XOSPATA 40MG Potahovaná tableta

Přípravek Xospata je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů, kteří mají relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukemii (AML) s mutací FLT3 (viz body 4.2 a 5.1).

Léčbu přípravkem Xospata má zahajovat a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s podáváním protinádorových terapií.

Před podáním gilteritinibu musí být u pacientů s relabující nebo refrakterní AML potvrzena mutace FMS-podobné tyrozinkinázy 3 (FLT3) (interní tandemová duplikace [ITD] nebo tyrozinkinázová doména [TKD]) pomocí validovaného testu.

Léčba přípravkem Xospata může být znovu zahájena u pacientů po transplantaci hematopoetických

kmenových buněk (HSCT; haematopoietic stem cell transplantation) (viz tabulka 1).

Dávkování

Doporučená počáteční dávka je 120 mg gilteritinibu (tři 40mg tablety) jednou denně.

Před zahájením léčby, 15. den léčby a jednou měsíčně v průběhu léčby je třeba provést biochemické vyšetření krve, včetně kreatinfosfokinázy (viz bod 4.4).

Před zahájením léčby gilteritinibem, 8. a 15. den léčby cyklu 1 a před zahájením dalších tří následujících měsíců léčby je třeba provést elektrokardiogram (EKG) (viz body 4.4 a 4.8).

Ženám v reprodukčním věku se doporučuje, aby si během sedmi dnů před zahájením léčby přípravkem

Xospata provedly těhotenský test (viz body 4.4 a 4.6).

Léčba má pokračovat, dokud má pacient klinický prospěch z přípravku Xospata nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. Odpověď může být opožděná; proto se má zvážit pokračování v léčbě předepsanou dávkou po dobu až 6 měsíců, aby byl ponechán čas na klinickou odpověď. Nedojde-li k odpovědi na léčbu [pacient nedosáhl kompozitní kompletní remise (CRc; composite complete remission)] po 4 týdnech léčby, může být dávka zvýšena na 200 mg (pět 40mg tablet) jednou denně, pokud je tolerována nebo klinicky zdůvodněna.

Úpravy dávkování

Tabulka 1: Doporučení k přerušení léčby, snížení dávky a ukončení léčby přípravkem Xospata u pacientů s relabující nebo refrakterní AML

• Existuje-li podezření na diferenciační syndrom, podávejte kortikosteroidy a zahajte hemodynamické monitorování (viz bod 4.4).

• Přerušte léčbu gilteritinibem, pokud přetrvávají závažné známky a/nebo příznaky déle než 48 hodin po zahájení podávání kortikosteroidů.

• Léčbu gilteritinibem znovu zahajte na stejné dávce, když se

• Ukončete léčbu gilteritinibem.

• Přerušte léčbu gilteritinibem.

• Léčbu gilteritinibem znovu zahajte na nižší dávce

• Potvrďte EKG 9. den

• Pokud potvrzeno, zvažte snížení dávky na 80 mg

• Přerušte léčbu gilteritinibem, dokud pankreatitida neodezní.

• Léčbu gilteritinibem znovu zahajte na nižší dávce (80 mg nebo 120 mg^b).

• Přerušte léčbu gilteritinibem, dokud toxicita neodezní nebo se nezlepší na stupeň 1^a.

• Léčbu gilteritinibem znovu zahajte na nižší dávce (80 mg nebo 120 mg^b).

• Přerušte léčbu gilteritinibem jeden týden před podáním přípravného režimu před HSCT.

• Léčbu je možné znovu zahájit za 30 dnů po HSCT, pokud bylo přihojení úspěšné, pacient neměl stupeň ≥2 akutní

1. Stupeň 1 je mírný, stupeň 2 je středně závažný, stupeň 3 je závažný, stupeň 4 je život ohrožující.

2. Denní dávka může být snížena ze 120 mg na 80 mg nebo z 200 mg na 120 mg.

3. CRc je definována jako míra remise všech CR (viz bod 5.1 pro definici CR), CRp [dosažená CR s výjimkou neúplného obnovení krevních destiček (<100 x 10⁹/l)] a CRi (dosažena všechna kritéria pro CR s výjimkou neúplného hematologického zotavení s reziduální neutropenií <1 x 10⁹/l s kompletním obnovením krevních destiček nebo bez něho).

