VOSEVI 400MG/100MG/100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AP56

Mechanismus účinku

Sofosbuvir je u všech genotypů HCV inhibitorem NS5B RNA-dependentní RNA polymerázy, která je důležitá pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát (GS-461203), který může být inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako terminální sekvence (terminátor) řetězce. V biochemických analýzách GS-461203 inhiboval aktivitu polymerázy rekombinantní NS5B

z HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a. GS-461203 není ani inhibitorem lidské DNA a RNA polymerázy, ani

inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.

Velpatasvir je u všech genotypů HCV inhibitorem proteinu HCV NS5A, který je nutný pro replikaci

virů.

Voxilaprevir je u všech genotypů HCV inhibitorem NS3/4A proteázy. Voxilaprevir funguje jako

nekovalentní, reverzibilní inhibitor NS3/4A proteázy. Antivirová aktivita

Hodnoty 50% účinné koncentrace (EC50) sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti replikonům

o úplné délce nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B, NS5A a NS3 proteázy

z laboratorních kmenů jsou uvedeny v tabulce 4. Hodnoty EC50 pro sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir

proti klinickým izolátům jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 4: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti laboratorním replikonům o úplné délce nebo chimérickým laboratorním replikonům

NA: Neuplatňuje se.

1. Průměrná hodnota z více experimentů u stejného laboratorního replikonu.

2. Pro testování byly použity stabilní chimérické 1b replikony nesoucí geny NS5B z genotypu 2b, 5a nebo 6a.

3. Data z různých kmenů replikonů NS5A o úplné délce nebo chimérických replikonů NS5A nesoucích geny NS5A o celé délce, které obsahují L31 nebo M31 polymorfismy.

4. Data z chimérického replikonu NS5A nesoucího NS5A aminokyseliny 9–184.

5. Stabilní linie buněk vyjadřující replikony kódující Renilla luciferázu.

6. Data získaná z přechodně transfekovaných replikonů.

Tabulka 5: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti přechodným replikonům obsahujícím NS5A, NS5B nebo NS3 proteázu z klinických izolátů

NA: Neuplatňuje se.

Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak 13krát snížila aktivitu velpatasviru a 6,8krát aktivitu voxilapreviru proti HCV ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a.

Rezistence

V buněčné kultuře

U sofosbuviru byla vybrána substituce S282T v polymeráze NS5B u replikonů genotypu 1–6 a byla spojena s 2- až 18násobně nižší citlivostí na sofosbuvir.

U velpatasviru replikonů genotypu 1- 6 byly pro 2 nebo více genotypů vybrány substituce spojené

s rezistencí L31I/V a Y93H. Cílená mutageneze NS5A variant virů asociovaných s rezistencí (RAV) ukázala, že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir, jsou M28G, A92K a Y93H/N/R/W u genotypu 1a, A92K u genotypu 1b, C92T a Y93H/N u genotypu 2b, Y93H

u genotypu 3 a L31V a P32A/L/Q/R u genotypu 6. Žádné individuální RAV testované u genotypů 2a, 4a nebo 5a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir.

U voxilapreviru u replikonů genotypu 1– 6 byly pro 2 nebo více genotypů vybrány substituce spojené s rezistencí Q41H, A156V/T/L a D168E/H/Y. Cílená mutageneze NS3 RAV ukázala, že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti na voxilaprevir, jsou A156V, A156T nebo A156L u genotypu 1a, 1b, 2a, 3a a 4. Žádné individuální testované RAV u genotypů 2b, 5a nebo 6a nevedly k

> 100násobnému snížení citlivosti na voxilaprevir.

U velpatasviru i voxilapreviru vykazovaly kombinace RAV často větší snížení citlivosti než jednotlivé

RAV samostatně.

Zkřížená rezistence v buněčné kultuře

Voxilaprevir je aktivní in vitro proti většině NS3 RAV, které nesou rezistenci proti inhibitorům proteázy NS3/4A první generace. Velpatasvir je navíc aktivní in vitro proti většině NS5A RAV, které nesou rezistenci proti ledipasviru a daklatasviru. Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné třídy DAA, které mají jiný mechanismus účinku, např. voxilaprevir byl plně aktivní proti RAV na NI NS5A a NS5B.

