouze z laboratorních údajů ve studii DCC-3014-01-001.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Kreatinfosfokináza (CPK)
Během studie MOTION byla u pacientů léčených vimseltinibem hlášena zvýšená hladina CPK, což je konzistentní s mechanismem účinku. Frekvenci zvýšení hladiny CPK nelze ve studii MOTION stanovit, protože hodnota CPK nebyla ve výchozím stavu zjišťována. Ve studii fáze 1/2 provedené
u 66 pacientů, jimž byl podáván vimseltinib v dávce 30 mg dvakrát týdně, bylo zvýšení hladiny CPK zjištěno u všech pacientů.
Další zvláštní populace
Starší pacienti
Mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a pacienty ve věku < 65 let nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v bezpečnosti.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - ROMVIMZA 30MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX29
Mechanismus účinku
Vimseltinib je selektivní malomolekulární inhibitor tyrozinkinázy, jenž cílí na receptor faktoru 1 stimulujícího kolonie (CSF1R). Signální osa CSF1/CSF1R hraje ve vývoji TGCT zásadní roli. Enzymové a buněčné testy provedené in vitro prokázaly, že vimseltinib inhibuje nejen autofosforylaci a signalizaci CSF1R indukovanou navazováním ligandu CSF1, ale i buněčné funkce a proliferaci buněk exprimujících CSF1R. Vimseltinib rovněž v předklinických modelech in vivo inhiboval buňky exprimující CSF1R a blokoval signalizaci downstream.
Vimseltinib působí protinádorově prostřednictvím deplece makrofágů a zánětlivých buněk závislých na CSF1R.
Pokles počtu Kupfferových buněk v játrech způsobený inhibicí CSF1R vede ke snížení clearance sérových enzymů včetně AST, ALT a CPK. Výsledkem je zvýšení hladiny těchto enzymů v séru.
Farmakodynamické účinky
Vztah expozice-odpověď
Mezi expozicí vimseltinibu a všemi stupni edému, pruritu, vyrážky a zvýšení AST, ALT, CPK a kreatininu byl pozorován pozitivní vztah expozice-odpověď.
Klinická účinnost
Studie MOTION, dvojitě zaslepená, multicentrická, randomizovaná (2 : 1), placebem kontrolovaná studie fáze 3, hodnotila účinnost a bezpečnost vimseltinibu u pacientů se symptomatickým TGCT
s alespoň středně těžkou bolestí nebo alespoň středně těžkou ztuhlostí, u nichž by chirurgická resekce mohla způsobit zhoršení funkčních limitů nebo závažnou morbiditu. U způsobilých pacientů byla potvrzena diagnóza TGCT, jejich onemocnění bylo měřitelné dle verze 1.1 kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) a alespoň jedna léze byla minimální velikosti 2 cm. Pacienti byli randomizováni k užívání placeba nebo vimseltinibu v dávce 30 mg dvakrát týdně po dobu 24 týdnů. Ve 25. týdnu byli pacienti, kteří dokončili dvojitě zaslepenou, randomizovanou část klinického hodnocení, způsobilí postoupit do pokračující, otevřené, rozšiřující části studie, v níž byl všem pacientům podáván vimseltinib.
Randomizováno bylo celkem 123 pacientů: Během dvojitě zaslepeného období studie bylo 40 pacientů přiřazeno k podávání placeba a 83 pacientů k užívání vimseltinibu. Medián věku činil 44 let (rozmezí 20 až 78 let, 7 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let), 59 % pacientů byly ženy a 65 % pacientů běloši.
Účinnost byla stanovena na základě celkové míry odpovědi (overall response rate, ORR), kterou ve
25. týdnu vyhodnotil zaslepený nezávislý radiologický přezkum (independent radiological review, IRR) dle verze 1.1 kritérií RECIST. Další parametry účinnosti měřené ve 25. týdnu zahrnovaly ORR na skóre objemu nádoru (tumour volume score, TVS; tento parametr byl definován jako odhadovaný objem maximálně distendované postižené synoviální dutiny nebo šlachové pochvy, měřeno v krocích po 10 %), aktivní rozsah pohybu postiženého kloubu a výsledky hlášené pacientem. Všechny cílové parametry účinnosti ve studii MOTION dosáhly statistické významnosti.
