GHRYVELIN 60MG Granule pro perorální suspenzi v sáčku
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - GHRYVELIN 60MG
Tento léčivý přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům.
Přípravek GHRYVELIN je indikován k diagnostice deficitu růstového hormonu u dospělých (viz bod 5.1).
Použití přípravku GHRYVELIN musí probíhat pod dohledem lékaře nebo zdravotnického pracovníka se zkušenostmi s diagnostikou deficitu růstového hormonu.
Dávkování
Dávka se vypočítá na základě tělesné hmotnosti pacienta. Doporučená jednotlivá dávka rekonstituované suspenze je 500 mikrogramů macimorelinu na kilogram tělesné hmotnosti.
Uvolňování růstového hormonu se hodnotí pomocí tří krevních vzorků odebraných 45, 60 a 90 minut po podání léčivého přípravku.
Přerušení léčby růstovým hormonem nebo léčivými přípravky přímo ovlivňujícími sekreci somatotropinu v hypofýze
Pacienty na substituční léčbě růstovým hormonem (somatotropin) nebo léčivými přípravky přímo ovlivňujícími sekreci somatotropinu v hypofýze (např. analogy somatostatinu, klonidin, levodopa a agonisté dopaminu) je třeba informovat, že tuto léčbu mají přerušit alespoň jeden měsíc před
podáním macimorelinu, jelikož uvedené látky by mohly vést k nespolehlivým výsledkům stimulace růstového hormonu (viz rovněž body 4.4 a 4.5).
Porucha funkce ledvin a/nebo jater
Bezpečnost a účinnost macimorelinu u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater nebyla stanovena (viz rovněž bod 5.2). Nejsou dostupné žádné údaje. Podá-li se macimorelin pacientům s poruchou funkce ledvin a/nebo jater, nelze vyloučit možnost zvýšení plazmatické koncentrace macimorelinu. Není známo, zda tato skutečnost může ovlivnit interval QTc. Proto může být nutné indikovat kontroly EKG před podáním macimorelinu a 1 hodinu, 2 hodiny, 4 hodiny a 6 hodin po podání macimorelinu (viz také bod 4.4). Na základě současné úrovně poznatků tato možnost pravděpodobně nesníží přesnost testu.
Starší pacienti
Sekrece růstového hormonu s věkem zpravidla klesá. Účinnost macimorelinu u pacientů starších 65 let nebyla stanovena. U pacientů ve věku do 60 let byla diagnostická účinnost testů MAC a ITT srovnatelná. Ve věkové skupině od 60 do 65 let omezené dostupné údaje nenaznačují nutnost jiné mezní hodnoty.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost macimorelinu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena (viz rovněž bod 5.2). Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek GHRYVELIN granule se rekonstituuje s vodou a musí se použít do 30 minut od přípravy. Rekonstituovaná suspenze se má podávat perorálně pacientům, kteří jsou nalačno po dobu alespoň
8 hodin a kteří neprováděli žádnou namáhavou fyzickou aktivitu 24 hodin před testem, neboť obojí by mohlo ovlivnit hladinu růstového hormonu.
Počet sáčků potřebný k testu závisí na tělesné hmotnosti pacienta. Pro pacienta s hmotností ≤ 120 kg bude zapotřebí jeden sáček, přičemž pro pacienty vážící více než 120 kg budou zapotřebí sáčky dva. Celý obsah jednoho sáčku se rozpustí ve 120 ml vody a dvou sáčků ve 240 ml vody.
Objem suspenze v ml nutný pro doporučenou dávku macimorelinu ve výši 0,5 mg/kg odpovídá tělesné hmotnosti pacienta v kg. Například pacient o hmotnosti 70 kg bude potřebovat 70 ml suspenze macimorelinu.
Posouzení stavu lačnění a absence předchozí namáhavé fyzické aktivity
Před použitím přípravku GHRYVELIN je důležité zajistit, aby pacient byl nalačno po dobu alespoň 8 hodin a neprováděl namáhavou fyzickou aktivitu 24 hodin před testem, neboť obojí by mohlo ovlivnit hladinu růstového hormonu. Pokud není splněna kterákoli z těchto podmínek, musí se stimulační test růstového hormonu přeložit na jiný vyšetřovací den.