V klinických studiích

Studie u dospělých pacientů dříve léčených DAA

Z 263 pacientů dříve léčených inhibitorem NS5A, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/ voxilaprevirem po dobu 12 týdnů v rámci studie POLARIS-1 (viz tabulka 10), 7 z 263 (3 %) pacientů (2 s genotypem 1, 4 s genotypem 3 a 1 s genotypem 4) nedosáhlo trvalé virologické odezvy (SVR12) a splnilo podmínky pro analýzu rezistence; u 6 došlo k relapsu a u 1 k virologickému průlomu

s farmakokinetickými údaji, které odpovídají nedodržování léčby. U pacienta s genotypem 1a a virologickým průlomem se vyvinuly NS5A RAV L31M a Y93H. U jednoho pacienta s genotypem 4d, u kterého došlo k relapsu, se vyvinula NS5A RAV Y93H. U ostatních 5 pacientů, u kterých došlo

k relapsu, se neobjevily žádné RAV na nukleosidový inhibitor (NI) NS3, NS5A nebo NS5B.

Ze 182 pacientů dříve léčených DAA, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 12 týdnů v rámci studie POLARIS-4 (viz tabulka 11), u 1 ze 182 (1 %) pacientů došlo k relapsu a splnil podmínky pro analýzu rezistence. U tohoto pacienta s infekcí HCV genotypu 1a se neobjevily žádné RAV na NI NS3, NS5A nebo NS5B.

Studie u dospělých pacientů dosud neléčených DAA

Ve studii POLARIS-2 bylo ve skupině léčené sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 8 týdnů (viz tabulka 12) celkem 21 z 501 (4 %) pacientů (16 s genotypem 1, 2 s genotypem 2, 2

s genotypem 4 a 1 s genotypem 5), kteří splnili podmínky pro analýzu rezistence z důvodu relapsu. Z těchto 21 pacientů měl 1 pacient při selhání virus s objevujícími se NS5A RAV Q30R a L31M. U žádného z těchto 21 acientů se při selhání neobjevily žádné RAV na NI NS3 a NS5B. V léčebné skupině, která užívala sofosbuvir/velpatasvir po dobu 12 týdnů, celkem 3 ze 440 (1 %) pacientů

(2 s genotypem 1, 1 s genotypem 4) splnili podmínky pro analýzu rezistence z důvodu relapsu. Z těchto 3 pacientů měl 1 pacient (33 %) při selhání virus s objevujícím se NS5A RAV Y93N. U žádného z těchto 3 pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3 a NS5B.

Ve studii POLARIS-3 byli ve skupině léčené sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 8 týdnů (viz tabulka 14) celkem 2 ze 110 (2 %) pacientů (s genotypem 3), kteří splnili podmínky pro analýzu rezistence z důvodu relapsu. U žádného z těchto pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3, NS5A nebo NS5B. V léčebné skupině, která užívala sofosbuvir/velpatasvir po dobu 12 týdnů, 2 ze 109 (2 %) pacientů splnili podmínky pro analýzu rezistence z virologického selhání. U žádného z těchto pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3 nebo NS5B.

Účinek počáteční přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí na výsledek léčby

Studie u dospělých pacientů dříve léčených DAA

Ve studiích POLARIS-1 a POLARIS-4 byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi stávajícími výchozími NS3 a NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů, kteří byli dříve léčeni režimy s DAA a užívali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 12 týdnů. Ty jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: SVR12 u pacientů, kteří byli dříve léčeni DAA, s nebo bez výchozích NS3 nebo NS5A RAV podle studie

a. Pacienti se selháním sekvence genu NS3 a/nebo NS5A.

Ve studii POLARIS-1 bylo SVR12 dosaženo u 18 z 19 (95 %) pacientů, kteří měli výchozí RAV na NI NS5B, včetně 2 pacientů, kteří měli kromě výchozích RAV na NS5A i virus s RAV na NI S282T NS5B. Ve studii POLARIS-4 mělo virus s výchozími RAV na NI NS5B celkem 14 pacientů a všichni dosáhli SVR12.

Studie u dospělých pacientů dosud neléčených DAA

Ve studiích POLARIS-2 a POLARIS-3 byly provedeny analýzy zkoumající souvislosti mezi stávajícími výchozími NS3 a NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů, kteří ještě nebyli léčeni režimy s DAA a užívali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 8 týdnů. Ty jsou uvedeny

v tabulce 7.