Celková míra odpovědi (ORR)
Na základě měření dle kritérií RECIST (verze 1.1) a TVS prokázalo hodnocení IRR, že se ORR u pacientů randomizovaných k užívání vimseltinibu ve srovnání s placebem statisticky významně zlepšila. Výsledky z klinické studie MOTION týkající se ORR jsou shrnuty v tabulce 3.
Další klíčové sekundární cílové parametry
Aktivní rozsah pohybu
Aktivní rozsah pohybu (range of motion, ROM) byl hodnocen pomocí goniometru. Účelem bylo ve
25. týdnu stanovit průměrnou změnu od výchozího stavu ve srovnání s referenčním standardem.
Hodnoty aktivního ROM prokázaly klinicky a statisticky významné zlepšení ve 25. týdnu a jsou uvedeny v tabulce 3.
Výsledky hlášené pacientem
Další parametry účinnosti hodnocené ve 25. týdnu zahrnovaly fyzickou funkci (pomocí informačního systému pro hlášení fyzické funkce Patient Reported Outcomes Measurement Information
System-Physical Function, PROMIS-PF), nejhorší ztuhlost (pomocí číselné hodnoticí škály nejhorší ztuhlosti Worst Stiffness Numeric Rating Scale, NRS), kvalitu života (pomocí vizuální analogové škály EuroQol Visual Analogue Scale, EQ-VAS) a míru odpovědi na nejhorší bolest (pomocí krátkého dotazníku Brief Pain Inventory, BPI). Z výsledků hlášených pacienty vyplynulo klinicky a statisticky významné zlepšení všech parametrů účinnosti ve 25. týdnu; tyto hodnoty jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3: Výsledky účinnosti hodnocené ve 25. týdnu
| Parametr účinnosti | Vimseltinib n = 83 | Placebo n = 40 |
| Primární cílový parametr | ||
| Celková míra odpovědi dle RECIST v. 1.1 | ||
| Průměrný (SD) výchozí součet největších hodnot průměru, mm | 69,1 (42,6) | 64,5 (30,8) |
| ORR (95 % CI) | 40 %(29 %; 51 %) | 0 %(0 %; 9 %) |
| Úplná odpověď | 5 % | 0 % |
| Částečná odpověď | 35 % | 0 % |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Medián trvání odpovědi (rozmezí), měsíce1,2 | NR (2,5+; 30,9+) | N/A |
| Klíčové sekundární cílové parametry | ||
| Celková míra odpovědi na skóre objemu nádoru3 | ||
| Průměrné (SD) výchozí skóre objemu nádoru | 10,4 (14,2) | 12,8 (17,7) |
| ORR (95 % CI) | 67 %(56 %; 77 %) | 0 %(0 %; 9 %) |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Medián trvání odpovědi (rozmezí), měsíce1,2 | NR (2,5+; 33,1+) | N/A |
| Aktivní ROM4 | ||
| Průměrná (SD) výchozí hodnota aktivního ROM,% body5 | 63,0 (29,4) | 62,9 (32,2) |
| Průměrná změna hodnoty aktivního ROM od výchozího stavu dle metody LS (95% CI)5 | 18,4 (5,6; 31,2) | 3,8 (-10,5; 18,0) |
| Rozdíl průměrů dle metody LS (95% CI) | 14,6 (4,0; 25,3) | |
| p-hodnota | 0,0077 | |
| PROMIS-PF | ||
| Průměrná (SD) výchozí hodnota PROMIS-PF5 | 39,0 (6,1) | 38,5 (6,0) |
| Průměrná změna hodnoty PROMIS-PF od výchozího stavu dle metody LS (95% CI)5 | 4,6 (2,7; 6,5) | 1,3 (-0,5; 3,0) |
| Rozdíl průměrů dle metody LS (95% CI) | 3,3 (1,4; 5,2) | |
| p-hodnota | 0,0007 | |
| NRS nejhorší ztuhlosti | ||
| Průměrná (SD) výchozí hodnota nejhorší ztuhlosti na NRS5 | 5,1 (2,0) | 5,2 (1,8) |
| Průměrná změna hodnoty nejhorší ztuhlosti na NRS od výchozího stavu dle metody LS(95% CI)5 | -2,1 (-2,5; -1,6) | -0,3 (-0,8; 0,3) |
| Rozdíl průměrů dle metody LS (95% CI) | -1,8 (-2,5; -1,1) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Parametr účinnosti | Vimseltinib n = 83 | Placebo n = 40 |
| EQ-VAS | ||
| Průměrná (SD) výchozí hodnota EQ-VAS5 | 61,4 (19,5) | 60,2 (20,6) |
