PHELINUN 200MG Prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - PHELINUN 200MG
Vysoká dávka přípravku PHELINUN používaná samostatně, nebo v kombinaci s jinými cytostatiky a/nebo celotělovým ozářením je indikovaná k léčbě:
-
mnohočetného myelomu,
-
maligního lymfomu (Hodgkinova, nehodgkinského lymfomu),
-
akutní lymfoblastické a myeloidní leukemie,
-
neuroblastomu dětského věku,
-
karcinomu ovaria,
-
adenokarcinomu prsu.
Přípravek PHELINUN v kombinaci s jinými cytostatiky je indikován v rámci přípravy s redukovanou intenzitou (reduced intensity conditioning, RIC) před alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT) při maligních hematologických onemocněních u dospělých.
Přípravek PHELINUN v kombinaci s jinými cytostatiky je indikován v rámci přípravy před alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk při hematologických onemocněních v pediatrické populaci jako:
-
myeloablativní příprava (myeloablative conditioning, MAC) v případě maligních hematologických onemocnění,
-
RIC léčba v případě nemaligních hematologických onemocnění.
-
Podání přípravku PHELINUN musí proběhnout pod dohledem lékaře, který má zkušenosti
s používáním cytostatik a s přípravnou léčbou před transplantací hematopoetických kmenových buněk. Dávkování
Dospělí
Mnohočetný myelom, maligní lymfom (Hodgkinův, nehodgkinský lymfom), akutní lymfoblastická a myeloidní leukemie (ALL a AML), karcinom ovaria a adenokarcinomu prsu při vysoké dávce Režim dávkování je následující: jedna dávka v rozmezí od 100 do 200 mg/m2 plochy povrchu těla
(přibližně 2,5 až 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti). Dávku je možné rovnoměrně rozdělit do dvou nebo tří po sobě jdoucích dní. Po dávkách převyšujících 140 mg/m2 plochy povrchu těla je nezbytná autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
Maligní hematologická onemocnění před alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk Doporučená dávka je 140 mg/m2 v jedné denní infuzi nebo 70 mg/m2 jednou denně dva po sobě jdoucí dny.
Pediatrická populace
Akutní lymfoblastická a myeloidní leukemie při vysoké dávce
Režim dávkování je následující: jedna dávka v rozmezí od 100 do 200 mg/m2 plochy povrchu těla (přibližně 2,5 až 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti). Dávku je možné rovnoměrně rozdělit do dvou nebo tří po sobě jdoucích dní. Po dávkách převyšujících 140 mg/m2 plochy povrchu těla je nezbytná autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
Neuroblastom dětského věku
Doporučená dávka pro konsolidaci odpovědi dosažené při konvenční léčbě je jedna jednorázová dávka v rozmezí od 100 mg/m2 do 240 mg/m2 plochy povrchu těla (někdy rovnoměrně rozděleno do tří po sobě jdoucích dní) společně s autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk. Infuze se používá buď samostatně, nebo v kombinaci s radioterapií nebo jinými cytostatiky.
Hematologická onemocnění před alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk
Doporučená dávka je následující:
-
maligní hematologická onemocnění: 140 mg/m2 v jednorázové denní infuzi,
-
nemaligní hematologická onemocnění: 140 mg/m2 v jedné denní infuzi nebo 70 mg/m2 jednou denně ve dva po sobě jdoucí dny.
Tromboembolické komplikace
Tromboprofylaxe má být podávána v průběhu alespoň prvních pěti měsíců léčby, zejména u pacientů, u nichž je zvýšené riziko trombózy. Rozhodnutí o přijetí antitrombotických profylaktických opatření má být učiněno po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů u daného pacienta (viz body 4.4 a 4.8).
Zvláštní populace
Starší pacienti
Pro podávání přípravku PHELINUN starším pacientům nejsou žádná doporučení týkající se dávky. Melfalan se však starším pacientům často podává v konvenčních dávkách.
Zkušenosti s použitím vysokých dávek melfalanu jsou u starších pacientů omezené. Před použitím vysokých dávek melfalanu u starších pacientů je proto nutné věnovat pozornost zajištění dostatečného výkonnostního stavu a orgánových funkcí.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávkování (viz bod 4.4).
Při poruše funkce ledvin může být clearance melfalanu, ačkoli je variabilní, snížená.
Melfalan ve vysokých dávkách se záchrannou transplantací hematopoetických kmenových buněk byl úspěšně použit dokonce u dialyzovaných pacientů v terminálním stadiu selhání ledvin.
Jako vodítko je pro léčbu vysokými dávkami melfalanu bez záchrany hematopoetických kmenových buněk u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) obvyklé snížení dávky o 50 %. V dávkách převyšujících 140 mg/m2 nesmí být melfalan podáván bez záchranné transplantace hematopoetických kmenových buněk. U vysokých intravenózních dávek melfalanu (100 až 240 mg/m2plochy povrchu těla) závisí potřeba snížení dávky na stupni poruchy funkce ledvin, na tom, zda bude prováděna reinfuze hematopoetických kmenových buněk, a na terapeutické potřebě. V dávkách převyšujících 140 mg/m2 musí být injekce melfalanu podávána se záchranou transplantací hematopoetických kmenových buněk.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování a u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Způsob podání
Doporučuje se zajistit odpovídající hydrataci pacientů a forsírovanou diurézu a profylaktické podání antiinfektivních látek (bakteriálních, mykotických, virových) (viz bod 4.4).
