SIVEXTRO 200MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XX11

Mechanismus účinku

Tedizolid-fosfát je oxazolidinon-fosfátové proléčivo. Antibakteriální aktivita tedizolidu je zprostředkována vazbou na 50S podjednotku bakteriálního ribozomu, což vede k inhibici proteosyntézy.

Tedizolid je účinný zejména proti grampozitivním bakteriím.

Tedizolid působí in vitro bakteriostaticky na enterokoky, stafylokoky a streptokoky. Rezistence

Nejčastěji zaznamenané mutace u stafylokoků a enterokoků vedoucí k rezistenci na oxazolidinony se nacházejí v jedné nebo více kopiích genů pro 23S rRNA (G2576U a T2500A). Organismy, které jsou rezistentní na oxazolidinony následkem mutací v chromozomálních genech kódujících 23S rRNA nebo ribozomální proteiny (L3 a L4), jsou zpravidla zkříženě rezistentní k tedizolidu.

Další mechanismus rezistence je kódován genem pro rezistenci na chloramfenikol-florfenikol (cfr) umístěným v plazmidu a asociovaným s transpozonem; stafylokoky a enterokoky tímto získávají rezistenci na oxazolidinony, fenikoly, linkosamidy, pleuromutiliny, streptogramin A a 16členné makrolidy. Díky hydroxymethylové skupině na pozici C5 si tedizolid zachovává aktivitu proti kmenům Staphylococcus aureus, které exprimují gen cfr při absenci chromozomálních mutací.

Mechanismus účinku se liší od mechanismu účinku antibakteriálních léčivých přípravků ze skupiny neoxazolidinonových antibiotik; z tohoto důvodu není zkřížená rezistence mezi tedizolidem a jinými skupinami antibakteriálních léčivých přípravků pravděpodobná.

Antibakteriální aktivita v kombinaci s jinými antibakteriálními a antimykotickými přípravky

In vitro studie hodnotící lékové kombinace tedizolidu a amfotericinu B, aztreonamu, ceftazidimu, ceftriaxonu, ciprofloxacinu, klindamycinu, kolistinu, daptomycinu, gentamicinu, imipenemu, ketokonazolu, minocyklinu, piperacilinu, rifampicinu, terbinafinu, trimethoprim/sulfamethoxazolu a vankomycinu naznačují, že nebyla prokázána ani synergie, ani antagonismus.

Hraniční hodnoty testování citlivosti

Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tedizolidu tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC): https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Modely infekcí S. aureus ve stehně a plicích u myší ukázaly, že farmakodynamickým parametrem

nejlépe korelujícím s účinností byl poměr AUC/MIC.

V modelu infekce S. aureus ve stehně u myší byla antibakteriální aktivita tedizolidu snížena při absenci granulocytů. Poměr AUC/MIC potřebný k dosažení bakteriostáze u neutropenických myší činil nejméně 16násobek tohoto poměru u imunokompetentních zvířat (viz bod 4.4).

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

V klinických studiích byla prokázána účinnost proti patogenům uvedeným u každé indikace, které

byly citlivé na tedizolid in vitro.

• Staphylococcus aureus

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus agalactiae

• Skupina Streptococcus anginosus (zahrnující S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)

  Antibakteriální aktivita proti jiným relevantním patogenům

  Klinická účinnost proti následujícím patogenům nebyla stanovena, i když studie in vitro naznačují, že tyto patogeny budou citlivé na tedizolid za předpokladu, že nezískaly mechanismus rezistence:

• Staphylococcus lugdunensis

  Pediatrická populace

  Randomizovaná, pro zkoušejícího zaslepená studie u 120 pediatrických pacientů ve věku 12 až