V průběhu testu musí pacient zůstat nalačno až do ukončení odběrů krevních vzorků. Příjem tekutin je povolen v množství nanejvýš 100 ml neperlivé vody během jedné hodiny před podáním dávky
a během jedné hodiny po jejím podání (viz bod 4.4). Dlouhodobé používání
Macimorelin je indikován jako jednodávkový diagnostický test. O bezpečnosti a účinnosti macimorelinu při dlouhodobém používání nejsou dostupné žádné informace.
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Interpretace výsledků testů s macimorelinem
V klinických studiích bylo zjištěno, že maximální stimulovaná hladina růstového hormonu v séru nižší než 2,8 ng/ml (45, 60 a 90 minut) po podání macimorelinu potvrzuje diagnózu deficitu růstového hormonu v dospělosti. Podobně jako je tomu u všech stimulačních testů růstového hormonu, tak i výsledky testu s macimorelinem se mají vždy interpretovat na základě výsledků všech vyšetření v rámci diagnostiky daného pacienta.
Bezpečnost a diagnostická účinnost macimorelinu nebyly stanoveny u pacientů s indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 40 kg/m2. U pacientů s vyšším BMI bylo uvolnění růstového hormonu navozené macimorelinem nižší. U pacientů s vysokým BMI až do hodnoty 40 kg/m2 byla diagnostická účinnost testů MAC a ITT srovnatelná.
Pro období přechodu z pozdní puberty do plné dospělosti nebyla pro macimorelin mezní hodnota stanovena. U pacientů ve věku 18 až 25 let byla diagnostická účinnost testů MAC a ITT srovnatelná.
Prodloužení intervalu QTc
Během klinického vývoje byly u jednoho testovaného subjektu pozorovány dvě přechodné abnormality EKG, které byly nahlášeny jako závažné potenciálně nežádoucí účinky. Jednalo se o abnormality T vlny a prodloužení intervalu QT.
Macimorelin způsobuje prodloužení korigovaného intervalu QT (QTc) o cca 11 ms neznámým mechanismem (viz rovněž bod 5.1). Prodloužení intervalu QT může vést k rozvoji komorové tachykardie typu torsades de pointes s rizikem stoupajícím se zvyšující se mírou prodloužení. Je nutné zamezit souběžnému podávání léčivých přípravků, o nichž je známo, že navozují torsades de pointes (viz rovněž bod 4.5). Macimorelin se má používat opatrně u pacientů s proarytmickým stavem (např. infarkt myokardu, srdeční selhání nebo prodloužený interval QTc na EKG definovaný jako
QTc > 500 ms v anamnéze). U takových pacientů může být nutné indikovat kontrolu EKG před podáním macimorelinu a 1 hodinu, 2 hodiny, 4 hodiny a 6 hodin po jeho podání. U pacientů se známým vrozeným nebo získaným syndromem dlouhého intervalu QT a u pacientů s torsades de pointes v anamnéze je možné uvažovat o podání macimorelinu pouze na kardiovaskulárním oddělení.
Přerušení léčby růstovým hormonem nebo léčivými přípravky přímo ovlivňujícími sekreci somatotropinu v hypofýze
Pacienty na substituční léčbě růstovým hormonem (somatotropin) nebo léčivými přípravky přímo ovlivňujícími sekreci somatotropinu v hypofýze (např. analogy somatostatinu, klonidin, levodopa a agonisté dopaminu) je třeba informovat, že tuto léčbu mají přerušit alespoň jeden měsíc před podáním testovací dávky macimorelinu. Exogenní růstový hormon nebo léčivé přípravky přímo ovlivňující hypofýzu by mohly ovlivnit somatotropní funkci hypofýzy a vést k nespolehlivým výsledkům stimulace růstového hormonu (viz také body 4.2 a 4.5).
Pacienti s deficitem postihujícím jiné hormony než růstový hormon
U pacientů s deficitem postihujícím jiné hormony než růstový hormon (např. insuficience kůry nadledvin, štítné žlázy a/nebo gonád, diabetes insipidus) je možné provést testy na deficit stimulace růstového hormonu teprve po zajištění náležité substituce ostatních chybějících hormonů, aby se vyloučilo selhání stimulace v důsledku sekundárního deficitu růstového hormonu.