Zdá se, že závažnost gastrointestinálního poškození vyvolaného vysokými dávkami přípravku PHELINUN snižuje předléčení cyklofosfamidem; podrobné informace je nutno vyhledat v literatuře (viz bod 4.8).
Užitečné může být přijetí profylaktických opatření, mezi něž patří např. podání antiinfektiv (viz bod 4.8).
Výskytu GvHD je možné zabránit používáním imunosupresivní léčby v rámci profylaxe po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (viz bod 4.8).
Přípravek PHELINUN je určen pouze k intravenóznímu podání.
Při podávání přípravku PHELINUN do periferního žilního systému existuje riziko extravazace.
V případě extravazace je třeba podávání neprodleně přerušit a pro podání musí být použit centrální žilní katétr.
Při podávání přípravku ve vysokých dávkách společně s transplantací nebo bez transplantace se doporučuje přípravek podávat naředěný přes centrální žilní katétr, aby se předešlo extravazaci.
Doporučuje se přípravek PHELINUN ve formě koncentrátu (5 mg/ml) pomalu injekčně vstřikovat do rychle proudícího infuzního roztoku přes port.
Pokud není pomalé vstřikování koncentrátu (5 mg/ml) do rychle proudícího infuzního roztoku vhodné, přípravek PHELINUN je možné podávat dále naředěný v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) pomocí „pomalu proudícího“ roztoku v infuzním vaku. Celkový čas od přípravy roztoku do dokončení infuze nesmí přesáhnout 1 hodinu a 30 minut. Při dalším ředění
v infuzním roztoku je stabilita přípravku PHELINUN snížena a rychlost jeho degradace rychle stoupá se stoupající teplotou.
Doporučuje se infuzi podávat při teplotě do 25 °C.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Přípravu injekčních cytotoxických roztoků musí provádět kvalifikovaní zdravotničtí pracovníci se znalostmi o zacházení s alkylačními látkami, a to za podmínek, které zajišťují ochranu životního prostředí a bezpečnost zdravotnických pracovníků.
S exkrety a zvratky je nutné zacházet s opatrností. Těhotné zdravotnické pracovnice musí být upozorněny a nesmí s přípravkem PHELINUM zacházet.
Dostane-li se přípravek PHELINUN neúmyslně do styku s kůží, je nutné kůži okamžitě důkladně omýt mýdlem a vodou.
V případě neúmyslného styku s očima nebo sliznicemi místa opláchněte velkým množstvím vody. Je nutné zabránit inhalaci přípravku.
Zbytky léčivého přípravku a všechny materiály, které byly použity při jeho rekonstituci a podání, musí být zlikvidovány v souladu se standardními postupy pro zacházení s cytostatiky s ohledem na místní požadavky týkající se likvidace nebezpečného odpadu.
Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
-
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Těhotenství (pouze s ohledem na léčbu před HSCT) a kojení (viz bod 4.6).
Melfalan může způsobit lokální poškození tkáně. V případě výskytu extravazace nesmí být podáván injekčně přímo do periferní žíly (viz bod 4.2).
Venookluzivní onemocnění jater je vážnou komplikací, která se v průběhu léčby melfalanem může objevit.
Monitorování
Vzhledem k tomu, že melfalan je silná myelosupresivní látka, je nezbytné věnovat pečlivou pozornost sledování krevního obrazu, aby se zabránilo možnosti nadměrné myelosuprese a riziku ireverzibilní aplazie kostní dřeně nebo ireverzibilního selhání kostní dřeně.
Cytopenie může i po zastavení léčby dále pokračovat. Proto je třeba při první známce abnormálně velkého poklesu počtu leukocytů nebo těžké trombocytopenii léčbu dočasně přerušit.
Přípravek PHELINUM je s ohledem na zvýšenou toxicitu pro kostní dřeň třeba používat s opatrností u pacientů, kteří podstoupili nedávnou radioterapii nebo chemoterapii.
Doporučuje se zajistit odpovídající hydrataci pacientů a forsírovanou diurézu a profylaktické podání antiinfektivních látek (bakteriálních, mykotických, virových). V případě potřeby je třeba zvážit podávání přípravků z krve.
U pacientů užívajících vysoké dávky přípravku PHELINUN se doporučuje sledovat celkový zdravotní stav a stav funkce ledvin.
Incidence průjmu, zvracení a stomatitidy představuje toxicitu limitující dávku u pacientů, jimž jsou podávány vysoké intravenózní dávky přípravku PHELINUN ve spojení s autologní transplantací kostní dřeně. Zdá se, že závažnost gastrointestinálního poškození vyvolaného vysokými dávkami přípravku PHELINUN snižuje předléčení cyklofosfamidem; podrobné informace je nutno vyhledat v literatuře.
Mutagenita
Melfalan je u zvířat mutagenní a u pacientů léčených tímto léčivým přípravkem byly pozorovány chromozomové aberace.
Kancerogenita
Akutní myeloidní leukemie (AML) a myelodysplastické syndromy
Melfalan je uváděn jako leukemogenní (způsobující akutní leukemii a myelodysplastický syndrom). Byly hlášeny případy akutní leukemie vyskytující se po léčbě melfalanem při onemocněních, jako je amyloid, maligní melanom, mnohočetný myelom, makroglobulinemie, syndrom chladových aglutininů a karcinom ovaria.