Tabulka 7: SVR12 u pacientů, kteří nebyli dříve léčeni DAA, s nebo bez výchozích NS3 nebo NS5A RAV podle studie

1. Pacienti se selháním sekvence genu NS3 a/nebo NS5A.

Ve studii POLARIS-2 bylo SVR12 dosaženo u všech 39 pacientů, kteří měli výchozí RAV na NI NS5B, a ve studii POLARIS-3 to byli 2 z 3 (67 %) pacientů. Ve studiích POLARIS-2 a POLARIS-3 nebyly u žádného pacienta zjištěny RAV S282T na NI NS5B. Mezi pacienty s genotypem 1a ve studii POLARIS-2 bylo SVR12 dosaženo u 87 % (53/61) pacientů s RAV na Q80K/L/R a 94 % (99/105) pacientů bez RAV na Q80K/L/R.

Studie u pediatrických pacientů

Výchozí sekvence NS3, NS5A a NS5B byly získány od 21 pediatrických pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let, kteří nebyli ve studii fáze 2 dříve léčeni režimy s DAA. Z 21 pacientů byly výchozí NS3, NS5A a/nebo NS5B NI RAV zjištěny u 1, 10, resp. 3 pacientů. Po léčbě přípravkem Vosevi trvající 8 týdnů bylo SVR12 dosaženo u všech 21 pacientů, včetně všech pacientů s výchozí NS3, NS5A a/nebo NS5B NI RAV.

Klinická účinnost

Účinnost přípravku Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprevir [VOX]) byla hodnocena ve čtyřech studiích fáze 3 u dospělých, dvou studiích s pacienty dříve léčených DAA a dvou studiích s pacienty dosud neléčených DAA s HCV infekcí genotypu 1 až 6 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 8. Demografické údaje a výchozí charakteristiky pro všechny studie jsou podrobně uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 8: Studie provedené s přípravkem Vosevi

• SOF/VEL/VOX 12 týdnů (N=263)

• Placebo 12 týdnů (N=152)

• SOF/VEL/VOX 12 týdnů (N=182)

• SOF/VEL 12 týdnů (N=151)

• SOF/VEL/VOX 8 týdnů (N=501)

• SOF/VEL 12 týdnů (N=440)

• SOF/VEL/VOX 8 týdnů (N=110)

• SOF/VEL 12 týdnů (N=109)

DAA: přímo působící antivirotikum; GT: genotyp; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voxilaprevir

Tabulka 9: Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů zařazených do studií POLARIS-1, -2, -3 a -4

Hodnoty HCV RNA v séru byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verze 2.0) s nižším limitem kvantifikace (LLOQ) 15 IU na ml. Trvalá virologická odpověď (SVR12) definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby byla primárním cílovým ukazatelem pro stanovení četnosti vyléčení HCV.

Klinické studie u pacientů dříve léčených DAA

Dospělí pacienti dříve léčení inhibitorem NS5A (POLARIS-1)

Tabulka 10 uvádí SVR12 podle genotypu HCV ve studii POLARIS-1. Medián času mezi předchozím selháním DAA a první dávkou přípravku Vosevi u pacientů zařazených do studie POLARIS-1 byl

39 týdnů (rozsah: 11 až 299 týdnů). Žádný pacient ve skupině placeba nedosáhl SVR4.

Tabulka 10: SVR12 u pacientů dříve léčených inhibitorem NS5A podle HCV genotypu ve studii POLARIS-1*

GT = genotyp

* Nejčastější předchozí inhibitory NS5A byly ledipasvir (LDV) (51 %), daklatasvir (27 %) a ombitasvir (11 %).

1. Jeden pacient s neurčeným genotypem dosáhl SVR12.

2. Čtyři pacienti měli jiné subtypy genotypu 1 než genotyp 1a nebo genotyp 1b: všichni 4 pacienti dosáhli SVR12.

3. Farmakokinetické údaje pro 1 pacienta s virologickým selháním během léčby odpovídaly nedodržování léčby.

4. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

5. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Dospělí pacienti dříve léčení DAA, kteří neužívali inhibitor NS5A (POLARIS-4)

Tabulka 11 uvádí SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku pro studii POLARIS-4. Medián času mezi předchozím selháním DAA a první dávkou přípravku Vosevi nebo sofosbuvir/velpatasviru u pacientů zařazených do studie POLARIS-4 byl 76 týdnů (rozsah: 10 až 549 týdnů).