  < 18 let s ABSSSI hodnotila bezpečnost a účinnost intravenózně a/nebo perorálně podávaného tedizolid-fosfátu v dávce 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů ve srovnání s intravenózně a/nebo perorálně podávaným komparátorem zvoleným zkoušejícím podávaným po dobu 10 dnů. Devadesát jedna (91) pacientů bylo randomizováno do skupiny s tedizolid-fosfátem a 29 do skupiny

  s komparátorem. Sekundárním cílovým parametrem byla účinnost, která byla v populaci podle původního léčebného záměru (intent to treat; ITT) analyzována deskriptivně. Klinický úspěch 18 až 25 dní po ukončení léčby byl 96,7 % ve skupině s tedizolidem a 93,1 % ve skupině s komparátorem

  (rozdíl 3,6 %; 95% CI: -6,3; 13,5). Časná klinická odpověď (definovaná jako alespoň 20% zmenšení velikosti léze za 48 – 72 hodin od zahájení léčby) byla 92,3 % ve skupině s tedizolidem a 96,6 % ve skupině s komparátorem (rozdíl -4,2 %; 95% CI: -12,9; 4,4).

  Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu byly u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do < 12 let dále hodnoceny v randomizovaném pro zkoušejícího zaslepeném aktivně kontrolovaném hodnocení se 100 pacienty s klinicky potvrzenou ABSSSI (75 léčených tedizolidem, 25 komparátorem zvoleným zkoušejícím). Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 k podávání tedizolid-fosfátu po dobu 6 až 10 dnů nebo komparátoru po dobu 10 až 14 dnů. Tedizolid-fosfát (intravenózně a/nebo perorálně) byl podáván podle tělesné hmotnosti v dávce 2–2,5 mg/kg každých 12 hodin nebo v dávce 200 mg jednou denně. Sekundárním cílovým parametrem byla účinnost, která byla analyzována deskriptivně. Klinický úspěch 22 až 29 dní po ukončení léčby v populaci ITT byl 93,3 % ve skupině s tedizolidem a 92,0 % ve skupině s komparátorem (rozdíl 1,3 %; 95% CI: -10,7; 13,4).

  V žádné z těchto studií nebylo plánováno ani provedeno testování hypotéz. Účinnost u pediatrických pacientů byla stanovena na základě dosažení obdobných expozic jako u dospělých (viz bod 5.2).

Perorálně a intravenózně podávaný tedizolid-fosfát je proléčivo, které je rychle přeměňováno fosfatázami na tedizolid, což je mikrobiologicky aktivní složka. Tento bod se týká pouze farmakokinetického profilu tedizolidu. Farmakokinetické studie byly provedeny u zdravých dobrovolníků a populační farmakokinetické analýzy byly provedeny u pacientů ze studií fáze 3.

Absorpce

U tedizolidu v ustáleném stavu byly průměrné (SD) hodnoty Cmax 2,2 (0,6) a 3,0 (0,7) µg/ml a hodnoty AUC 25,6 (8,5) a 29,2 (6,2) µg·hod/ml podobné při perorálním a intravenózním podání tedizolid-fosfátu, v uvedeném pořadí. Absolutní biologická dostupnost tedizolidu je vyšší než 90 %. Při perorálním podání tedizolid-fosfátu nalačno je maximálních plazmatických koncentrací tedizolidu dosaženo přibližně do 3 hodin po podání dávky.

Při podání tedizolid-fosfátu po jídle s vysokým obsahem tuku jsou maximální koncentrace (Cmax) tedizolidu sníženy přibližně o 26 % a je jich dosaženo o 6 hodin později ve srovnání s podáním nalačno, zatímco celková expozice (AUC0-∞) se za podmínek nalačno a po jídle nemění.

Distribuce

Průměrná vazba tedizolidu na lidské plazmatické bílkoviny činí přibližně 70-90 %.

Průměrný distribuční objem tedizolidu v ustáleném stavu u zdravých dospělých (n=8) po podání jedné intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu se pohyboval mezi 67 a 80 l.