Pacienti s Cushingovým syndromem nebo na léčbě suprafyziologickými dávkami glukokortikoidů
Hyperkortizolismus má významný dopad na osu hypotalamus-hypofýza-kůra nadledvin. Diagnostická účinnost testu proto může být ovlivněna u pacientů s Cushingovým syndromem nebo u pacientů na léčbě suprafyziologickými dávkami glukokortikoidů (jako je systémové podávání dávek hydrokortizonu (nebo jeho ekvivalentu) přesahujících 15 mg/m2/den), což může vést k falešně
pozitivním výsledkům testu.
Možnost zvýšené perorální biologické dostupnosti a plazmatické koncentrace macimorelinu při podávání silných inhibitorů CYP3A4/P-gp
Studie lékových interakcí s inhibitory CYP3A4/P-gp nebyly provedeny.
Možnost zvýšené perorální biologické dostupnosti a plazmatické koncentrace macimorelinu při podávání silných inhibitorů CYP3A4/P-gp nelze vyloučit. Není známo, zda takové potenciální interakce mohou ovlivnit rovněž interval QTc (viz výše). Na základě současné úrovně poznatků tato možnost pravděpodobně nesníží přesnost testu.
Možnost falešně pozitivních výsledků testu při podávání silných induktorů CYP3A4
Souběžné podání silných induktorů CYP3A4 s přípravkem GHRYVELIN může významně snížit plazmatickou hladinu macimorelinu a vést tak k falešně pozitivnímu výsledku (viz také bod 4.5). Podávání silných induktorů CYP3A4 se má před provedením testu přerušit a před podáním je třeba zvážit vymývací dobu v délce pěti eliminačních poločasů.
Možnost falešně negativních výsledků testu u hypotalamického onemocnění s nedávným počátkem
Deficit růstového hormonu u dospělých způsobený hypotalamickou lézí nemusí být v časném stadiu onemocnění zjištěn. Macimorelin působí ve směru od hypotalamu dál a macimorelinem stimulované uvolnění zásob růstového hormonu z přední hypofýzy by mohlo vést k falešně negativnímu výsledku v časném stadiu onemocnění, kdy léze postihuje hypotalamus. Taková situace může vyžadovat opakování testu.
Informace o laktóze a sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplný nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy, by neměli tento léčivý přípravek užívat, ledaže by očekávaný přínos testu jasně převyšoval potenciální riziko spojené s příjmem maximálního množství 1 691,8 mg laktózy v jednom sáčku.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom sáčku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Macimorelin je metabolizován zejména CYP3A4 in vitro.
Souběžné podání inhibitoru CYP3A4 může zvýšit plazmatickou koncentraci macimorelinu, což by mohlo následně vést k vyšší hladině růstového hormonu v plazmě. Na základě současné úrovně poznatků tato skutečnost pravděpodobně nesníží přesnost testu.
Podání induktoru CYP3A4 (jako je karbamazepin, dabrafenib, efavirenz, enzalutamid, eslikarbazepin, fosfenytoin, lumakaftor, modafinil, nevirapin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, pioglitazon, pitolisant, primidon, rifabutin, rifampicin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) může snížit plazmatické koncentrace macimorelinu a může ovlivnit diagnostickou účinnost testu, a proto je třeba se ho vyvarovat. Před provedením testu se doporučuje dodržet dostatečnou vymývací dobu induktoru CYP3A4, a sice pět eliminačních poločasů (viz body 4.2 a 4.4).
Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí u člověka. Léčivé přípravky ovlivňující uvolňování růstového hormonu
Přesnost diagnostického testu mohou ovlivnit následující léčivé přípravky. Je nutné vyvarovat se souběžného podání těchto léčivých přípravků (viz také body 4.2 a 4.4):
-
léčivé přípravky, které přímo ovlivňují sekreci růstového hormonu v hypofýze (např.
somatostatin, inzulin, glukokortikoidy a inhibitory cyklooxygenázy, jako je kyselina acetylsalicylová nebo indometacin),
-
léčivé přípravky, které mohou přechodně zvýšit koncentrace růstového hormonu (např. klonidin, levodopa a inzulin),
-
léčivé přípravky, které mohou ztlumit odpověď růstového hormonu na macimorelin (jako jsou antagonisté muskarinových receptorů: atropin, antityreoidální léčivé přípravky: propylthiouracil a léčivé přípravky obsahující růstový hormon).