Tabulka 11: SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku ve studii POLARIS-4

1. U většiny (85 %) pacientů dříve selhal režim obsahující sofosbuvir.

2. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

3. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Klinické studie u pacientů dosud neléčených DAA

Dospělí pacienti dosud neléčení DAA s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 (POLARIS-2)

Tabulka 12 uvádí SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku pro studii POLARIS-2.

Tabulka 12: SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku ve studii POLARIS-2*

* 23 % pacientů zařazených do studie POLARIS-2 dostávalo předchozí léčbu s režimem založeným na interferonu.

1. Dva pacienti s neurčeným genotypem ve skupině SOF/VEL/VOX dosáhli SVR12.

2. Dva pacienti měli jiné subtypy genotypu 1 než genotyp 1a nebo genotyp 1b: oba dosáhli SVR12.

3. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

4. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Léčba přípravkem Vosevi po dobu 8 týdnů ve studii POLARIS-2 neukázala neinferioritu léčbě sofosbuvirem/velpatasvirem po dobu 12 týdnů s předem určenou tolerancí -5 %. Rozdíl ve studii SVR12 byl dán nižší mírou odpovědi u pacientů s infekcí genotypu 1a a/nebo cirhózou. U pacientů s genotypem 1a bez cirhózy, léčených přípravkem Vosevi po dobu 8 týdnů, byl výsledek ovlivněn

následujícími výchozími faktory: index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m², Q80K/L/R RAV, IL28B non-CC, HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml. SVR12 bylo 98 % u pacientů se dvěma nebo méně faktory a 81 % u pacientů s třemi nebo čtyřmi faktory. Tabulka 13 uvádí SVR12 podle genotypu HCV a podle stavu cirhózy ve studii POLARIS-2.

Tabulka 13: SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku u pacientů, kteří užívali přípravek Vosevi po dobu 8 týdnů, bez cirhózy nebo s cirhózou ve studii POLARIS-2

1. Dva pacienti bez cirhózy s neurčeným genotypem ve skupině SOF/VEL/VOX dosáhli SVR12.

2. Jeden pacient bez cirhózy měl jiný subtyp genotypu 1 než genotyp 1a nebo genotyp 1b; pacient dosáhl SVR12.

3. SVR12 je 89 % u pacientů s genotypem 1a zařazených na pracovištích v USA a 97 % u pacientů s genotypem 1a

   zařazených na pracovištích mimo USA.

4. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

5. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Dospělí dosud neléčení DAA s infekcí HCV genotypu 3 a kompenzovanou cirhózou (POLARIS-3)

Tabulka 14 uvádí SVR12 a virologický výsledek pro studii POLARIS-3.

Tabulka 14: SVR12 a virologický výsledek ve studii POLARIS-3 (HCV genotyp 3

s kompenzovanou cirhózou)*

* 29 % pacientů zařazených do studie POLARIS-3 dostávalo dříve léčbu s režimem na bázi interferonu.

1. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

2. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Dospělí pacienti dříve léčení režimy obsahujícími sofosbuvir/velpatasvir

Přípravek Vosevi podávaný po dobu 12 týdnů byl hodnocen u pacientů dříve léčených režimem obsahujícím sofosbuvir/velpatasvir. Medián času do další léčby byl 414 dnů (rozmezí 198 až 1271). Z počtu 31 zařazených pacientů bylo 74 % (23/31) mužů, 81 % (25/31) bílého etnika, 71 % (22/31) mělo výchozí index tělesné hmotnosti < 30 kg/m², 48 % (15/31) mělo kompenzovanou cirhózu, 58 % (18/31) dříve dostávalo sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir a 42 % (13/31) dříve dostávalo sofosbuvir a velpatasvir. Většina pacientů měla infekci HCV genotypu 1 (61 % (19/31) [1a 48 % (15/31); 1b 13 % (4/31)]) nebo genotypu 3 (26 % (8/31)). Celková míra SVR12 byla 100 % (31/31).

Starší pacienti

Klinické studie u přípravku Vosevi zahrnovaly 189 pacientů ve věku 65 let a starších (17 %

z celkového počtu pacientů v klinických studiích fáze 2 a 3). Míry odpovědí pozorované u pacientů ve věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let ve všech skupinách léčby.

Pediatrická populace

Účinnost 8 týdnů trvající léčby sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem u pediatrických pacientů infikovaných HCV ve věku 12 let a starších byla hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2 (studie 1175) u pacientů dosud neléčených DAA.