Biotransformace

Tedizolid-fosfát je přeměňován endogenními plazmatickými a tkáňovými fosfatázami na mikrobiologicky aktivní složku, tedizolid. Kromě tedizolidu, který představuje přibližně 95 % celkové AUC radiouhlíku v plazmě, se nevyskytují žádné jiné významné cirkulující metabolity. Při inkubaci se směsí lidských jaterních mikrozomů byl tedizolid stabilní, což naznačuje, že tedizolid není substrátem jaterních enzymů CYP450. Na biotransformaci tedizolidu se podílí několik enzymů sulfotransferáz (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), což vede k tvorbě neaktivního a necirkulujícího sulfátového konjugátu vylučovaného ve výkalech.

Eliminace

Tedizolid je vylučován v exkretech, především v podobě necirkulujícího sulfátového konjugátu. Po jednorázovém perorálním podání tedizolid-fosfátu značeného ¹⁴C podaného nalačno byla většina

přípravku vyloučena játry, přičemž 81,5 % radioaktivní dávky je vyloučeno stolicí a 18 % močí, a k většině eliminace (> 85 %) dochází během 96 hodin. Méně než 3 % podané dávky tedizolid-fosfátu je vyloučeno jako aktivní tedizolid. Eliminační poločas tedizolidu je přibližně 12 hodin a intravenózní clearance činí 6-7 l/h.

Linearita/nelinearita

Tedizolid vykazoval lineární farmakokinetiku s ohledem na dávku a čas. V dávkovacím rozmezí od 200 mg do 1 200 mg pro jednorázovou perorálně podanou dávku a v dávkovacím rozmezí od 100 mg do 400 mg pro intravenózní podání se hodnoty Cmax a AUC tedizolidu zvyšovaly přibližně úměrně dávce. Ustálených koncentrací je dosaženo do 3 dnů, což ukazuje na mírnou akumulaci léčivé látky ve výši přibližně 30 % po opakovaném perorálním nebo intravenózním podávání jedenkrát denně, jak lze předpovídat na základě poločasu činícího přibližně 12 hodin.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Po podání jediné intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu 8 subjektům s těžkou poruchou funkce ledvin definovanou jako eGFR < 30 ml/min byla hodnota Cmax v podstatě nezměněná a hodnota AUC0-∞ se změnila o méně než 10 % v porovnání s 8 srovnatelnými zdravými kontrolními subjekty.

Hemodialýza nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu, jak vyplývá

z hodnocení u subjektů v konečné fázi onemocnění ledvin (eGFR < 15 ml/min). Hodnota eGFR byla

vypočítána pomocí rovnice MDRD4.

Porucha funkce jater

Podání jediné perorální dávky 200 mg tedizolid-fosfátu pacientům se středně těžkou (n=8) nebo těžkou (n=8) poruchou funkce jater (třída B a C dle Childa-Pugha) nevedlo ke změnám farmakokinetiky tedizolidu.

Starší pacienti

Po podání jediné perorální dávky 200 mg tedizolid-fosfátu byla farmakokinetika tedizolidu u starších zdravých dobrovolníků (ve věku 65 let a starších, s alespoň 5 subjekty ve věku nejméně 75 let; n=14) srovnatelná s farmakokinetikou u mladších kontrolních subjektů (ve věku 25 až 45 let; n=14).

Pediatrická populace

Farmakokinetika tedizolidu byla hodnocena u dospívajících (ve věku 12 až < 18 let; n=91) dostávajících tedizolid-fosfát 200 mg intravenózně nebo perorálně každých 24 hodin po dobu 6 dnů.

Odhadované průměrné hodnoty (% CV) Cmax a AUC0-24hod v ustáleném stavu pro tedizolid byly u dospívajících 3,37 µg/ml (42,2%) a 30,8 µg·hod/ml (50,2%), které byly podobné hodnotám dospělých.