| Průměrná změna hodnoty EQ-VAS od výchozího stavu dle metody LS(95% CI)5 | 13,5(8,9; 18,2) | 6,1(0,5; 11,8) |
| Rozdíl průměrů dle metody LS (95% CI) | 7,4 (1,4; 13,4) | |
| p-hodnota | 0,0155 | |
| Odpověď na BPI-306 | ||
| Míra odpovědi (95% CI) | 48,2 %(37,1 %; 59,4 %) | 22,5 %(10,8 %; 38,5 %) |
| Rozdíl v míře odpovědi (95% CI)7 | 26,2 % (9,5 %; 42,8 %) | |
| p-hodnota | 0,0056 | |
NR = nedosaženo, N/A = není relevantní, BPI = krátký dotazník hodnocení bolesti, CI = interval spolehlivosti, LS = metoda nejmenších čtverců, n = velikost vzorku, PROMIS-PF = informační systém pro hlášení fyzické funkce pacienty, ROM = rozsah pohybu, SD = směrodatná odchylka.
1 Medián trvání odpovědi (duration of response, DOR) byl odhadnut pomocí Kaplanovy-Meierovy metody. Symbol „+“ znamená, že při posledním hodnocení (k datu ukončení sběru údajů) odpověď pacienta přetrvávala. Výsledky týkající se trvání odpovědi vycházejí z dalších 18 měsíců následného sledování od data analýzy ORR.
2 Datum ukončení sběru údajů: 22. února 2025.
3 TVS bylo definováno jako odhadovaný objem maximálně distendované postižené synoviální dutiny nebo šlachové pochvy, měřeno v krocích po 10 %.
4 Aktivní ROM byl hodnocen pomocí goniometru a normalizován vzhledem k referenčnímu standardu.
5 Průměrná změna od výchozího stavu byla pro každý odpovídající cílový parametr odhadnuta pomocí smíšeného modelu opakovaných měření (mixed model of repeated measures, MMRM). Uvedené průměrné výchozí hodnoty zahrnují všechny účastníky, nejen ty, u nichž byly k dispozici údaje z výchozího stavu
a 25. týdne.
6 Míra odpovědi v aspektu nejhorší bolesti v dotazníku BPI je definována jako alespoň 30% zlepšení průměrného skóre nejhorší bolesti na škále NRS, zaznamenané pomocí krátkého dotazníku BPI, aniž by se ve 25. týdnu zvýšila dávka opioidních analgetik o 30 % nebo více.
7 95% CI pro rozdíl v míře odpovědi vychází ze stratifikované Mantelovy-Haenszelovy metody.
V popisné analýze provedené v 97. týdnu otevřené fáze studie vykazovalo podle kritérií RECIST
v. 1.1 19 z 83 pacientů randomizovaných k užívání vimseltinibu (23 %) nejlepší hodnotu celkové míry odpovědi v kategorii úplné odpovědi (complete response, CR), a to na základě hodnocení zaslepeným IRR; medián doby do dosažení CR činil 11,5 měsíce.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ROMVIMZA u všech podskupin pediatrické populace při léčbě tenosyviálního obrovskobuněčného nádoru (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Vimseltinib dosahuje maximální plazmatické koncentrace po perorálním podání jedné dávky 30 mg nalačno v čase s mediánem 1 hodiny. Farmakokinetické (FK) parametry vimseltinibu odhadované na základě populačního FK (popFK) modelu a uvedené jako geometrický průměr (variační koeficient [%], CV%) byly stanoveny po perorálním podání jedné dávky 30 mg nebo v ustáleném stavu po opakovaném podání dávek 30 mg dvakrát týdně pacientům s TGCT. Cmax vimseltinibu po podání jedné dávky 30 mg činí 283 ng/ml (36 %) nebo v ustáleném stavu 747 ng/ml (39 %), AUC0-inf po podání jedné dávky je 46,9 µg*h/ml (45 %) a AUC0-24h v ustáleném stavu činí 13,4 µg*h/ml (45 %). Koncentrace v plazmě v ustáleném stavu byly podobné u pacientů a zdravých dobrovolníků a bylo jich dosaženo po přibližně 5 týdnech s poměrem kumulace 2,6.