U 21 léčených pacientů byl medián věku 14 let (rozmezí: 12-16); 62 % pacientů byly ženy; 76 % byli běloši, 5 % byli černoši a 10 % byli Asiaté; 10 % byli hispánci/latinoameričané. Průměrná tělesná hmotnost byla 54 kg (rozmezí: 38-86 kg); průměrný index tělesné hmotnosti byl 20,5 kg/m² (rozmezí: 17–32 kg/m²); a 52 % mělo výchozí hladiny HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml. Podíly pacientů s HCV

s genotypem 1, 2, 3 a 4 byl 29 %, 19 %, 43 % a 10 %; a žádný pacient neměl známou cirhózu. Většina pacientů (76 %) byla infikována vertikálním přenosem. Celková míra SVR12 byla celkem 100 %.

Absorpce

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru byly hodnoceny u dospělých zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C.

Sofosbuvir

Po perorálním podání přípravku Vosevi byl sofosbuvir rychle absorbován a medián maximální plazmatické koncentrace byl pozorován za 2 hodiny po podání dávky. Medián maximální plazmatické koncentrace GS-331007 byl pozorován za 4 hodiny po dávce. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu pro sofosbuvir (n = 1 038) 1 665 ng•h/ml a průměrná hodnota Cmax 678 ng/ml; pro GS-331007 (n = 1 593) byla průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu 12 834 ng•h/ml a průměrná hodnota Cmax

744 ng/ml. AUC0-24 a Cmax pro sofosbuvir a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů

infikovaných HCV byly podobné.

Velpatasvir

Medián maximálních plazmatických koncentrací velpatasviru byl pozorován 4 hodiny po dávce. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu pro velpatasvir (n = 1 595) 4 041 ng•h/ml a průměrná hodnota Cmax 311 ng/ml. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci (n = 137) AUC0-24 a Cmax velpatasviru o 41 % nižší, resp. o 39 % nižší.

Voxilaprevir

Medián maximální plazmatické koncentrace voxilapreviru byl pozorován 4 hodiny po dávce. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu pro voxilaprevir (n = 1 591) 2 577 ng•h/ml a průměrná hodnota Cmax 192 ng/ml. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci (n = 63) AUC0-24 i Cmax voxilapreviru o 260 % vyšší.

Vliv jídla

Když byl přípravek Vosevi nebo jeho společně užívané složky podávány s jídlem, AUC0-inf a Cmax sofosbuviru byly o 64 % až 144 % vyšší, resp. o 9 % až 76 % vyšší; AUC0-inf a Cmax velpatasviru byly o 40 % až 166 % vyšší, resp. o 37 % až 187 % vyšší; a AUC0-inf a Cmax voxilapreviru byly o 112 % až 435 % vyšší, resp. o 147 % až 680 % vyšší. U GS-331007 se AUC0-inf nezměnilo a Cmax bylo o 19 % až 35 % nižší, když byl přípravek Vosevi nebo jeho společně užívané složky podávány s jídlem.

Distribuce

Sofosbuvir je přibližně z 61–65 % navázán na proteiny lidské plazmy a vazba nezávisí na koncentraci látky, která je v rozmezí 1 μg/ml až 20 μg/ml. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr [¹⁴C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Velpatasvir je z > 99 % navázán na proteiny lidské plazmy a vazba nezávisí na koncentraci látky, která je v rozsahu 0,09 μg/ml až 1,8 μg/ml. Po jedné dávce 100 mg [¹⁴C]-velpatasviru podané zdravým jedincům byl poměr [¹⁴C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,5 až 0,7.

Voxilaprevir je přibližně z > 99 % navázán na proteiny lidské plazmy. Po jedné dávce 100 mg [¹⁴C]-voxilapreviru podané zdravým jedincům byl poměr [¹⁴C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,5 až 0,8.

Biotransformace

Sofosbuvir je z velké části metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A (CatA) nebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 (Histidine Triad Nucleotide-binding protein 1), po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá anti-HCV aktivitu in vitro. Po jednorázové perorální dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru představoval GS-331007 přibližně > 90 % celkové systémové expozice.

