PEMETREXED PFIZER 25MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - PEMETREXED PFIZER 25MG/ML
Maligní mezoteliom pleury
Pemetrexed Pfizer je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.
Nemalobuněčný karcinom plic
Pemetrexed Pfizer je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).
Pemetrexed Pfizer je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění. (viz bod 5.1).
Pemetrexed Pfizer je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).
Dávkování
Pemetrexed Pfizer se smí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.
Pemetrexed Pfizer v kombinaci s cisplatinou
Doporučená dávka přípravku Pemetrexed Pfizer je 500 mg/m2 tělesného povrchu (body surface area - BSA) podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.
Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu v první den každého 21denního cyklu. Pacienti musejí dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci před podáním cisplatiny, případně i po jejím podání (informace o dávkování cisplatiny - viz rovněž Souhrn údajů o přípravku pro přípravky s obsahem cisplatiny).
Pemetrexed Pfizer v monoterapii
U pacientů léčených pro nemalobuněčný karcinom plic po předcházející chemoterapii je doporučená dávka přípravku 500 mg/m2 BSA podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut v první den každého 21denního cyklu.
Režim premedikace
Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a v den po jeho podání. Kortikoid by měl být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu podávanému perorálně 2x denně (viz bod 4.4).
Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci (viz bod 4.4). Pacienti musí denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350–1 000 mikrogramů). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitamínu B12 (1 000 mikrogramů) v týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou za každé tři cykly. Další injekce vitamínu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.
Monitorování
Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně diferenciálu a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů musí být ≥ 1 500 buněk/mm3 a počet trombocytů musí být ≥ 100 000 buněk/mm3.
Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza (AP), aspartátaminotransferáza (AST nebo SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT nebo SGPT) musejí být
≤ 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou akceptovatelné hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT ≤ 5násobek horní hranice normálních hodnot.
Úprava dávek
Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulce 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání přípravku Pemetrexed Pfizer v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou.
| Tabulka 1. Úprava dávek pro přípravek Pemetrexed Pfizer (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu – hematologické toxicity | |
| Absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu < 500/mm3 a počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu ≥ 50 000/mm3 | 75% předchozí dávky (Pemetrexed Pfizer i cisplatiny) |
| Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu< 50 000 /mm3 bez ohledu na absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu | 75% předchozí dávky (Pemetrexed Pfizer i cisplatiny) |
| Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu< 50 000 /mm3 s krváceníma bez ohledu na absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu | 50% předchozí dávky (Pemetrexed Pfizer i cisplatiny) |
| a dle obecných kritérií toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) definice CTC krvácení ≥ stupeň 2. | |
Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ 3 stupně (s výjimkou neurotoxicity), musí se Pemetrexed Pfizer vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2.
| Tabulka 2. Úprava dávek pro Pemetrexed Pfizer (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu – nehematologické toxicity a,b | ||
| Dávka přípravku Pemetrexed Pfizer(mg/m2) | Dávka cisplatiny (mg/m2) | |
| Jakákoli toxicita stupně 3 nebo 4 s výjimkou mukozitidy | 75 % předchozí dávky | 75 % předchozí dávky |
| Jakýkoli průjem s nutnostíhospitalizace (bez ohledu na stupeň) nebo průjem stupně 3 nebo 4 | 75 % předchozí dávky | 75 % předchozí dávky |
| Mukozitida stupně 3 nebo 4 | 50 % předchozí dávky | 100 % předchozí dávky |
| a Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998)b S výjimkou neurotoxicity | ||
V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek Pemetrexed Pfizer a cisplatinu uvedena v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, musejí pacienti léčbu přerušit.
| Tabulka 3. Úprava dávek pro přípravek Pemetrexed Pfizer (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu – neurotoxicita | ||
| Stupeň toxicity dle CTCa | Dávka přípravku Pemetrexed Pfizer (mg/m2) | Dávka cisplatiny (mg/m2) |
| 0-1 | 100 % předchozí dávky | 100 % předchozí dávky |
| 2 | 100 % předchozí dávky | 50 % předchozí dávky |
| a Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) | ||
Léčba přípravkem Pemetrexed Pfizer musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.
Zvláštní populace
Starší pacienti
V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 65 let. Není nutné žádné snížení dávky, kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.
Pediatrická populace
Použití pemetrexedu u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu plic není u pediatrické populace relevantní.