Při zvažování použití melfalanu musí být leukemogenní riziko vyváženo potenciálním léčebným přínosem, a to zejména je-li používán v kombinaci s thalidomidem nebo lenalidomidem a prednisonem, neboť bylo zjištěno, že tyto kombinace leukemogenní riziko zvyšují. Před léčbou,
v jejím průběhu a po ní musí lékař pacienta obvyklými způsoby vyšetřit, aby bylo možné nádorové onemocnění detekovat včas a v případě potřeby zahájit léčbu.
Solidní nádory
Použití alkylačních látek bylo spojeno s rozvojem druhé primární malignity (second primary malignancy, SPM). Používání melfalanu bylo spojeno se zvýšenou pravděpodobností rozvoje solidní SPM zejména u starších pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří byli léčení kombinací melfalanu s lenalidomidem a prednisonem a v menší míře kombinací s thalidomidem a prednisonem.
Tromboembolické komplikace
Použití melfalanu v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem nebo thalidomidem nebo dexamethasonem bylo spojeno se zvýšeným rizikem tromboembolických komplikací.
Přijetí antitrombotických profylaktických opatření je třeba zvážit zejména u pacientů se zvýšenými rizikovými faktory trombózy (viz bod 4.2 a 4.8).
Pokud se u pacienta vyskytnou tromboembolické komplikace, musí se léčba přerušit a zahájit standardní antikoagulační léčba. Po stabilizaci pacienta na antikoagulační léčbě a zvládnutí komplikací tromboembolické příhody může být v závislosti na zhodnocení přínosů a rizik podávání melfalanu v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem nebo thalidomidem a prednisonem nebo dexamethasonem znovu zahájeno v původní dávce. V průběhu léčby melfalanem má pacient pokračovat v antikoagulační léčbě.
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce ledvin se může vyskytnout suprese kostní dřeně, mají být tito pacienti pečlivě monitorováni.
U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří mohou také mít uremickou supresi dřeně, může být clearance melfalanu snížená. Může být tedy třeba snížit dávku a tyto pacienty pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 4.8).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost melfalanu po provedení allo-HSCT u dětí s AML mladších dvou let nebyla stanovena, protože údaje týkající se bezpečnosti a celkového přežití (OS) nejsou pro tuto věkovou kategorii hlášeny samostatně (viz body 4.8 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost melfalanu jako součásti přípravného režimu před allo-HSCT u dětí s ALL do dvou let nebyla stanovena.
Melfalan nemá být používán u dospívajících s AML od 12 let jako přípravný režim následovaný allo-HSCT z důvodu zvýšeného výskytu mortality související s transplantací (viz bod 5.1).
Pomocné látky se známým účinkem
Ethanol
PHELINUN 50 mg prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,4 g alkoholu (ethanolu) v jedné injekční lahvičce rozpouštědla, což odpovídá koncentraci 42 mg/ml (0,42 % w/v). Množství obsažené v 10 ml tohoto léčivého přípravku je stejné jako množství v 10 ml piva nebo 4 ml vína.
PHELINUN 200 mg prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 1,6 g alkoholu (ethanolu) v jedné injekční lahvičce rozpouštědla, což odpovídá koncentraci 42 mg/ml (0,42 % w/v). Množství obsažené ve 40 ml tohoto léčivého přípravku je stejné jako množství ve 40 ml piva nebo 17 ml vína.
Pro srovnání lze uvést, že u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, bude hladina alkoholu v krvi pravděpodobně přibližně 50 mg/100 ml.
Podávání společně s léčivými přípravky obsahujícími propylenglykol nebo ethanol může vést
k hromadění ethanolu a způsobovat nežádoucí účinky, zejména u malých dětí s nízkou či nezralou metabolickou kapacitou.
Dospělí
Dávka 200 mg/m2 tohoto léčivého přípravku podaná dospělému s tělesnou hmotností 70 kg by vedla
k expozici 40 mg/kg ethanolu, což může způsobit vzestup hladiny alkoholu v krvi o přibližně 6,67 mg/100 ml.
Množství alkoholu obsažené v tomto léčivém přípravku nebude pravděpodobně mít u dospělých žádné účinky.
Děti a dospívající
Dávka 240 mg/m2 tohoto léčivého přípravku podaná dítěti ve věku 8 let a s tělesnou hmotností 30 kg by vedla k expozici 76,8 mg/kg ethanolu, což může způsobit vzestup hladiny alkoholu v krvi o přibližně 12,8 mg/100 ml.
Dávka 240 mg/m2 tohoto léčivého přípravku podaná dospívajícímu ve věku 12 let a s tělesnou hmotností 40 kg by vedla k expozici 110 mg/kg ethanolu, což může způsobit vzestup hladiny alkoholu v krvi o přibližně 18,3 mg/100 ml.
Alkohol obsažený v tomto přípravku bude pravděpodobně mít účinky na děti a dospívající. Mezi tyto účinky může patřit pocit ospalosti a změny chování. Může také ovlivnit schopnost se soustředit a účastnit se pohybových aktivit.
Je nutné to vzít v úvahu u dětí a dospívajících a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.