Velpatasvir je především substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jedné dávce 100 mg [¹⁴C]-velpatasviru představovala většina radioaktivity (> 98 %) v plazmě mateřskou látku. Monohydroxylovaný a desmethylovaný velpatasvir jsou metabolity nalezené v lidské plazmě. Nezměněný velpatasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Voxilaprevir je především substrátem CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jednorázové dávce 100 mg [¹⁴C]-voxilapreviru představovala většina radioaktivity (přibližně 91 %) v plazmě mateřskou látku. Hydrolyzovaný a dehydrogenovaný voxilaprevir jsou hlavní metabolity nalezené v lidské plazmě. Nezměněný voxilaprevir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Eliminace

Po jednorázové perorální dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [¹⁴C] vyšší než 92 %, z čehož se přibližně 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 (78 %), a 3,5 % představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007. Mediány terminálního poločasu rozpadu sofosbuviru a

GS-331007 po podání přípravku Vosevi byly 0,5 hodiny, resp. 29 hodin.

Po jedné perorální dávce 100 mg [¹⁴C]-velpatasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [¹⁴C] vyšší než 95 %, z čehož se 94 % vyloučilo stolicí a 0,4 % močí. Nezměněný velpatasvir byl hlavní složkou ve stolici a představoval průměrně 77 % podané dávky, následován monohydroxylovaným velpatasvirem (5,9 %) a desmethylovaným velpatasvirem (3,0 %). Tyto údaje ukazují, že biliární exkrece mateřské látky byla hlavní cestou eliminace velpatasviru. Medián terminálního poločasu rozpadu velpatasviru po podání přípravku Vosevi byl přibližně 17 hodin.

Po jednorázové perorální dávce 100 mg [¹⁴C]-voxilapreviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [¹⁴C] vyšší než 94 %, přičemž veškerá radioaktivita byla naměřena ve stolici a žádná v moči. Nezměněný voxilaprevir byl hlavní látkou ve stolici, což představuje průměrně 40 % podané dávky. Ve stolici byly rovněž identifikovány metabolity voxilapreviru –

des-[methylcyklopropylsulfonamid]-voxilaprevir (22,1 %), který vzniká ve střevech, dehydrovoxilaprevir (7,5 %) a dva metabolity des-[methylcyklopropylsulfonamid]-oxy-voxilapreviru (5,4 % a 3,9 %). Hlavní cestou eliminace voxilapreviru byla biliární exkrece mateřské látky. Medián terminálního poločasu rozpadu voxilapreviru po podání přípravku Vosevi byl přibližně 33 hodin.

Linearita/nelinearita

Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 1 200 mg téměř přímo úměrné dávce. AUC velpatasviru se zvyšuje více než úměrně od 5 do 50 mg a méně než úměrně od 50 do 450 mg, což ukazuje, že absorpce velpatasviru je limitována rozpustností. AUC voxilapreviru (studovaného při podání s jídlem) se zvyšuje více než úměrně k dávce v rozsahu 100 až 900 mg.

In vitro potenciál pro lékové interakce sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru

Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco

GS-331007 jím není. Voxilaprevir a v menší míře velpatasvir jsou také substráty OATP1B1 a OATP1B3. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru především působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 a voxilapreviru především působením CYP3A4.

Sofosbuvir a GS 331007 nejsou inhibitory lékového transportéru P-gp, BCRP, proteinu mnohočetné lékové rezistence 2 (MRP2), exportní pumpy žlučových solí (BSEP), OATP1B1, OATP1B3 a transportéru organických kationtů (OCT) 1 a GS 331007 není inhibitor OAT1, OAT3, OCT2 a proteinu zajišťujícího mnohočetnou extruzi léků a toxických sloučenin (MATE) 1. Sofosbuvir a

GS-331007 nejsou inhibitory ani induktory CYP nebo enzymů uridin glukuronosyltransferázy

(UGT) 1A1.

Velpatasvir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a OATP2B1 a jeho role v lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. Při klinicky odpovídajících koncentracích není velpatasvir inhibitorem hepatálních transportérů BSEP, primárního transportéru konjugovaných žlučových kyselin na bazolaterální membráně hepatocytů (NTCP), OATP1A2 nebo OCT1, renálních transportérů OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 nebo MATE1 nebo CYP či enzymů UGT1A1.

Voxilaprevir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho role v lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. V klinicky

odpovídajících koncentracích není voxilaprevir inhibitorem hepatálních transportérů OCT1, renálních transportérů OCT2, OAT1, OAT3 nebo MATE1 nebo CYP či enzymů UGT1A1.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví

U sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru nebo voxilapreviru nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem nebo pohlavím.