Pacienti s poruchou funkce ledvin: (standardní Cockroftův a Gaultův vzorec nebo rychlost glomerulární filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séru):
Pemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u pacientů s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min. zapotřebí žádná úprava dávky, kromě úprav doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min jsou nedostatečné, a proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater:
Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST (SGOT), ALT (SGPT) nebo celkovým bilirubinem a farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem > 1,5 x vyšším, než je horní hranice normální hodnoty nebo aminotransferázami > 3,0 x vyššími, než je horní hranice normálních hodnot (při chybění metastáz do jater) nebo > 5,0 x vyššími, než je horní hranice normálních hodnot (při přítomnosti metastáz v játrech), nebyli specificky studováni.
Způsob podání:
Přípravek Pemetrexed Pfizer je určen pro intravenózní podání a má být podáván intravenózní infuzí po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem Pemetrexed Pfizer, před jeho podáním a pokyny pro naředění přípravku Pemetrexed Pfizer před jeho podáním naleznete v bodě 6.6.
Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie a anémie (nebo pancytopenie) (viz bod 4.8). Útlum kostní dřeně představuje obvykle toxicitu, která limituje velikost použité dávky. Pacienti musejí být během léčby sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed se nesmí podat do doby, než se absolutní počet neutrofilů nevrátí na hodnoty ≥ 1500 buněk/mm3 a počet trombocytů se nevrátí na hodnoty ≥ 100 000 buněk/mm3. Úprava dávek
v následujících cyklech je dána hodnotami absolutního počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtu trombocytů v době nejhlubšího poklesu a maximální nehematologickou toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu (viz bod 4.2).
Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni, aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související
s léčbou (viz bod 4.2).
U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce. Podávání dexamethasonu (nebo ekvivalentního kortikosteroidu) před léčbou pemetrexedem může snížit výskyt a závažnost kožních reakcí (viz bod 4.2).
Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se nedoporučuje používání pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min. (viz bod 4.2).
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 45-79 ml/min) by se měli vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), jako je ibuprofen a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denně) dva dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).
U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná, má být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním poločasem účinku nejméně pět dnů před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu. (viz bod 4.5).
V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých
k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj těchto příhod, včetně dehydratace, preexistující hypertenze nebo diabetu. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu samostatně nebo společně s jinými chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes insipidus a renální tubulární nekróze. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu.
Pacienty je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na možnou tubulární nekrózu, pokles renálních funkcí a známky a příznaky nefrogenního diabetu insipudu (např. hypernatremii).
Efekt tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacienta se solidním tumorem a se stabilním výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích a v clearance pemetrexedu normalizovaných podle dávky a v clearance pemetredexu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny v třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí to být nutné.
V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaném v kombinaci s cisplatinou byly popsány případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace.
V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody obvykle, když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory (viz bod 4.8).
Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto současné používání živých oslabených vakcín není doporučeno (viz bod 4.3 a 4.5).
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání antikoncepčních metod nebo abstinence. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermií.
Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem a po dobu 6 měsíců od jejího ukončení používat účinnou antikoncepční metodu (viz bod 4.6).
U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě pemetrexedem byly hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům by měla být věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek.
Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování (radiation recall) u pacientů ozařovaných před delší dobou – před týdny až roky.
Pomocné látky
Jedna injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Jedna injekční lahvička s 20 ml koncentrátu obsahuje přibližně 54 mg sodíku, což odpovídá 2,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Jedna injekční lahvička ss 40 ml koncentrátu obsahuje přibližně 108 mg sodíku, což odpovídá 5,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v menším rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léků (např. aminoglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporin) může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.
Souběžné podávání pemetrexedu s inhibitory OAT3 (transportér organických aniontů 3) (např. probenecid, penicilin, inhibitory protonové pumpy (PPI)) vede k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto látek je zapotřebí zvýšené opatrnosti.
U pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) mohou vysoké dávky nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID, jako je ibuprofen > 1600 mg denně) a vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové (> 1,3 g denně) snížit eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí při současném podávání vyšších dávek NSAID nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu
≥ 80 ml/min) zvýšené opatrnosti.
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu od 45 do 79 ml/min) se mají vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSAID (např. ibuprofen) nebo s vyššími dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4).
Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s delším poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib je potřebné jejich podávání u pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání NSAID nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestiální toxicity.
Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici metabolické clearance léků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.
Interakce běžné u všech cytotoxických látek
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR (International Normalised Ratio), pokud se rozhodneme léčit pacienta perorálními antikoagulancii.
Kontraindikované souběžné používání: vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3).