Propylenglykol
PHELINUN 50 mg prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 6,2 g propylenglykolu v 10 ml rozpouštědla, což odpovídá koncentraci 0,62 g/ml.
PHELINUN 200 mg prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 24,9 g propylenglykolu ve 40 ml rozpouštědla, což odpovídá koncentraci 0,62 g/ml.
U dětí do pěti let může současné podání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je např. alkohol, vyvolat závažné nežádoucí účinky.
Ačkoli nebylo prokázáno, že propylenglykol způsobuje reprodukční nebo vývojovou toxicitu u zvířat nebo u člověka, může proniknout do plodu a byl nalezen v mateřském mléce. V důsledku toho má být podávání propylenglykolu těhotným nebo kojícím pacientkám posuzováno individuálně.
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater se vyžaduje sledování zdravotního stavu, protože byly hlášeny různé nežádoucí účinky připisované propylenglykolu, jako jsou např. renální dysfunkce (akutní tubulární nekróza), akutní selhání ledvin nebo jaterní dysfunkce.
Při vysokých dávkách nebo dlouhodobém používání propylenglykolu byly hlášeny různé nežádoucí účinky, jako jsou např. hyperosmolalita, laktátová acidóza, renální dysfunkce (akutní tubulární nekróza), akutní selhání ledvin, kardiotoxicita (arytmie, hypotenze), poruchy centrálního nervového systému (deprese, kóma, epileptické záchvaty), respirační deprese, dyspnoe, hemolytická reakce (intravaskulární hemolýza) a hemoglobinurie nebo multisystémová orgánová dysfunkce.
Nežádoucí účinky obvykle odezní po vysazení propylenglykolu a v závažnějších případech po hemodialýze.
Je zapotřebí sledovat zdravotní stav.
Sodík
PHELINUN 50 mg prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
PHELINUN 200 mg prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 62,52 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Kyselina nalidixová
Intravenózní podání přípravku PHELINUN ve vysoké dávce společně s kyselinou nalidixovou způsobilo úmrtí dětí v důsledku hemoragické enterokolitidy. Je třeba se vyhnout kombinované režimu léčby melfalanem s kyselinou nalidixovou.
Busulfan
U pediatrické populace bylo u režimu busulfan-melfalan hlášeno, že podání melfalanu dříve než 24 hodin po posledním perorálním podání busulfanu může ovlivnit rozvoj toxicit.
Cyklosporin
Byla popsána porucha funkce ledvin u pacientů po transplantaci kostní dřeně, jimž byl v přípravné fázi intravenózně podán melfalan ve vysoké dávce a následně obdrželi cyklosporin k prevenci reakce štepu proti hostiteli.
Živé oslabené (atenuované) vakcíny
Bylo popsáno riziko celkového onemocnění, které může vést k úmrtí. Toto riziko stoupá u pacientů imunosuprimovaných v důsledku základního onemocnění. Je třeba použít inaktivovanou vakcínu, pokud taková vakcína existuje (poliomyelitida).
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
Stejně jako u každé cytotoxické léčby mají pacienti i pacientky užívající melfalan používat účinné a spolehlivé antikoncepční metody, a to až do uplynutí šesti měsíců po ukončení léčby.
Těhotenství
Údaje o podávání melfalanu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Riziko pro člověka není známo, ale vzhledem k mutagenním vlastnostem a strukturální podobnosti mezi melfalanem a známými teratogenními látkami je možné, že melfalan může u potomků léčených pacientek způsobovat vrozené malformace. Během těhotenství, zejména v průběhu prvního trimestru, se melfalan v protinádorové léčbě nemá používat, je-li to možné. V každém jednotlivém případě musí být přínosy léčby vyhodnoceny a musí převážit nad potenciálním rizikem pro plod.
U těhotných žen je HSCT kontraindikována. Podávání melfalanu v průběhu těhotenství je tedy pro tuto indikací kontraindikováno (viz bod 4.3).
Kojení
Není známo, zda se melfalan nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Vzhledem ke svým mutagenním vlastnostem je melfalan při kojení kontraindikován (viz bod 4.3).
Fertilita
Melfalan u premenopauzálních žen způsobuje supresi funkce ovarií, což má u značného počtu pacientek za následek amenoreu.
Studie na zvířatech ukazují, že melfalan může mít nežádoucí účinky na spermatogenezi (viz bod 5.3). Je tedy možné, že melfalan může u pacientů (mužů) způsobit dočasnou nebo trvalou sterilitu. Před léčbou se doporučuje kryokonzervace spermatu.
Melfalan má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je pravděpodobné, že některé nežádoucí účinky melfalanu, např. pocit na zvracení nebo zvracení, mohou tuto schopnost ovlivnit.
Tento léčivý přípravek také obsahuje alkohol, který může mít účinky na děti a dospívající (viz bod 4.4).