Ve srovnání s podáním nalačno nebyly po konzumaci jídla s vysokým obsahem tuku pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice vimseltinibu.
Distribuce
Geometrický průměr (CV %) zdánlivého distribučního objemu (Vz/F) vimseltinibu je 90 l (16 %). Vimseltinib je in vitro z 96,5 % vázán na lidské plazmatické proteiny.
Biotransformace
Vimseltinib nemá v oběhu žádné významné metabolity. Primárním způsobem metabolismu je oxidace, N-demethylace a N-dealkylace; sekundární dráhy biotransformace zahrnovaly N-demethylaci, dehydrogenaci a oxidaci.
Nepředpokládá se, že by cytochromy CYP hrály v metabolismu vimseltinibu zásadní roli. Eliminace
Geometrický průměr (geometrický CV %) zdánlivé clearance (CL/F) vimseltinibu je 0,5 l/h (23 %), eliminační poločas činí po podání jedné dávky zhruba 6 dnů.
Po perorálním podání jedné radioaktivně značené dávky bylo přibližně 43 % této dávky zachyceno ve stolici (9,1 % nezměněno) a 38 % v moči (5,1 % nezměněno).
Proporcionalita dávky
Farmakokinetika vimseltinibu je úměrná dávce. Zvláštní populace
V souvislosti s věkem (20 až 91 let), pohlavím, rasou (asijští, černošští nebo afroameričtí pacienti, běloši) ani tělesnou hmotností (43 až 150 kg) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice vimseltinibu.
Porucha funkce ledvin
Na základě popFK analýzy nebyly u jedinců s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 60 ml/min) ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice vimseltinibu. Na základě omezených údajů byly podle popFK u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin odhadnuty hodnoty Cmax,ss a Cavg,ss o 8 %, respektive 27 % vyšší, tento nárůst se však nepokládá za klinicky významný. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
Porucha funkce jater
U jedinců s lehkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha A) byla AUCinf o 24 % nižší
a Cmax o 41,5 % nižší než u odpovídajících zdravých účastníků. Toto snížení expozice se nepokládá za klinicky významné. PopFK a farmakokinetické/farmakodynamické (FKFD) modely odhadly, že snížení dávky na 14 mg dvakrát týdně u pacientů s lehkou poruchou funkce jater může vést ke snížení odpovědi. K dispozici nejsou žádné klinické údaje. Vliv středně těžké až těžké poruchy funkce jater (skóre dle Childa a Pugha B a C) na farmakokinetiku vimseltinibu není znám.
Tělesná hmotnost
PopFK a FKFD modely odhadly, že snížení dávky na 14 mg dvakrát týdně u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 115 kg může vést ke snížení odpovědi. K dispozici nejsou žádné klinické údaje.
Zjištění in vitro týkající se metabolismu
Údaje zjištěné in vitro v lidských hepatocytech prokázaly, že vimseltinib působí na koncentraci závislý pokles exprese mRNA CYP1A2 o > 50 %, což poukazuje na fenomén down regulace. Klinický význam tohoto zjištění není v současné době znám.
Farmaceutické údaje - ROMVIMZA 30MG
Obsah tobolky Monohydrát laktózy Krospovidon (E 1202)
Magnesium-stearát (E 470b)
Tobolka Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Brilantní modř FCF (E 133) – tvrdá tobolka 30 mg Erythrosin (E 127) – tvrdá tobolka 30 mg
Oranžová žluť (E 110) – tvrdá tobolka 14 mg a 20 mg Tartrazin (E 102) – tvrdá tobolka 20 mg
Potiskový inkoust Šelak (E 904)
Propylenglykol (E 1520) Hydroxid draselný (E 525) Černý oxid železitý (E 172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Blistr tvořený vrstvou z OPA/hliníkové fólie/PVC s protlačovacím krytím z hliníkové fólie, uzavřený do dětského bezpečnostního papírového pouzdra, obsahující 8 tvrdých tobolek.
Krabička obsahuje jedno pouzdro.