Nedoporučené současné používání: živé oslabené vakcíny (vyjma žluté zimnice, kdy je současné používání kontraindikováno): riziko systémové reakce s možným fatálním vyústěním. Toto riziko je zvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to možné použijte inaktivované vakcíny (poliomyelitis) (viz bod 4.4).
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a u žen
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby pemetrexedem a po dobu 6 měsíců od jejího ukončení používat účinnou antikoncepci.
Pohlavně zralým mužům se doporučuje používání účinných antikoncepčních metod a nedoporučuje se, aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení počali dítě.
Těhotenství
Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak jako ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pemetrexed se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod (viz bod 4.4).
Kojení
Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky
u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno (viz bod 4.3). Fertilita
Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermií.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však popsáno, že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se tyto nežádoucí účinky objeví.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už
v monoterapii nebo v kombinaci, jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie; a gastrointestinální toxicita, manifestující se jako anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce č. 4 je uveden seznam nežádoucích příhod bez ohledu na možnou souvislost
s pemetrexedem podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s cisplatinou, z pivotních registračních studií (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN a PARAMOUNT) a z postmarketingového období.
ADR jsou uvedeny v systému Tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 4. Frekvence nežádoucích příhod všech stupňů bez ohledu na možnou souvislost
z pivotních registračních studií: JMEI (ALIMTA vs docetaxel), JMDB (ALIMTA a cisplatina versus GEMZAR a cisplatina, JMCH (ALIMTA plus cisplatina versus cisplatina), JMEN a PARAMOUNT (pemetrexed plus nejlepší podpůrná péče versus placebo plus nejlepší podpůrná péče), a z postmarketingového období.
| Třídy orgánovýchsystémů (MedDRA) | Velni časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Není známo |
| Infekce a infestace | infekcea faryngitida | sepseb | dermo-hypodermitida | |||
| Poruchy krve a lymfatického systému | neutropenie leukopenie snížený hemoglobin | febrilní neutropenie snížený počet krevních destiček | pancytopenie | autoimunit ní hemolytick á anémie | ||
| Poruchyimunitního systému | hypersenzitivita | anafylaktic ký šok | ||||
| Poruchy metabolismu avýživy | dehydratace | |||||
| Poruchy nervového systému | porucha chuti periferní motorická neuropatie periferní senzorickáneuropatie závrať | cerebrovaskulár ní příhoda ischemická cévní mozková příhoda intrakraniální krvácení | ||||
| Poruchy oka | konjunktivitida suchost oka zvýšené slzení suchá keratokonjunkti vitidaedém očního víčka onemocněníočního povrchu |
| Třídy orgánových systémů(MedDRA) | Velni časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Není známo |
| Srdeční poruchy | srdeční selhání arytmie | angina pectoris infarkt myokardu onemocnění koronárních cévsupraventrikulár ní arytmie | ||||
| Cévní poruchy | periferní ischemie c | |||||
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | plicní embolie intersticiální pneumonitidabd | |||||
| Gastrointestin ální poruchy | stomatitida anorexie zvracení průjem nauzea | dyspepsie zácpabolest břicha | rektální krvácení gastrointestináln í krvácení intestinální perforaceezofagitida kolitida e | |||
| Poruchy jater a žlučových cest | zvýšená alaninaminotran sferázazvýšenáaspartátaminotr ansferáza | hepatitida | ||||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | vyrážka odlupování kůže | hyperpigmentac epruritus Erythema multiforme alopecie kopřivka | erytém | Stevensův-Johnsonův syndromb toxická epidermální nekrolýzab pemfigoid bulózní dermatitida získaná bulózní epidermolýza erytematózní edémf pseudocelu-litida dermatitida ekzémprurigo | ||
| Poruchy ledvin a močových cest | snížená clearance kreatininu zvýšenýsérový kreatinine | renální selhání snížená glomerulární filtrace | nefrogenní diabetes insipidus renální tubulární nekróza |
| Třídy orgánových systémů(MedDRA) | Velni časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Není známo |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | únava | pyrexie bolest edémbolest na hrudizánět sliznice | ||||
| Vyšetření | zvýšenágammaglutamyl transferáza | |||||
| Poranění, otravy a procedurálníkomplikace | radiační ezofagitida radiačnípneumonitida | radiační recall |
a s neutropenií a bez neutropenie
b v některých případech fatální
c někdy vedoucí k nekróze končetin
d s respirační nedostatečností
e pozorováno pouze v kombinaci s cisplatinou
f převážně dolních končetin
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
K popsaným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie, mukozitida, senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím předávkování patří útlum kostní dřeně, který se manifestuje neutropenií, trombocytopenií a anémií. Kromě toho lze pozorovat infekce s horečkou nebo bez ní, průjem, případně mukozitida. V případě podezření na předávkování, musí být u pacientů sledován krevní obraz a pacienti mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě předávkování pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové.