Podávání léčivých přípravků obsahujících růstový hormon je třeba přerušit alespoň jeden měsíc před podáním macimorelinu.
Před podáním macimorelinu se doporučuje dodržet dostatečnou vymývací dobu (pět eliminačních poločasů) léčivých přípravků.
Léčivé přípravky, které mohou navodit torsades de pointes
Je nutné vyvarovat se souběžného podání macimorelinu s léčivými přípravky, které mohou navodit torsades de pointes (antipsychotika, např. chlorpromazin, haloperidol; antibiotika, např. moxifloxacin, erythromycin, klarithromycin; antiarytmika třídy Ia, např. chinidin, a třídy III, např. amiodaron, prokainamid, sotalol; nebo kterékoli jiné léčivé přípravky, které mohou navodit torsades de pointes) (viz bod 4.4).
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí v době podání macimorelinu používat náležité antikoncepční metody. Těhotenství
Údaje o podávání macimorelinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Podávání macimorelinu se v těhotenství nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se macimorelin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti testu pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo se zdržet podání macimorelinu.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu na fertilitu u zvířat (viz bod 5.3) nebo na fertilitu u mužů a žen.
GHRYVELIN má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
U některých pacientů užívajících macimorelin byla hlášena závrať. V případě, že pacient ohlásí jako nežádoucí účinky závrať, má být poučen, že nemá řídit ani obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s přípravkem GHRYVELIN hlášenými ve studii 052 (viz bod 5.1) u 154 pacientů byly dysgeuzie (5 %); bolest hlavy, únava, nauzea (3 %); závrať (2 %); jakož i bolest břicha, průjem, pocit horka, pocit chladu, hlad, palpitace, sinusová bradykardie, somnolence, žízeň, tremor a vertigo (1 %). Celkově byly hlášené nežádoucí účinky většinou mírné intenzity a krátkého trvání bez nutnosti specifické léčby.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené ve studii 052 jsou uvedeny níže v klasifikaci podle tříd orgánových systémů MedDRA a podle četnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánových systémů podle MedDRA | Časté | Méně časté | Není známo |
| Poruchy nervového systému | Dysgeuzie (hořká/kovová chuť) ZávraťBolest hlavy | Somnolence Tremor | |
| Poruchy ucha a labyrintu | Vertigo | ||
| Prodloužený | |||
| interval QT na | |||
| Srdeční poruchy | Palpitace | EKG | |
| Abnormální | |||
| Sinusová bradykardie | T vlna na EKG | ||
| Gastrointestinální poruchy | Nauzea Průjem | Bolest břicha | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava Pocit horka | Pocit chladu HladŽízeň |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Elektrofyziologie srdce
Během klinického vývoje byly u jednoho testovaného subjektu pozorovány dvě přechodné abnormality EKG, které byly nahlášeny jako závažné potenciálně nežádoucí účinky. Jednalo se o abnormality T vlny a prodloužení intervalu QT (viz také bod 4.4).
Účinky macimorelinu na parametry EKG byly zkoumány v příslušné důkladné studii intervalu QT se supraterapeutickou dávkou macimorelinu (2 mg/kg) a ve studii s jednorázovou stoupající dávkou, která zahrnovala tři síly dávky macimorelinu (0,5 mg/kg, 1 mg/kg a 2 mg/kg). Macimorelin způsobuje prodloužení korigovaného intervalu QT (QTc) o cca 11 ms (viz bod 5.1). Mechanismus pozorovaného prodloužení QTcF není znám.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nejsou k dispozici žádná specifická doporučení po předávkování. V případě předávkování se mají použít symptomatická a podpůrná opatření. Mezi další možné nežádoucí účinky v případě předávkování mohou patřit bolest hlavy, nauzea, zvracení a průjem. U pacientů s intervalem
QTc > 500 ms se má provést monitorování EKG (viz body 4.4 a 5.1).
Farmakologické vlastnosti - GHRYVELIN 60MG
Farmakoterapeutická skupina: diagnostika, testy k vyšetření funkce hypofýzy, ATC kód: V04CD06 Mechanismus účinku
Macimorelin je perorálně dostupné peptidomimetikum se sekretogenním působením na růstový hormon podobným ghrelinu. Macimorelin stimuluje uvolnění růstového hormonu aktivací sekretogenních receptorů růstového hormonu nacházejících se v hypofýze a hypotalamu.