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném

věkovém rozmezí (18 až 85 let) neměl věk klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru,

GS-331007, velpatasviru nebo voxilapreviru. U 13 pacientů ve věku 75 až 84 let s dostupnými farmakokinetickými údaji byla průměrná expozice voxilapreviru o 93 % vyšší než průměrné expozice pozorovaná u pacientů ve věku 18 až 64 let.

Porucha funkce ledvin

Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin (RI) na expozici složkám přípravku Vosevi v

porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 15.

Tabulka 15: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici (AUC) SOF, GS - 331007, velpatasviru a voxilapreviru v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin

Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s lehkou (eGFR

≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m²), středně těžkou (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) a pacientů s ESRD vyžadujících hemodialýzu po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin (eGFR

> 80 ml/min/1,73 m²). Metabolit GS-331007 lze účinně odstranit hemodialýzou při extrakčním koeficientu přibližně 53 %. Po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová hemodialýza odstranila 18 % podané dávky.

U dospělých pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem 200 mg s ribavirinem (n=10) nebo sofosbuvirem 400 mg s ribavirinem (n=10) po dobu 24 týdnů, nebo ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg (n=18) po dobu 12 týdnů, byla farmakokinetika sofosbuviru a

metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů

s těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika velpatasviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) po podání jednorázové dávky 100 mg velpatasviru. Voxilaprevir není vylučován ledvinami.

Dále byla zkoumána farmakokinetika voxilapreviru u HCV negativních dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) po podání jednorázové dávky 100 mg voxilapreviru. Farmakokinetika voxilapreviru nebyla zkoumána u pacientů s ESRD vyžadujícím dialýzu (viz bod 4.2).

V klinických studiích sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru, metabolitu GS-331007 a velpatasviru u pacientů infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu a léčených sofosbuvirem/velpatasvirem 400/100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů a byla porovnána s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Přestože expozice kombinaci fixních dávek sofosbuviru, metabolitu GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru nebyly hodnoceny u dospělých pacientů infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu přímo po podání přípravku Vosevi, předpokládá se, že expozice sofosbuviru, metabolitu GS- 331007 a velpatasviru jsou podobné, jak byly zjištěné po podání sofosbuviru/velpatasviru 400/100 mg pacientům infikovaným HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru dospělým pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). V porovnání s jedinci s normální funkcí jater byla hodnota AUC0-24 pro sofosbuvir vyšší o 126 % u pacientů se středně těžkou a o 143 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, zatímco hodnota AUC0-24 pro GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (stupeň A podle CPT) neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Farmakokinetika velpatasviru byla studována s jednorázovou dávkou 100 mg velpatasviru u HCV negativních dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). Plazmatická expozice (AUCinf) velpatasviru byla podobná u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, těžkou poruchou funkce jater a u kontrolních jedinců s normální funkcí jater. Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (stupeň A podle CPT) neměla klinicky významný vliv na expozici velpatasviru.

Farmakokinetika voxilapreviru byla studována s jednorázovou dávkou 100 mg voxilapreviru u HCV negativních dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). V porovnání s pacienty s normální funkcí jater byla AUCinf voxilapreviru vyšší o 299 %

u pacientů se středně těžkou a o 500 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Nevázaná frakce voxilapreviru byla přibližně dvakrát vyšší u těžké poruchy funkce jater než u středně těžké poruchy funkce jater nebo normální funkce jater. Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že pacienti s cirhózou (stupeň A podle CPT) měli o 73 % vyšší expozici voxilapreviru než ti bez cirhózy (viz bod 4.2).

Tělesná hmotnost

Podle populační farmakokinetické analýzy neměla tělesná hmotnost u dospělých významný vliv na expozici sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru.

Pediatrická populace

Expozice sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších léčených perorální dávkou sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru

400 mg/100 mg/100 mg jednou denně byla podobná jako u dospělých.

Farmakokinetika přípravku Vosevi u pediatrických pacientů ve věku do 12 let a s tělesnou hmotností menší než 30 kg nebyla stanovena (viz bod 4.2).

Jádro tablety

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Kopovidon

Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Monohydrát laktosy

Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa (E 460)

Potahová vrstva tablety

Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Makrogol (E 1521)

Polyvinylalkohol (E 1203) Mastek (E 553b)

Oxid titaničitý (E 171)

Neuplatňuje se.

4 roky.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 28 potahovaných tablet, polyesterovou vatu a vysoušedlo silikagel.

Velikost balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.