Farmakologické vlastnosti - PEMETREXED PFIZER 25MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analogy kyseliny listové, ATC kód: L01BA04
Pemetrexed je je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci buněk.
Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), které jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed
v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu
folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií referenčního přípravku obsahujícího pemetrexed u všech podskupin pediatrické populace
ve schválených indikacích (viz bod 4.2). Klinická účinnost:
Mezoteliom
Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3
s pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud neprodělali chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežívání, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.
Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali hodnocený lék (randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem (úplná suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce:
Tabulka 5: Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury
| Randomizovaní a léčení pacienti | Plně suplementovaní pacienti | |||
| Parametr účinnosti | pemetrexed/ cisplatina (N = 226) | Cisplatina (N = 222) | pemetrexed/ cisplatina (N = 168) | cisplatina (N = 163) |
| Medián celkového přežívání (měsíce) | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| (95% CI) | (10,0-14,4) | (7,8-10,7) | (11,4-14,9) | (8,4-11,9) |
| Log rank hodnota p* | 0,020 | 0,051 | ||
| Medián doby do progrese tumoru (měsíce) | 5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| (95% CI) | (4,9-6,5) | (2,8-4,4) | (5,3-7,0) | (2,8-4,5) |
| Log rank hodnota p* | 0,001 | 0,008 | ||
| Doba do selhání léčby (měsíce) | 4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 |
| (95% CI) | (3,9-4,9) | (2,1-2,9) | (4,3-5,6) | (2,2-3,1) |
| Log rank hodnota p* | 0,001 | 0,001 | ||
| Výskyt celkové odpovědi** | 41,3% | 16,7% | 45,5% | 19,6% |
| (95% CI) | (34,8-48,1) | (12,0-22,2) | (37,8-53,4) | (13,8-26,6) |
| Fisherova přesná hodnota p* | < 0,001 | < 0,001 | ||
| Zkratky: CI = interval spolehlivosti*p-hodnota se týká srovnání mezi rameny**V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení (N = 225) a plně suplementovaní (N = 167) pacienti | ||||
Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost) vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou (212 pacientů) oproti rameni s
léčbou pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály symptomů karcinomu plic. Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u kontrolního ramene.
Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %.
NSCLC, léčba v druhé linii:
V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí
chemoterapii byl prokázán medián doby přežívání 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem (ITT populace se záměrem léčit, N = 283) a 7,9 měsíců u pacientů léčených docetaxelem (ITT populace se záměrem léčit, N = 288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů
s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (N=399; 9,3 oproti 8,0 měsíců, adjustovaný HR = 0,78; 95% CI = 0,61–1,00, p = 0,047) a ve prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z dlaždicových buněk (N=172; 6,2 oproti 7,4 měsíců, adjustovaný HR = 1,56; 95% CI = 1,08–2,26; p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.
Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze
3 naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu (Overall survival OS - celková doba přežití, Progression free survival PFS – doba přežívání bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem (N=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (N=540).
Tabulka 6: Účinnost pemetrexedu a docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic – ITT populace
| pemetrexed | docetaxel | |
| Doba přežívání (měsíce) | (N = 283) | (N = 288) |
| 8,3 | 7,9 | |
| (7,0-9,4) | (6,3-9,2) | |
| 0,99 | ||
| (0,82-1,20) | ||
| 0,226 | ||
| Doba přežívání bez progrese (měsíce) | (N = 283) | (N = 288) |
| 2,9 | 2,9 | |
| 0,97 (0,82-1,16) | ||
| Doba do selhání léčby (TTTF – měsíce) | (N = 283) | (N = 288) |
| 2,3 | 2,1 | |
| 0,84 (0,71-0.997) | ||
| Odpověď (n: kvalifikovaní pro odpověď) | (N = 264) | (N = 274) |
| 9,1 (5,9-13,2) | 8,8 (5,7-12,8) | |
| 45,8 | 46,4 | |
| Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; ITT = záměr léčit; N = celková velikost populace | ||
-
Medián (m)
-
95% CI pro medián
-
HR
-
95% CI pro HR
-
Hodnota p pro neinferioritu (HR)
-
Medián
-
HR (95% CI)
-
Medián
-
HR (95% CI)
-
Výskyt odpovědi (%) (95% CI)
-
Stabilní onemocnění (%)
NSCLC, léčba v první linii:
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím (stadium IIIb nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou (populace ITT Intent-to-treat), hodnocení všech randomizovaných pacientů, N =862) dosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný
klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (ITT N =863) na celkové přežití (adjustovaný poměr rizik (HR) 0,94; 95% CI = 0,84–1,05). Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu (Protocol Qualified -PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu s analýzami populace ITT a podporují noninferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežívání bez progrese (Progression free survival - PFS) a výskyt celkové odpovědi byly podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci
s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr rizik (HR) 1,04; 95% CI = 0,94–1,15) a četnost celkové odpovědi byla 30,6% (95% CI = 27,3–33,9) pro pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2% (95% CI = 25,0–31,4) pro gemcitabin s cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým přezkoumáním (pro přezkoumání bylo náhodně vybráno 400/1 725 pacientů).