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly hematologické a gastrointestinální toxicity a poruchy imunitního systému, které byly považované za očekávaný následek myelosuprese. Jako hlavní příčiny nemocnosti a úmrtnosti při allo-HSCT byly hlášeny infekce a akutní a chronická reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, GvHD). Často byly také hlášeny selhání kostní dřeně, stomatitida, zánět sliznic, gastrointestinální hemoragie, průjem, nauzea, zvracení, amenorea, onemocnění ovarií a předčasná menopauza.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodu byly popsány na základě informací o dalších přípravcích obsahujících melfalan, přehledu publikované literatury a evropské databáze systému EudraVigilance, které se týkaly použití melfalanu jako součásti kombinovaných režimů pro allo-HSCT. V níže uvedené tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u alespoň dvou pacientů s výjimkou Stevensova- Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy, které byly hlášeny pouze u jednoho pacienta. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třídy orgánových systémů dle MedDRA | Frekvence | Nežádoucí účinek |
| Infekce a infestace | Časté | Infekce |
| Méně časté | Septický šok | |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Méně časté | Sekundární primární malignity Sekundární akutní myeloidní leukemieMyelodysplastický syndrom |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | Myelosuprese vedoucí k neutropenii TrombocytopenieAnémie |
| Méně časté | Trombotická mikroangiopatie | |
| Vzácné | Hemolytická anémie | |
| Poruchy imunitního systému | Velmi časté | Akutní reakce štěpu proti hostiteliChronická reakce štěpu proti hostiteli |
| Vzácné | Hypersenzitivita (urtika, edém,kožní vyrážkya anafylaktický šok) | |
| Není známo | Hemofagocytující lymfohistiocytóza | |
| Poruchy nervového systému | Méně časté | Intrakraniální hemoragie |
| Srdeční poruchy | Vzácné | Srdeční zástava |
| Není známo | Srdeční selhání Kardiomyopatie Perikardiální výpotek | |
| Cévní poruchy | Není známo | HemoragieHluboká žilní trombóza Plicní embolie |
| Třídy orgánových systémů dle MedDRA | Frekvence | Nežádoucí účinek |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Méně časté | Intersticiální plicní proces Plicní fibrózaSyndrom idiopatické pneumonie Plicní hemoragieRespirační selháníSyndrom akutní dechové tísně Pneumonitida |
| Neníznámo | Plicní hypertenze | |
| Gastrointestinální poruchy | Časté | Průjem Nauzea Zvracení StomatitidaGastrointestinální hemoragie |
| Poruchy jater a žlučových cest | Méně časté | HepatotoxicitaVenookluzivní onemocnění jater |
| Vzácné | Abnormální jaterní testy Žloutenka | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Velmičasté | Alopecie po vysoké dávce |
| Časté | Alopecie po konvenční dávce | |
| Méně časté | Makulopapulózní vyrážka Alopecie | |
| Vzácné | Pruritus | |
| Není známo | Stevensův-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza | |
| Poruchy ledvin a močových cest | Méně časté | Akutní poškození ledvin Selhání ledvin |
| Není známo | Hemoragická cystitida Nefrotický syndrom | |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Časté | Amenorea Selhání ovariíOnemocnění ovarií Předčasná menopauza Azoospermie |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Časté | Zánět slizniceSyndrom multisystémové orgánové dysfunkce Pyrexie |
| Méně časté | Pocit horka Parestezie | |
| Vyšetření | Není známo | Zvýšená hladina kreatininu v krvi |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hlavními příčinami morbidity a mortality, zejména v prostředí alogenní transplantace, byly infekce a GvHD, ačkoli nebyly přímo spojeny s melfalanem.
Infekce a infestace
Všichni pacienti v cílové populaci jsou vzhledem ke svému imunodeficitnímu stavu ohroženi infekcemi. Myelosuprese a imunosupresivní účinky, které indukuje melfalan, mohou usnadnit rozvoj
infekcí, které mohou v nejtěžších případech vést k úmrtí. Užitečné může být přijetí profylaktických opatření, mezi něž patří např. podání antiinfektiv.
Reakce štěpu proti hostiteli
Reakce štěpu proti hostiteli je velmi častou komplikací při alogenní HSCT. U až ≈ 60 % pacientů se objeví akutní nebo chronická GvHD. Závažnost GvHD se může lišit od mírné až po fatální
v případech s nejzávažnějšími projevy onemocnění.
Výskytu GvHD je možné zabránit používáním imunosupresivní léčby v rámci profylaxe po transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
Pediatrická populace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Na základě zpráv o bezpečnosti v literatuře se zdá, že pediatrická populace je k rozvoji respiračních komplikací vnímavější než dospělí. Zejména bylo hlášeno více fatálních respiračních komplikací u kojenců do dvou let než u dětí a dospívajících.
Gastrointestinální poruchy
Na základě zpráv o bezpečnosti v literatuře se zdá, že pediatrická populace je k rozvoji gastrointestinálních komplikací vnímavější než dospělí.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Známky a příznaky
Nejpravděpodobnějšími známkami akutního intravenózního předávkování jsou gastrointestinální účinky, mezi něž patří nauzea a zvracení. Může také dojít k poškození gastrointestinální sliznice. Po intravenózním předávkování byl také hlášen průjem, někdy hemoragický. Hlavním toxickým účinkem je suprese kostní dřeně vedoucí k anémii, neutropenii a trombocytopenii.
Léčba
Neexistuje žádné specifické antidotum. Po předávkování je třeba nejméně čtyři týdny pečlivě sledovat krevní obraz, dokud nedojde k jeho normalizaci.
Léčba musí být symptomatická: transfuze krve, antibiotická léčba, v případě potřeby podání hematopoetických růstových faktorů.