Farmakodynamické účinky
Stimulace růstového hormonu
Ve studiích ke zjištění dávky u zdravých subjektů bylo dosaženo maximální stimulace sekrece růstového hormonu po jednorázovém podání dávky 0,5 mg/kg macimorelinu. Maximální hladiny růstového hormonu byly pozorovány přibližně 45 až 60 minut po podání macimorelinu.
V diagnostické studii porovnávající macimorelin s inzulinovým tolerančním testem (ITT) byly stimulované koncentrace růstového hormonu po podání macimorelinu v průměru 1,4krát vyšší než v případě testu ITT.
Elektrofyziologie srdce
Účinky macimorelinu na parametry EKG byly zkoumány v příslušné důkladné trojitě zkřížené studii QT, která u 60 zdravých subjektů zkoumala účinky supraterapeutické dávky macimorelinu (2 mg/kg, tj. 4násobek doporučeného dávkování) ve srovnání s placebem a s moxifloxacinem. Z této studie vyplynula průměrná změna intervalu QTcF korigovaná s ohledem na výchozí hodnotu a placebo (horní jednostranný 95% interval spolehlivosti) rovnající se 9,6 ms (11,4 ms) v časovém bodě 4 hodiny po podání dávky (viz také bod 4.4), ke které došlo po dosažení průměrné maximální plazmatické koncentrace macimorelinu (0,5 hodiny). Podobné zvýšení intervalu QTcF bylo pozorováno rovněž vestudii s jednorázovou vzestupnou dávkou, která zahrnovala tři síly dávky (0,5 mg/kg, 1 mg/kg a 2 mg/kg (2násobek a 4násobek doporučeného dávkování)). Všechny tři zkoumané síly dávky vykazovaly podobný rozsah prodloužení intervalu QTcF v důkladné studii intervalu QT, což naznačuje neexistencizměn v závislosti na dávce. Mechanismus pozorovaného prodloužení QTcF není znám.
Klinická účinnost a bezpečnost
Diagnostická účinnost přípravku GHRYVELIN byla stanovena v randomizované otevřené jednodávkové zkřížené studii (AEZS-130-052) porovnávající míru shody mezi výsledky testu
s macimorelinem (MAC) a inzulinového tolerančního testu (ITT). Hodnoceny byly čtyři skupiny subjektů: tři skupiny dospělých pacientů s různou pravděpodobností deficitu růstového hormonu před testem (skupina A (vysoká pravděpodobnost), skupina B (střední pravděpodobnost), skupina C (nízká pravděpodobnost)) a zdravé kontrolní subjekty (skupina D).
V obou testech (ITT a MAC) se měřily sérové koncentrace růstového hormonu 30, 45, 60 a 90 minut po podání. Test se považoval za pozitivní (tj. byl diagnostikován deficit růstového hormonu), pokud maximální hladina růstového hormonu v séru pozorovaná po stimulaci byla menší než předem stanovená mezní hodnota 2,8 ng/ml pro test MAC nebo 5,1 ng/ml pro test ITT.
Hladiny růstového hormonu byly stanoveny centrálně pomocí testu IDS-iSYS (Immunodiagnostic Systems Ltd., Velká Británie).
K vyhodnocení účinnosti testu MAC se použila míra negativní a pozitivní shody mezi výsledky testů ITT a MAC. Negativní shoda je procento subjektů, u nichž je test ITT negativní (tj. dle testu ITT nevykazují deficit růstového hormonu) a u nichž je negativní rovněž test MAC. Při vysoké míře
negativní shody nebude test MAC chybně diagnostikovat jedince bez deficitu růstového hormonu dletestu ITT jako subjekt, který deficit růstového hormonu má. Pozitivní shoda je procento subjektů, u nichž je test ITT pozitivní (tj. dle testu ITT vykazují deficit růstového hormonu) a u nichž je pozitivní rovněž test s macimorelinem. Při vysoké míře pozitivní shody nebude test MAC chybně diagnostikovat jedince s deficitem růstového hormonu dle testu ITT jako subjekt, který deficit růstového hormonu nemá.