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.
Tabulka 7: Účinnost kombinace pemetrexedu+ cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny.
| ITT populace a histologické podskupiny | Medián celkové doby přežití v měsících (95% CI) | Adjustovaný poměr rizik (HR)(95% CI) | Superio rita hodnotap | |||
| pemetrexed +cisplatina | gemcitabin + cisplatina | |||||
| ITT populace | 10,3 | N = 862 | 10,3 | N = 863 | 0,94a | 0,259 |
| (N = 1725) | (9,8 – | (9,6 – 10,9) | (0,84 – 1,05) | |||
| 11,2) | ||||||
| Adenokarcinom | 12,6 | N = 436 | 10,9 | N = 411 | 0,84 | 0,033 |
| (N = 847) | (10,7 – | (10,2 –11,9) | (0,71–0,99) | |||
| 13,6) | ||||||
| Velkobuněčný | 10,4 | N = 76 | 6,7 | N = 77 | 0,67 | 0,027 |
| (N = 153) | (8,6 – | (5,5 – 9,0) | (0,48–0,96) | |||
| 14,1) | ||||||
| Jiný | 8,6 | N = 106 | 9.2 | N = 146 | 1,08 | 0,586 |
| (N = 252) | (6,8 – | (8,1 – 10,6) | (0,81–1,45) | |||
| 10,2) | ||||||
| Dlaždicobuněčný | 9,4 | N = 244 | 10,8 | N = 229 | 1,23 | 0,050 |
| (N = 473) | (8,4 – | (9,5 – 12,1) | (1,00–1,51) | |||
| 10,2) | ||||||
| Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; N = celková velikost souboru. | ||||||
| a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod 1,17645 hranicí noninferiority (p < 0,001). | ||||||
Kaplan-Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu
V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí (16,4% oproti 28,9%, p < 0,001), transfúzí erytrocytů (16,1% oproti 27,3%, p < 0,001) a transfúzí trombocytů (1,8% oproti 4,5%, p = 0,002). Rovněž byl zapotřebí menší počet podání erytropoetinu/darbopoetinu (10,4% oproti 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% oproti 6,1%,
p = 0,004) a přípravků obsahujících železo (4,3% oproti 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, udržovací léčba:
JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem (JMEN), srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby premetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou léčbou (BSC) (N=441) a podávání placeba spolu s BSC (N=222) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC),
u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie. Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby premetrexedem a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů (48,3%) dokončilo ≥ 6 cyklů
103 pacientů (23,4%) ≥ 10 cyklů léčby pemetrexedem.
Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS
ve skupině pemetrexedu oproti skupině placeba (N = 581, nezávisle hodnocená populace, medián 4,0 měsíců, resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika = 0,60, 95% CI: 0.49–0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) pro celkovou populaci (N=663) byla 13,4 měsíců ve skupině premetrexedu a 10,6 měsíců ve skupině placeba, poměr rizik = 0,79 (95% CI: 0,65 až 0,95;
p = 0,01192).
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (N=430, nezávisle hodnocená populace) byla střední doba přežívání bez progrese (PFS) 4,4 měsíce u pemetrexedu a 1,8 měsíců u skupiny placeba, poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37–
0,60, p = 0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (N=481) byla 15,5 měsíců ve skupině premetrexedu a 10,3 měsíce ve skupině placeba (poměr rizik = 0,70, 95% CI: 0,56–0,88, p = 0,002). Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině placeba (poměr rizik = 0,71, 95% CI: 0,56–0,88, p = 0,002).