Farmakologické vlastnosti - PHELINUN 200MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga dusíkatého yperitu, ATC kód: L01AA03. Mechanismus účinku
Melfalan je bifunkční alkylační látka bránící oddělení a replikaci DNA. Tvorba meziproduktů typu karboniových iontů z každé ze dvou bis-2-chlorethylových skupin umožňuje alkylaci prostřednictvím kovalentní vazby s dusíkem v poloze 7 guaninu v DNA, čímž dojde k vytvoření příčné vazby mezi oběma řetězci DNA, a tím k zabránění replikaci buňky.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dokumentace bezpečnosti a účinnosti přípravku PHELINUN v kombinaci s jinými cytotoxickými léčivými přípravkami je založena na přehledu literatury. Celkem byly ve studiích hlášeny výsledky týkající se účinnost pro 3 096 pacientů, z nichž 607 bylo ze studií, které udávaly výsledky pouze
v pediatrické populaci (ve věku do 18 let). Cílové parametry v těchto studiích byly celkové přežití (OS), přežití bez nemoci (DFS), přežití bez příhody (EFS) a mortalita bez souvislosti s relapsem (NRM). Výsledky publikovaných klinických studií podporující účinnost melfalanu jsou shrnuty níže rozdělené na dospělé a pediatrickou populaci.
Dospělí
Baron a kol., 2015
Tato retrospektivní studie provedená pracovní skupinou pro akutní leukemii Evropské skupiny pro krev a transplantaci kostní dřeně (Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation) porovnávala výsledky v kohortě 394 pacientů s AML, kteří podstoupili HSCT od sourozence po užívání kombinace fludarabin-busulfan (n = 218) nebo fludarabin-melfalan (n = 176). Dávka busulfanu byla v rozmezí od 7,1 do 8,9 mg/kg [perorálně] nebo od 6,0 do 6,9 mg/kg [intravenózně]. Dávka melfalanu byla v rozmezí od 130 do 150 mg/m2. Oba jsou považovány za RIC. U pacientů s AML bylo pozorováno statisticky významné snížení rizika relapsu po dvou letech u kombinace fludarabin-melfalan (FM) v porovnání s kombinací fludarabin-busulfan (FB) (FM 20 %, FB 30 %; p = 0,007), což bylo potvrzeno multivariační analýzou (HR 0,5; 95% CI 0,3–0,8; p = 0,01).
Kawamura a kol., 2017
Tato retrospektivní studie provedená v Japonsku porovnávala výsledky transplantace u pacientů ve věku 50 let a více s AML, ALL nebo MDS po léčbě fludarabinem s melfalanem (140 mg/m2 i.v.). (FM, n = 423), fludarabinem se středními dávkami busulfanu (6,4 mg/kg i.v.) (FB2, n = 463), fludarabinem s vyššími dávkami busulfanu (12,8 mg/kg i.v.) (FB4, n = 721). FM a FB2 jsou považovány za režimy RIC a FB4 je považován za režim MAC. U pacientů s AML/ALL/MDS bylo pozorováno statisticky významné snížení rizika relapsu po třech letech u kombinace
fludarabin-melfalan v porovnání s kombinací fludarabin-busulfan ve střední dávce (FB2) (FM 27,4 %; FB2 37,2 %; p = 0,0027), což bylo potvrzeno multivariační analýzou (HR 0,56; 95% CI 0,42–0,74;
p < 0,001).
Eom a kol., 2013
Tato studie případů a kontrol prováděná v Jižní Koreji u pacientů s vysoce rizikovou ALL při první nebo druhé kompletní remisi porovnávala výsledky léčby po RIC (melfalan 140 mg/m2 a fludarabin 150 mg/m2; n = 60) nebo MAC (celotělové ozáření (TBI) 13,2 Gy + cyklofosfamid 120 mg/kg;
n = 120) allo-HSCT. Výskyt OS po pěti letech byl pro kombinaci fludarabin-melfalan 54,5 %. Ve výskytu OS po pěti letech nebyl mezi kombinacemi fludarabin-melfalan a TBI-cyklofosfamid u pacientů s vysoce rizikovou ALL statisticky významný rozdíl, ačkoli byli pacienti po RIC starší nebo měli více komorbidit, a tudíž nebyli vhodní pro myeloablativní přípravný režim.
Pediatrická populace
Maligní hematologická onemocnění
Tři retrospektivní studie prokázaly bezpečnost a účinnost přípravku PHELINUN v kombinaci
s dalšími cytotoxickými léčivými přípravky před alogenní HPCT v pediatrické populaci s maligními hematologickými onemocněními, jako je např. AML nebo MDS.
Lucchini a kol. 2017
Tato retrospektivní studie prováděná pracovní skupinou pro akutní leukemii Evropské skupiny pro krev a transplantaci kostní dřeně porovnávala výsledky léčby u dětí ve věku od > 2 do <18 let, které podstoupily první alogenní HSCT od shodného sourozence nebo nepříbuzného dárce pro AML při CR1 po kombinaci busulfan-cyklofosfamid-melfalan (140 mg/m2) (n = 133), busulfan-cyklofosfamid (n = 389) nebo TBI-cyklofosfamid (n = 109). Všechny jsou považovány za MAC.