V tabulce 3 jsou uvedeny průměrné farmakokinetické parametry tedizolidu po opakovaném podávání tedizolid-fosfátu ve formě intravenózní infuze a perorální lékové formy pediatrickým pacientům ve věku < 12 let. Ve srovnání s dospělými pacienty, kteří dostávali 200 mg tedizolid-fosfátu jednou denně, jsou expozice tedizolidu v ustáleném stavu (AUC0-24hod a Cmax) vyšší u pediatrických pacientů ve věku < 12 let léčených tedizolid-fosfátem v doporučeném dávkování.

AUC, plocha pod křivkou koncentrace-čas; Cmax, maximální koncentrace; %CV, variační koeficient.

* Zahrnuje novorozence (n = 22) v gestačním věku nejméně 26 týdnů.

† AUC0-24hod=2 x AUC0-12h pro dávkování dvakrát denně.

Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku tedizolid-fosfátu byl hodnocen u zdravých mužů a žen v rámci klinických studií a v populační farmakokinetické analýze. Farmakokinetika tedizolidu u mužů a žen byla podobná.

Studie lékových interakcí

Účinky jiných léčivých přípravků na tedizolid-fosfát

Studie in vitro ukázaly, že lékové interakce mezi tedizolidem a inhibitory nebo induktory izoenzymů cytochromu P450 (CYP) se neočekávají.

In vitro bylo identifikováno několik izoforem sulfotransferáz (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), které jsou schopny konjugovat tedizolid, což naznačuje, že pro clearance tedizolidu není rozhodující žádný jednotlivý izoenzym.

Účinky tedizolid-fosfátu na jiné léčivé přípravky

Enzymy metabolizující léky

In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy naznačují, že tedizolid-fosfát a tedizolid významně neinhibují metabolismus zprostředkovaný kterýmkoli z následujících izoenzymů CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4). Tedizolid nemění aktivitu vybraných izoenzymů CYP, ale byla pozorována indukce CYP3A4 mRNA v hepatocytech in vitro.

Membránové transportéry

Možnost inhibice přenosu zkušebních substrátů důležitých transportérů pro vychytávání (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2) a eflux (P-gp a BCRP) léčivých přípravků tedizolidem nebo tedizolid-fosfátem byla studována in vitro. Při podání parentální lékové formy nejsou očekávány klinicky relevantní interakce s těmito transportéry.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní inhibitor MAO in vitro; na základě porovnání IC50 a předpokládané

plazmatické expozice u člověka se však neočekává žádná interakce.

Serotonergní přípravky

Serotonergní účinky při dávkách tedizolid-fosfátu až 30krát vyšších než ekvivalentní dávka pro člověka se nelišily od kontroly s vehikulem v myším modelu, který předpovídá mozkovou serotonergní aktivitu.

Mannitol

Hydroxid sodný (na úpravu pH) Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Sivextro není kompatibilní s žádnými roztoky obsahujícími dvojmocné kationty (např. Ca²⁺, Mg²⁺), včetně injekčního roztoku složeného roztoku mléčnanu sodného („Ringer-laktátu“) a Hartmannova roztoku.

3 roky.

Celková doba uchovávání (od rekonstituce, přes ředění, až po podání) nesmí být delší než 24 hodin

při uchovávání při pokojové teplotě nebo v chladničce (2 °C - 8 °C).

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání

tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Injekční lahvička z čirého borosilikátového tubulárního skla třídy I (10 ml) se silikonizovanou šedou

zátkou z chlorobutylové pryže. K dispozici v baleních obsahujících 1 nebo 6 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Injekční lahvičky přípravku Sivextro jsou určeny pouze k jednorázovému použití.

Přípravek se musí podávat pouze intravenózní infuzí. Nesmí být podáván jako intravenózní bolus. Při přípravě infuzního roztoku se musí dodržovat aseptická technika. Obsah injekční lahvičky je

třeba rekonstituovat se 4 ml vody pro injekci a injekční lahvičkou se má jemně kroužit, dokud se

prášek úplně nerozpustí. Je třeba se vyvarovat třepání nebo rychlým pohybům, protože by to mohlo způsobit zpěnění.