U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.
V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.
JMEN: Kaplan-Meierova křivka doby přežívání bez progrese (PFS) a celkové doby přežití u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, užívajících pemetrexed nebo placebo
PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby pemetrexedem plus BSC (N = 359) s léčbou placebem plus BSC (n = 180) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastatickým (stadium IV) NSCLC jiného histologického typu než predominantně
z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie dvojkombinací pemetrexed s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou, bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9% úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci premetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby
od začátku indukční léčby premetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace
po ukončení prvoliniové (indukční) léčby. Střední hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly léčby premetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby
premetrexedem 169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedem celkem.
Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni
s premetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem (N=472, nezávisle hodnocená populace, medián 3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadí) (poměr rizik = 0,64, 95% CI = 0,51–0,81, p = 0,0002).
Nezávislé posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími.
Pro randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby premetrexedem
s cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s premetrexedem a 5,59 měsíce v rameni s placebem (poměr rizik = 0,59 95% CI = 0,47–0,74).
Po indukci pemetrexedem s cisplatinou (4 cykly), byla léčba premetrexedem statisticky lepší než placebo z hlediska celkového přežívání (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizik = 0,78, 95% CI = 0,64–0,96, p = 0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežívání provedena, bylo v rameni s pemetrexedem 28,7% pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7
% pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. 1 a 2letá četnost přežívání pacientů s pemetrexedem byla 58% a 32% dle uvedeného pořadí, ve srovnání
s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem (poměr rizik = 0,78, 95% CI = 0,64–0,96). Procento pacientů, kteří dostali postudijní léčbu bylo 64,3% u pemetrexedu a 71,7% u placeba.
PARAMOUNT: Kaplan-Meierova křivka doby přežívání bez progrese (PFS) a celkové doby přežívání (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně
z dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem (nezávislé posouzení, měřeno od randomizace)
Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a PARAMOUNT byly podobné.
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u
426 pacientů s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od 0,2 do 838 mg/m2 infuzí po dobu 10 minut. Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m2.
Studie in vitro ukazují, že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy funkce ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby. Pemetrexed podstupuje v omezené míře metabolismus v játrech. Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70–90 % podané dávky se odstraní močí v nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT3 (přenašeč organických aniontů).
Celková systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min. a eliminační poločas plazmy je 3,5 hodin u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu 90 ml/min). Variabilita clearance mezi pacienty je střední, a to 19,3 %. Celková systémová expozice pemetrexedu (AUC) a maximální plazmatická koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je stejná i při více léčebných cyklech.
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou. Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje farmakokinetiku pemetrexedu.
Farmaceutické údaje - PEMETREXED PFIZER 25MG/ML
Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s ředidly obsahujícími kalcium, jako je laktátový Ringerův roztok a Ringerův roztok. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Neotevřená lahvička
2 roky Naředěný roztok
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím infuzního roztoku pemetrexedu byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska se má přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Bezbarvá injekční lahvička ze skla třídy I, která je uvnitř potažena oxidem křemičitým, s pryžovou (brombutylovou) zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastovým víčkem. Injekční lahvičky mohou být potaženy ochranným pouzdrem ONCO-TAIN.
Jedna injekční lahvička obsahuje 4 ml, 20 ml nebo 40 ml koncentrátu. Velikosti balení
1 x 4ml lahvička (100 mg/4 ml)
1 x 20ml lahvička (500 mg/20 ml) 1 x 40ml lahvička (1 000 mg/40 ml)
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
a zacházení s ním
-
Při ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.
-
Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Pemetrexed Pfizer. Každá injekční lahvička obsahuje větší množství pemetrexedu k usnadnění přenosu označeného množství.
-
Náležitý objem koncentrátu pemetrexedu musí být naředěn na 100 ml injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek a podá se intravenózní infuzí po dobu 10 minut.
-
Infuzní roztoky pemetrexedu, připravené podle návodu, jsou kompatibilní s polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.
-
Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice a nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice, přípravek nepodávejte.
-
Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Bezpečnostní opatření při přípravě a podání
Tak jako i u jiných potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost
při zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou. Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě podání mimo žílu neexistuje specifické antidotum.
Bylo popsáno několik případů podání pemetrexedu mimo žílu, které hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Únik pemetrexedu mimo žílu se léčí místními standardními postupy jako u jiných nezpuchýřujících látek.