Ve výskytu relapsu po pěti letech bylo statisticky významné snížení pro kombinaci busulfan- cyklofosfamid-melfalan (BuCyMel) v porovnání s kombinacemi TBI-cyklofosfamid (TBICy) a busulfan-cyklofosfamid (BuCy): (BuCyMel 14,7 %, TBICy 30 %, BuCy 31,5 %; p < 0,01) potvrzené multivariační analýzou (OR 0,44; 95% CI 0,25–0,80; p < 0,01).
Výskyt OS a NMR po pěti letech byl při režimu BuCyMel 76,6 %, respektive 10,8 %. Mezi skupinami nebyly v multivariační analýze žádné statisticky významné rozdíly pro výskyt OS a NRM po pěti letech.
Locatelli a kol., 2015
Tato retrospektivní studie prováděná skupinou AIEOP analyzovala výsledky u 143 dětí včetně 39 pacientů ve věku 0–1 rok a 17 pacientů ve věku 1–2 roky, jimž byla provedena allo-HSCT za
účelem konsolidace remise po dosažení CR1 při AML. Přípravný režim byl busulfan, cyklofosfamid a melfalan (140 mg/m2).
V analýze podskupiny různých věkových kategorií (< 1 rok, 1–2 roky, 2–10 let, > 10 let) nebyly shledány žádné statisticky významné rozdíly v přežití bez nemoci po osmi letech. Analýza spojení věku a cílových ukazatelů OS a TRM nebyla udávána.
Strahm a kol., 2011
Tato retrospektivní studie prováděná Evropskou pracovní skupinou pro MDS v dětském věku (European Working Group of MDS in Childhood) analyzovala 97 dětí s MDS, které byly léčeny allo- HSCT po indukci pomocí kombinace BuCyMel (jednorázové podání melfalanu 140 mg/m2). Po pěti letech byl výskyt OS 63 %, EFS 59 % a relapsu 21 %.
Studie provedená skupinou Lucchini a kol., 2017 nezahrnovala děti do dvou let věku a ve studii provedené skupinou Locatelli a kol., 2015 nebyly pro tuto věkovou kategorii údaje o OS, bezpečnosti a TRM hlášeny samostatně. Dále ve studii provedené skupinou Sauer a kol., 2019, která hodnotila režim BuCyMel u dětí s AML, korelovala TRM s věkem s výskytem 9 % u dětí do 12 let a 31 % u starších dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost u dětí s AML ve věku < 2 let tedy nebyla stanovena a melfalan u dětí s AML > 12 let nemá být používán (viz bod 4.4).
Nemaligní hematologická onemocnění
Deset studií hodnotilo bezpečnost a účinnost přípravku PHELINUN v kombinaci s dalšími cytostatiky před alogenní HSCT u celkem 504 pacientů včetně pediatrické populace (věkové rozmezí 2 měsíce až 18 let), u nichž se vyskytovala nemaligní hematologická onemocnění, jako je např. talasemie, sprkovitá anémie, hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) a X-vázané lymfoproliferativní onemocnění, kombinovaná imunodeficience a běžná variabilní imunodeficience, závažná kombinovaná imunodeficience (SCID), selhání kostní dřeni jiné než Fanconiho anémie a metabolické poruchy.
Ve většině studií byl použit RIC režim sestávající z alemtuzumabu, fludarabinu a melfalanu v dávce 140 mg/m2. Nejrozsáhlejší studie byla provedena skupinou Marsh a kol. 2015.
Marsh a kol. 2015
V této retrospektivní studii hodnotící allo-HSCT při nemaligních hematologických onemocněních obdrželo 210 dětí RIC režim sestávající z alemtuzumabu, fludarabinu a melfalanu v dávce 140 mg/m2. OS hlášené po 1 roce bylo 78 % a po třech letech 69 %. Tříleté EFS bylo 84 % u pacientů, kteří podstoupili transplantaci od HLA shodného příbuzného dárce v porovnání se 64 % u pacientů, kteří podstoupili transplantaci od shodného nepříbuzného dárce, 57 % od dárce, u nějž nebyla shoda v jedné alele, nebo 14 % od dárce, u nějž nebyla shoda ve dvou alelách (p < 0,001). Pět procent pacientů vyžadovalo opakovanou transplantaci v důsledku ztráty štěpu.
Absorpce
Absorpce perorálně podávaného melfalanu je vysoce variabilní z hlediska času do prvního výskytu léčivého přípravku v plazmě i z hlediska vrcholové plazmatické koncentrace.
Ve studiích absolutní biologické dostupnosti melfalanu se průměrná absolutní biologická dostupnost pohybovala v rozmezí od 56 do 85 %.
Variabilitě v absorpci spojené s myeloablativní léčbou se lze vyhnout použitím intravenózního podání. Distribuce
Melfalan je distribuován do většiny tkání těla. Středně silně se váže na plazmatické proteiny, přičemž se hlášená procentuální vazba pohybuje od 69 % do 78 %. Je prokázáno, že v rozsahu plazmatických koncentrací obvykle dosahovaných při léčbě standardní dávkou je vazba na proteiny lineární, ale že při koncentracích pozorovaných při léčbě vysokými dávkami se tato vazba může stát závislou na dávce.
Hlavním vazebným proteinem je sérový albumin, který tvoří přibližně 55 až 60 % vazby, a 20 % se váže na α1-kyselý glykoprotein. Ve studiích vazby melfalanu byla dále objevena existence ireverzibilní komponenty připisované alkylační reakci s plazmatickými proteiny.