   Starší pacienti

   U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

   Porucha funkce jater

   U pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha)

   poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Přípravek Xospata se nedoporučuje používat

   u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha), protože u této populace nebyla

   vyhodnocena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.2).

   Porucha funkce ledvin

   U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava

   dávky (viz body 4.4 a 5.2).

   Pediatrická populace

   Bezpečnost a účinnost přípravku Xospata u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny.

   Nejsou dostupné žádné údaje. Vzhledem k in vitro vazbě na 5HT2B (viz bod 4.5) existuje potenciální

   vliv na vývoj srdce u pacientů ve věku do 6 měsíců. Způsob podání

   Přípravek Xospata je určen k perorálnímu podání.

   Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Polykají se vcelku, zapíjejí se vodou a nemají se lámat ani

   drtit.

   Přípravek Xospata se podává každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud dojde k vynechání dávky nebo není podána v obvyklou dobu, má se dávka podat co nejdříve v ten samý den a následující den se mají pacienti vrátit k normálnímu rozvrhu dávkování. Pokud pacient po podání dávky zvrací, nemá užívat další dávku, ale má se následující den vrátit k normálnímu rozvrhu dávkování.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Diferenciační syndrom

Gilteritinib byl spojen s diferenciačním syndromem (viz bod 4.8). Diferenciační syndrom je spojen

s rychlou proliferací a diferenciací myeloidních buněk a může být život ohrožující nebo vést k úmrtí, pokud není léčen. Příznaky a klinické nálezy u diferenciačního syndromu zahrnují horečku, dyspnoe, pleurální výpotek, perikardiální výpotek, plicní edém, hypotenzi, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, periferní otok, vyrážku a renální dysfunkci.

Existuje-li podezření na diferenciační syndrom, je nutné zahájit terapii kortikosteroidy spolu

s hemodynamickým monitorováním, dokud příznaky neodezní. Pokud závažné známky a/nebo příznaky přetrvávají déle než 48 hodin po zahájení podávání kortikosteroidů, musí se podávání gilteritinibu přerušit, dokud se známky a příznaky nezmírní (viz body 4.2 a 4.8).

Kortikosteroidy lze po odeznění příznaků postupným snižováním dávky vysadit a mají být podávány minimálně 3 dny. Předčasné ukončení léčby kortikosteroidy může vést k návratu příznaků diferenciačního syndromu.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie

U pacientů léčených gilteritinibem byl hlášen výskyt syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (viz bod 4.8). PRES je vzácná reverzibilní neurologická porucha, která se může manifestovat rychle se rozvíjejícími příznaky zahrnujícími epileptický záchvat, bolest hlavy, zmatenost, zrakové a neurologické poruchy, a to spolu s hypertenzí a změnou duševního stavu nebo bez nich. Existuje-li podezření na PRES, je třeba jej potvrdit zobrazením mozku, pokud možno pomocí magnetické rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se rozvine PRES, je nutné léčbu gilteritinibem ukončit (viz body 4.2 a 4.8).

Prodloužený QT interval

Gilteritinib byl spojen s prodlouženou repolarizací srdečních komor (QT interval) (viz body 4.8 a 5.1). Prodloužení QT intervalu lze pozorovat v prvních třech měsících léčby gilteritinibem. Proto se má provést vyšetření EKG před zahájením léčby gilteritinibem, 8. a 15. den léčby cyklu 1 a před zahájením léčby v dalších třech následujících měsících. U pacientů s relevantní anamnézou kardiologických onemocnění je nutná zvýšená opatrnost. Hypokalemie nebo hypomagnezémie mohou zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Proto je nutné před léčbou a během léčby gilteritinibem korigovat hypokalemii či hypomagnezémii.