Byla odhadnuta senzitivita a přesnost obou stimulačních testů růstového hormonu za předpokladu, že všechny subjekty s vysokou pravděpodobností deficitu růstového hormonu ve skupině A jsou
„skutečně“ subjekty s deficitem růstového hormonu v dospělosti a že všechny zdravé subjekty ve skupině D jsou „skutečně“ subjekty bez deficitu růstového hormonu v dospělosti.
Výsledky
Alespoň jeden ze dvou testů v této studii podstoupilo jedno sto padesát sedm (157) subjektů, 59 % tvořili muži, 41 % ženy a 86 % bylo bělošského původu. Medián věku byl 41 let (rozmezí: 18–66 let) a indexu tělesné hmotnosti 27,5 kg/m2 (rozmezí: 16–40 kg/m2). Údaje z obou testů byly k dispozici
u 140 subjektů; 38 (27 %) ve skupině A, 37 (26 %) ve skupině B, 40 (29 %) ve skupině C a 25 (18 %) ve skupině D. Jeden ze 154 provedených testů MAC (0,6 %) selhal v důsledku technické chyby a 27 ze 157 provedených testů ITT (17,2 %) selhalo, protože nebylo možné dosáhnout navození silné hypoglykemie (tj. stimulu).
Odhad negativní shody mezi testy MAC a ITT u celkové populace studie byl 94 % s dolní hranicí 95% intervalu spolehlivosti 85 % a odhad pozitivní shody byl 74 % s dolní hranicí 95% intervalu spolehlivosti 63 %. Negativní shoda mezi testy MAC a ITT u subjektů se středním nebo nízkým rizikem (skupiny B a C) byla 93 %, přičemž dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti byla 80 %,
a pozitivní shoda mezi testy MAC a ITT u uvedených subjektů byla 61 %, přičemž dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti byla 43 %. Tyto výsledky jsou založeny na maximálních hodnotách růstového hormonu (maximální koncentrace růstového hormonu v rámci všech časových bodů měření).
Bodové odhady senzitivity se pohybovaly v rozmezí od 0,87 do 0,90 u testu MAC a od 0,97 do 1,0 u testu ITT v závislosti na zařazení nebo vyloučení údajů od nespárovaných subjektů ze skupiny A. U obou stimulačních testů růstového hormonu byla odhadovaná přesnost 0,96 bez ohledu na zařazení/vyloučení údajů od nespárovaných subjektů ze skupiny A.
Opakovatelnost byla testována v podskupině 34 subjektů, které podstoupily dva testy MAC. Shoda mezi výsledky prvního a druhého testu byla zaznamenána ve 31 případech (91,2 %).
Post-hoc analýza s mezní hodnotou 3,0 ng/ml pro test ITT
Byla provedena exploratorní analýza účinnosti testu MAC založená na mezní hodnotě pro test ITT rovnající se 3,0 ng/ml. Odhady negativní shody byly 95 % a pozitivní shody 86 %, přičemž dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti byly po řadě 87 % a 75 %. Opakovatelnost činila 97 %.
U nespárovaných subjektů ze skupiny A byly bodové odhady senzitivity 87 % a přesnosti 96 %.
Oba předem definované koprimární cílové parametry ve studii 052 (dolní limit 95 % intervalu spolehlivosti pro negativní shodu ≥ 75 %, dolní limit 95 % intervalu spolehlivosti pro pozitivní shodu
≥ 70 %) jsou splněny při použití mezní hodnoty 3,0 ng/ml pro test ITT a předem definované mezní hodnoty 2,8 ng/ml pro test MAC.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem GHRYVELIN u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při diagnostice deficitu růstového hormonu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Starší pacienti
Farmakodynamika macimorelinu nebyla u starší populace ve věku nad 65 let dostatečně hodnocena.
Absorpce
Macimorelin byl absorbován rychle a maximální plazmatické koncentrace macimorelinu (Cmax) byly pozorovány přibližně 30 minut až 1 hodinu a 10 minut po perorálním podání 0,5 mg/kg macimorelinu po lačnění po dobu alespoň 8 hodin. Tekutá strava snížila Cmax macimorelinu 0,42násobně a AUC macimorelinu 0,5násobně.
Perorální biologická dostupnost může být omezena (mimo jiné) metabolismem prvního průchodu prostřednictvím CYP3A4 (viz bod 4.5).