U 28 pacientů s různými malignitami, jimž byly podány dávky v rozmezí od 70 do 200 mg/m2 plochy povrchu těla v průběhu infuze trvající 2 až 20 minut, byly průměrné distribuční objemy v ustáleném stavu 40,2 ±18,3 litrů a v centrálním kompartmentu 18,2 ±11,7 litrů.
Melfalan vykazuje omezený průnik hematoencefalickou bariérou. Několik zkoušejících odebralo vzorky mozkomíšního moku a nenašlo žádné měřitelné množství přípravku. Nízké koncentrace v mozkomíšním moku (~10 % koncentrací v plazmě) byly pozorovány ve studii s jednorázovou vysokou dávku u dětí.
Biotransformace
Chemická hydrolýza melfalanu na monohydroxymelfalan a dihydroxymelfalan je nejdůležitější metabolickou cestou u člověka. Tyto metabolity jsou inaktivní.
In vivo a in vitro údaje naznačují, že u člověka je zásadním určujícím faktorem poločasu léčivého přípravku spíše spontánní degradace než enzymatická přeměna.
Eliminace
U 15 dětí a 11 dospělých, jimž byl melfalan intravenózně podáván ve vysoké dávce (140 mg/m2 plochy povrchu těla) s forsírovanou diurézou, byly zjištěny průměrné hodnoty iniciálního poločasu 6,5 ±3,6 minut a terminálního poločasu 41,4 ±16,5 minut. Průměrné hodnoty iniciálního poločasu
8,8 ±6,6 minut a terminálního poločasu 73,1 ±45,9 minut byly zjištěny u 28 pacientů s různými malignitami, jimž byly podávány dávky v rozmezí od 70 do 200 mg/m2 plochy povrchu těla infuzí v trvání od 2 do 20 minut. Průměrná hodnota clearance byla 564,6 ±159,1 ml/min.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Clearance melfalanu může být při poruše funkce ledvin snížená (viz body 4.2 a 4.4).
Starší pacienti
Nebyla prokázána žádná korelace mezi věkem a clearance melfalanu ani terminálním eliminačním poločasem (viz bod 4.2).
Farmaceutické údaje - PHELINUN 200MG
Prášek
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) (E 507) Povidon (E 1201)
Rozpouštědlo Voda pro injekci
Propylenglykol (E 1520) Ethanol
Dihydrát natrium-citrátu (E 331)
Přípravek PHELINUN není kompatibilní s infuzními roztoky obsahujícími glukózu.
Doporučuje se používat výhradně injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
PHELINUN 50 mg prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Neotevřená injekční lahvička
3 roky.
PHELINUN 200 mg prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Neotevřená injekční lahvička
3 roky.
Po rekonstituci a naředění
Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci a naředění byla prokázána na dobu 1 hodiny a 30 minut při teplotě 25 °C. Celkový čas od rekonstituce a naředění do dokončení podání infuze tedy nesmí přesáhnout 1 hodinu a 30 minut.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Rekonstituovaný roztok nemá být uchováván v chladničce, neboť může dojít k precipitaci.
Chraňte před chladem.
Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Prášek
Injekční lahvička ze skla třídy I s chlorbutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím víčkem. Rozpouštědlo
Injekční lahvička ze skla třídy I s chlorbutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím víčkem.
Velikost balení: jedna injekční lahvička obsahující 50 mg nebo 200 mg melfalanu a jedna injekční lahvička obsahující 10 ml nebo 40 ml rozpouštědla.
Příprava roztoku přípravku PHELINUN
Prášek je třeba rekonstituovat neprodleně po otevření injekční lahvičky.
Přípravek PHELINUN je třeba připravovat při teplotě do 25 °C rekonstitucí lyofilizovaného prášku pomocí 10 ml nebo 40 ml rozpouštědla a neprodleně důkladně protřepat, dokud není získán čirý roztok bez viditelných částic. Lze použít pouze čirý roztok bez částic.
Pokud není koncentrát podáván do rychle proudícího infuzního roztoku přes injekční port, rekonstituovaný roztok musí být před podáním dále naředěn vhodným objemem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby bylo dosaženo finální koncentrace mezi 0,45 a 4,0 mg/ml.
Stabilita koncentrátu a roztoku přípravku PHELINUN je omezená a je třeba jej připravit těsně před podáním.
Maximální doba mezi rekonstitucí a naředěním roztoku v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a koncem infuze je 1 hodina 30 minut.
Zacházení a likvidace
Přípravek PHELINUM je třeba připravit k použití na místě, které je určené k přípravě. Zdravotničtí pracovníci musí mít vhodné vybavení, mezi něž patří oděv s dlouhými rukávy, ochrana obličeje, ochranné čepice, ochranné brýle, sterilní jednorázové rukavice, ochranné štíty pracovní plochy,
nádoby a vaky na sběr odpadu. Se všemi rozbitými nádobami je třeba nakládat se stejnými opatřeními a je třeba je považovat za kontaminovaný odpad. Lékaři a zdravotnický personál musí dodržovat pokyny pro bezpečné zacházení a likvidaci cytostatik a musí splňovat současná doporučení pro cytotoxické léčivé přípravky (viz bod 4.2).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.