Rekonstituovaný roztok musí být před podáním dále naředěn v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného tak, jak je popsáno níže. Vakem se nemá třepat. Výsledný roztok je čirý, bezbarvý nebo světle žlutý roztok, který má být podáván po dobu přibližně 1 hodiny.

Jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se kompatibility přípravku Sivextro s jinými intravenózními látkami, proto se do jednorázových injekčních lahviček přípravku Sivextro nemají přidávat přísady nebo jiné léčivé přípravky, ani se nemají podávat ve stejné infuzi. Pokud se používá stejná intravenózní linka pro po sobě následující infuze několika různých léčivých přípravků, je třeba linku před infuzí i po ní propláchnout 0,9% roztokem chloridu sodného.

Rekonstituovaný roztok je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice. Rekonstituované roztoky obsahující viditelné částice je třeba zlikvidovat.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

Pokyny pro aseptickou rekonstituci

1. Pomocí sterilní injekční stříkačky vstříkněte 4 ml vody pro injekci do injekční lahvičky

   obsahující prášek léčivého přípravku Sivextro.

2. Injekční lahvičkou jemně otáčejte, dokud se prášek zcela nerozpustí. Netřepejte, ani rychle

   nepohybujte, aby nedošlo k pěnění.

   Pokyny pro aseptické ředění rekonstituovaného roztoku a přípravu dávek

   Pro přípravu dávky 200 mg přípravku Sivextro pro infuzi podávanou jednou denně (dospělí, stejně jako dospívající a děti s tělesnou hmotností ≥ 35 kg):

   1. Odeberte 4 ml rekonstituovaného roztoku z injekční lahvičky injekční stříkačkou a přidejte do infuzního vaku obsahujícího 250 ml 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného.

   2. Podávejte celý obsah infuzního vaku po dobu 1 hodiny.

Pro přípravu dávek na základě tělesné hmotnosti pro infuzi podávanou dvakrát denně (pro dospívající a děti s tělesnou hmotností < 35 kg):

1. Příprava zásobního roztoku (100 ml tedizolid-fosfátu o koncentraci 0,8 mg/ml):

   Odeberte 1,6 ml rekonstituovaného roztoku z injekční lahvičky injekční stříkačkou

   a přidejte jej do infuzního vaku obsahujícího 98,4 ml 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného. Vezměte prosím na vědomí, že předplněné infuzní vaky obsahují nadbytečný objem, a aby byla zajištěna správná koncentrace, je důležité v tomto kroku použít přesně 98,4 ml rozpouštědla.

2. Příprava dávek ze zásobního roztoku:

   1. Určete potřebné množství přípravku Sivextro v mg podle níže uvedené tabulky

      dávkování.

      Tabulka 4. Příprava přípravku Sivextro pro infuzi pro pediatrické pacienty s tělesnou

      hmotností < 35 kg ze 100 ml zásobního roztoku tedizolid-fosfátu o koncentraci 0,8 mg/ml

      Tělesná hmotnost (kg)	Množství (mg) přípravkuSivextro na dávku (podávané dvakrát denně)	Objem (ml) zásobního roztoku pro podání pacientovi
      1 až méně než 3	6	7,5
      3 až méně než 6	12	15
      6 až méně než 10	20	25
      10 až méně než 14	30	37,5
      14 až méně než 20	40	50
      20 až méně než 35	60	75

   2. Přeneste příslušný objem zásobního roztoku do adekvátně velkého infuzního vaku nebo infuzní stříkačky. Pro menší objemy může být nutné zaokrouhlit na nejbližší rysku injekční stříkačky odpovídající velikosti.

   3. Podávejte po dobu 1 hodiny infuzí nebo injekční pumpou

   4. Tento proces se opakuje pro druhou dávku dne

Poznámka: Obě dávky mají být použity během požadované doby uchovávání (viz bod 6.3)