Léčba gilteritinibem musí být přerušena u pacientů, kteří mají QTcF interval > 500 ms (viz bod 4.2).

Rozhodnutí o znovuzahájení léčby gilteritinibem po nálezu prodlouženého QT intervalu má být založeno na pečlivém zvážení přínosů a rizik. Je-li podávání gilteritinibu znovu zahájeno na snížené dávce, je třeba provést EKG vyšetření po 15 dnech podávání a před zahájením tří následujících měsíců léčby. V rámci klinických studií mělo 12 pacientů QTcF interval > 500 ms. Tři pacienti přerušili a znovu zahájili léčbu bez opakovaného výskytu prodloužení QT intervalu.

Pankreatitida

Byly hlášeny případy pankreatitidy. Pacienti, u kterých se rozvinou známky a příznaky naznačující pankreatitidu, mají být vyšetřeni a sledováni. Léčba gilteritinibem musí být přerušena a lze ji znovu zahájit na nižší dávce po odeznění známek a příznaků pankreatitidy (viz bod 4.2).

Těžká porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin může být zvýšená expozice gilteritinibu. Během podávání gilteritinibu je třeba tyto pacienty pečlivě monitorovat z hlediska toxicity (viz bod 5.2).

Interakce

Současné podávání induktorů CYP3A/P-gp může vést ke snížené expozici gilteritinibu a následně

k riziku nedostatečné účinnosti. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání gilteritinibu se silnými induktory CYP3A4/P-gp (viz bod 4.5).

Při předepisování gilteritinibu spolu s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A, P-gp a/nebo proteinů rezistence karcinomu prsu (BCRP; breast cancer resistant protein), je zapotřebí obezřetnosti, neboť mohou zvyšovat expozici gilteritinibu. Mají být zváženy alternativní léčivé přípravky, které neinhibují silně aktivitu CYP3A, P-gp a/neboBCRP. V situacích, kdy neexistují uspokojivé terapeutické alternativy, mají být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na toxicitu během podávání gilteritinibu (viz bod 4.5).

Gilteritinib může snižovat účinky léčivých přípravků, které se vážou na receptor 5HT2B nebo na nespecifické receptory sigma. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání gilteritinibu s těmito přípravky, pokud se jejich podání nepovažuje za nezbytné pro péči o pacienta (viz bod 4.5).

Embryofetální toxicita a antikoncepce

Těhotné ženy mají být informovány o potenciálním riziku pro plod (viz body 4.6 a 5.3). Ženám ve fertilním věku se má doporučit provedení těhotenského testu během sedmi dnů před zahájením léčby gilteritinibem a používání účinné antikoncepce během léčby gilteritinibem a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení léčby. Ženy užívající hormonální antikoncepci musí doplnit bariérovou metodu antikoncepce. Mužům s partnerkami ve fertilním věku se má doporučit používání účinné antikoncepce během léčby a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce gilteritinibu.

Gilteritinib je primárně metabolizován enzymy CYP3A, které mohou být indukovány nebo inhibovány

řadou současně podávaných léčivých přípravků. Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Xospata

Induktory CYP3A/P-gp

Je třeba se vyhnout současnému podávání přípravku Xospata spolu se silnými induktory CYP3A/P-gp (např. fenytoin, rifampin a třezalka tečkovaná), neboť mohou snižovat plazmatické koncentrace gilteritinibu. U zdravých subjektů vedlo současné podání rifampicinu (600 mg), silného induktoru CYP3A/P-gp, do ustáleného stavu spolu s jednorázovou dávkou 20 mg gilteritinibu ke snížení

průměrné Cmax gilteritinibu o 27 % a průměrné AUCinf o 70 % v porovnání se subjekty, kterým byla

podána pouze jednorázová dávka gilteritinibu (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A, P-gp a/nebo BCRP