Distribuce
Macimorelin se středně silně váže na plazmatické proteiny. Vazba na plazmatické proteiny klesá se vzrůstající koncentrací od 78 % při 0,1 µm do 62 % při 10 µm. Při klinicky relevantní koncentraci 0,1 µm (klinická Cmax = 11,2 ng/ml = přibl. 0,02 µm) činí volná frakce macimorelinu v lidské plazmě 22 %.
Biotransformace
Hlavním enzymem metabolizujícím macimorelin je CYP3A4. Studie zaměřené na detekci metabolitů macimorelinu neidentifikovaly žádné metabolity.
Eliminace
Ze studie in vitro na lidských jaterních mikrozomech vyplynulo, že hlavním enzymem metabolizujícím macimorelin je CYP3A4.
Macimorelin byl eliminován s průměrným terminálním poločasem (t1/2) 4,1 hodiny. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Po perorálním podání vykazoval macimorelin uvolňování růstového hormonu závislé na dávce. Bylo prokázáno, že dávka 0,5 mg/kg macimorelinu navozuje maximální uvolnění růstového hormonu.
Maximální uvolnění růstového hormonu bylo zaznamenáno při plazmatických koncentracích macimorelinu ≥ 7 ng/ml.
Zvláštní skupiny pacientů
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící farmakokinetiku macimorelinu u pediatrických pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. U starších osob jsou k dispozici pouze omezené farmakokinetické údaje.
Farmaceutické údaje - GHRYVELIN 60MG
Monohydrát laktózy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Krospovidon typ A
Dihydrát sodné soli sacharinu Natrium-stearyl-fumarát
Neotevřený sáček
Doba použitelnosti sáčku je 4 roky. Rekonstituovaná suspenze
Suspenze se musí podat do 30 minut od přípravy.
Zbylá suspenze se musí zlikvidovat v souladu s místními předpisy.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
Jeden sáček z LDPE/Al/LDPE/papíru obsahující 1 817 mg granulí umístěný v kartonové krabičce. Jedna kartonová krabička obsahuje jeden sáček.
Suspenzi musí připravit a podat zdravotnický pracovník.
Potřebné položky: sáček přípravku GHRYVELIN, kohoutková voda v karafě, skleněná nebo průhledná plastová nádoba se stupnicí, míchadlo, 50ml stříkačka se stupnicí bez jehly, sklenice
-
krok
Zvažte pacienta.
-
krok
Určete potřebný počet testovacích sáčků na základě tělesné hmotnosti: pro pacienta s hmotností do 120 kg bude zapotřebí jeden sáček, pro pacienta s hmotností vyšší než 120 kg budou zapotřebí sáčky dva.
-
krok
Do skleněné nebo průhledné plastové nádoby se stupnicí přidejte požadovaný objem vody. Rozpusťte celý obsah sáčku ve vodě: jeden sáček ve120 ml, dva sáčky ve 240 ml.
Suspenzi opatrně míchejte po dobu 2 minut (zbude malé množství nerozpuštěných částic, díky čemuž vznikne lehce zakalená suspenze). Suspenzi je třeba míchat, dokud není lehce zakalená a bez částic na dně nádoby. Pokud se nějaké částice usadí na dně nádoby, například pokud se nechala suspenze po nějakou dobu stát, je třeba suspenzi znovu promíchat.
-
krok
Určete objem suspenze potřebný pro doporučenou dávku macimorelinu 0,5 mg/kg. Objem suspenze v ml odpovídá tělesné hmotnosti pacienta v kg. Například pacient o hmotnosti 70 kg bude potřebovat 70 ml suspenze macimorelinu.
Odměřte požadovaný objem pomocí 50ml stříkačky se stupnicí bez jehly. Přeneste naměřené množství do sklenice.
-
krok
Nechte pacienta vypít celý obsah sklenice do 30 sekund.
Suspenze se musí podat do 30 minut po přípravě. Zbylá suspenze se nesmí uchovávat a musí se zlikvidovat.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
-
krok
Odeberte vzorky žilní krve ke stanovení hladiny růstového hormonu, a to 45, 60 a 90 minut po podání.
-
krok
Připravte vzorky plazmy nebo séra a odešlete je do laboratoře ke stanovení hladiny růstového hormonu.