Silné inhibitory CYP3A, P-gp a/nebo BCRP (např. vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, klarithromycin, erythromycin, kaptopril, karvedilol, ritonavir, azithromycin) mohou zvyšovat plazmatické koncentrace gilteritinibu. Jednorázová 10mg dávka gilteritinibu podaná současně

s itrakonazolem (200 mg jednou denně po dobu 28 dní), silným inhibitorem CYP3A, P-gp a BCRP, zdravým subjektům vedla k přibližně 20% zvýšení průměrné Cmax a 2,2násobnému zvýšení průměrné AUCinf v porovnání se subjekty, kterým byla podána pouze jednorázová dávka gilteritinibu. Expozice gilteritinibu se zvýšila přibližně 1,5násobně u pacientů s relabující nebo refrakterní AML, když byl podán současně se silným inhibitorem CYP3A, P-gp a/nebo BCRP (viz bod 4.4).

Účinky přípravku Xospata na jiné léčivé přípravky

Gilteritinib jako inhibitor nebo induktor

Gilteritinib není inhibitorem ani induktorem CYP3A4 nebo inhibitorem MATE1 in vivo. ^{Farmakokinetika midazolamu (senzitivní substrát CYP3A4) nebyla významně (C}max ^{a AUC se zvýšily} přibližně o 10 %) ovlivněna po podávání gilteritinibu (300 mg) jednou denně po dobu 15 dnů

u pacientů s relabující či refrakterní AML s mutací FLT3. Navíc, farmakokinetika cefalexinu (senzitivní substrát MATE1) nebyla významně (Cmax a AUC se snížily o méně než 10 %) ovlivněna po podávání gilteritinibu (200 mg) jednou denně po dobu 15 dnů u pacientů s relabující či refrakterní AML s mutací FLT3.

Gilteritinib je in vitro inhibitorem P-gp, BCRP a OCT1. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádná klinická data o této interakci, nelze vyloučit, že gilteritinib v terapeutické dávce může tyto transportéry inhibovat. Při současném podávání gilteritinibu se substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran-etexilát), BCRP (např. mitoxantron, methotrexát, rosuvastatin) a OCT1 (např. metformin) je nutná opatrnost.

Receptor 5HT2B nebo nespecifický receptor sigma

Na základě údajů in vitro může gilteritinib snížit účinky léčivých přípravků, které se vážou na receptor ^5HT2B ^{nebo nespecifický receptor sigma (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, např.} escitalopram, fluoxetin, sertralin). Vyvarujte se současného podávání těchto léčivých přípravků

s gilteritinibem, pokud se jejich podání nepovažuje za nezbytné pro péči o pacienta.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

U žen v reprodukčním věku se doporučuje provedení těhotenského testu sedm dnů před zahájením léčby gilteritinibem. Ženám ve fertilním věku se doporučuje používat účinnou antikoncepci (metody, které vedou k méně než 1% míře otěhotnění) během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě. Není známo, zda může gilteritinib snižovat účinnost hormonální antikoncepce, a proto musí ženy užívající hormonální antikoncepci doplnit bariérovou metodu antikoncepce. Mužům v reprodukčním věku se má doporučit používání účinné antikoncepce během léčby a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce gilteritinibu (viz bod 4.4).

Těhotenství

Gilteritinib může způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Údaje o podávání gilteritinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity

u potkanů ukázaly, že gilteritinib způsobuje potlačení růstu plodu, úmrtí plodu nebo embrya a teratogenitu (viz bod 5.3). Podávání gilteritinibu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se gilteritinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování gilteritinibu a jeho metabolitů do mléka laktujících potkanů a distribuci do tkání u mláďat potkanů prostřednictvím mléka (viz bod 5.3).

Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby gilteritinibem a po dobu nejméně dvou měsíců po poslední dávce přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku gilteritinibu na lidskou fertilitu.

Gilteritinib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů užívajících gilteritinib byly hlášeny závratě a je třeba je brát v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Xospata byla hodnocena u 319 pacientů s relabující nebo refrakterní AML, kterým byla podána alespoň jedna dávka 120 mg gilteritinibu.

Nejčastějšími nežádoucími účinky gilteritinibu byly zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) (82,1 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) (80,6 %), zvýšená alkalická fosfatáza v krvi (68,7 %), zvýšená kreatinfosfokináza v krvi (53,9 %), průjem (35,1 %), únava (30,4 %), nauzea (29,8 %), zácpa (28,2 %), kašel (28,2 %), periferní otok (24,1 %), dyspnoe (24,1 %), závrať (20,4 %), hypotenze (17,2 %), bolest v končetině (14,7 %), astenie (13,8 %), artralgie (12,5 %) a myalgie (12,5 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly akutní poškození ledvin (6,6 %), průjem (4,7 %), zvýšená ALT (4,1 %), dyspnoe (3,4 %), zvýšená AST (3,1 %) a hypotenze (2,8 %). Další klinicky významné závažné nežádoucí účinky zahrnovaly diferenciační syndrom (2,2 %), prodloužený QT interval na elektrokardiogramu (0,9 %) a syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (0,6 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích jsou uvedeny níže podle MedDRA tříd orgánových systémů a kategorie frekvence. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až

<1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky

*Frekvence vychází z centrálně získaných laboratorních hodnot.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Diferenciační syndrom

Ze 319 pacientů léčených přípravkem Xospata v klinických studiích se u 11 (3 %) vyskytl diferenciační syndrom. Diferenciační syndrom je spojen s rychlou proliferací a diferenciací myeloidních buněk a může být život ohrožující nebo vést k úmrtí, pokud není léčen. Příznaky a klinické nálezy

u diferenciačního syndromu u pacientů léčených přípravkem Xospata zahrnovaly horečku, dyspnoi, pleurální výpotek, perikardiální výpotek, plicní edém, hypotenzi, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, periferní otok, vyrážku a renální dysfunkci. Některé případy měly současně akutní febrilní neutrofilní dermatózu. Diferenciační syndrom se objevil již za jeden den a až do 82 dnů po zahájení léčby přípravkem Xospata a byl pozorován se souběžnou leukocytózou nebo bez ní. Z 11 pacientů, u kterých

se vyskytl diferenciační syndrom, se 9 (82 %) zotavilo po léčbě nebo po přerušení podávání dávek přípravku Xospata. Doporučení v případě podezření na diferenciační syndrom viz body 4.2 a 4.4.

PRES

Ze 319 pacientů léčených přípravkem Xospata v klinických studiích se u 0,6 % vyskytl syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES). PRES je vzácná reverzibilní neurologická porucha, která se může manifestovat rychle se rozvíjejícími příznaky zahrnujícími epileptický záchvat, bolest hlavy, zmatenost, zrakové a neurologické poruchy, a to spolu s hypertenzí nebo bez ní. Po ukončení léčby příznaky odezněly (viz body 4.2 a 4.4).

Prodloužení QT intervalu

Ze 317 pacientů léčených přípravkem Xospata v klinických studiích v dávce 120 mg s hodnotou QTC měřenou po výchozím stavu měli 4 pacienti (1 %) QTcF > 500 ms. Dále, u všech dávek, mělo

12 pacientů (2,3 %) s relabující/refrakterní AML maximální QTcF interval měřený po výchozím stavu

> 500 ms (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Není známo žádné specifické antidotum pro přípravek Xospata. V případě předávkování se musí léčba přípravkem Xospata ukončit. Pacienti musí být pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky nežádoucích účinků a musí se zahájit vhodná symptomatická a podpůrná léčba s přihlédnutím

k dlouhému poločasu odhadovanému na 113 hodin.