PRIALT 100MCG/ML Infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - PRIALT 100MCG/ML
Prialt je indikován k léčbě silné, chronické bolesti u dospělých, kteří vyžadují intratekální (IT) analgezii.
Terapie zikonotidem by měla být prováděna pouze lékařem se zkušenostmi s intratekálním (IT) podáváním léčivých přípravků.
Pacienti mají podstoupit neuropsychiatrické vyšetření před a po zahájení intratekální léčby zikonotidem i během ní, a také neprodleně v případě výskytu jakýchkoli známek či příznaků deprese. (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).
Dávkování
Výchozí dávka
Podávání zikonotidu je třeba zahájit v dávce max. 2,4 μg/den a titrovat u každého pacienta individuálně podle analgetické odezvy a nežádoucích účinků.
Titrace dávky
Před každou titrací dávky zhodnoťte požadavky na novou dávku a upravte průtok infuzní pumpy tak, abyste zajistili její podání.
Dávku lze titrovat v přírůstcích po max. 2,4 μg/den až do maximální dávky 21,6 μg/den. Minimální interval mezi zvýšeními dávky je 24 hodin, doporučený interval je z bezpečnostních důvodů 48 hodin či více.
Maximální denní dávka je 21,6 μg/den (0,9 μg/h).
Medián dávky potřebné k odezvě je přibližně 6,0 μg/den, přičemž přibližně 75 % pacientů s odezvou vyžadovalo dávku max. 9,6 μg/den v placebem kontrolovaných klinických studiích. Hlášení z klinické praxe však naznačují, že pacientům s odezvou může stačit menší denní dávka, přibližně 3,0–
4,5 μg/den nebo i méně, čímž lze omezit výskyt závažných nežádoucích účinků.
Dávku intratekálního zikonotidu upravte podle intenzity bolesti, odpovědi pacienta na léčbu a výskytu nežádoucích účinků.
Obecné zvládání nežádoucích účinků
Je-li to nezbytné, lze pro zvládnutí nežádoucích účinků dávku snížit o jakékoliv množství (včetně zastavení infuze).
Pravidlo k zastavení léčby
Léčbu je třeba zastavit v případě chybějící či nedostatečné účinnosti, která je definována tak, že při maximální tolerované dávce se bolest sníží o méně než 20 %. Poměr přínosu a rizika musí lékař vždy posoudit individuálně.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly prováděny žádné studie. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba při podávání zikonotidu postupovat opatrně.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly prováděny žádné studie. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba při podávání zikonotidu postupovat opatrně.
Starší pacienti (≥ 65 let)
U starších pacientů není třeba dávku přípravku upravovat. Je však třeba vzít v úvahu, že u pacientů ve věku ≥ 65 let je častější výskyt ledvinové či jaterní nedostatečnosti.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost zikonotidu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Intratekální podání.
Zikonotid se musí podávat jako kontinuální infuze intratekálním katetrem za použití externí nebo interně implantované mechanické infuzní pumpy vhodné pro podání přesného objemu infuze.
Vzhledem k tomu, že při dlouhodobější katetrizaci v intratekálním prostoru existuje větší riziko meningitidy při použití externího katetrizačního infuzního systému, doporučují se při dlouhodobějším podávání zikonotidu interní systémy (viz bod 4.4). Externí katetrizační systém se má použít, pouze pokud nelze implantovat interní systém.
Je-li nutné podávat nízké dávky zikonotidu, např. na začátku titrace, musí se zikonotid před použitím naředit v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních přísad.
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kombinace s IT chemoterapií (viz bod 4.5).
Preexistující psychóza po podávání zikonotidu v anamnéze.
Sebevražedné myšlenky či pokusy o sebevraždu při užívání zikonotidu v anamnéze (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Infekce v místě mikroinfuze, nekontrolovaná krvácející diatéza, a obstrukce páteřního kanálu, která narušuje cirkulaci mozkomíšního moku.
Pacienti mají podstoupit neuropsychiatrické vyšetření před a po zahájení intratekální léčby zikonotidem i během ní, a také neprodleně v případě výskytu jakýchkoli známek či příznaků deprese (viz body 4.3, 4.4 a 4.8).
Ošetřovatelé mají okamžitě kontaktovat lékaře, pokud se u pacienta objeví příznaky potenciálně život ohrožující nežádoucí příhody.
Dlouhodobé používání
Přestože byl zikonotid studován v dlouhodobých, otevřených klinických studiích účinnosti a bezpečnosti, kontrolované studie delší než 3 týdny nebyly prováděny (viz bod 5.1). Možné dlouhodobé lokální toxické účinky na míchu nebyly vyloučeny a preklinická data jsou v tomto ohledu omezená (viz bod 5.3). Proto je třeba při dlouhodobé léčbě zachovávat opatrnost.
Riziko infekce
Podávání léčivých přípravků intratekální (IT) cestou přináší riziko potenciálně závažných infekcí, například meningitidy, které mohou být život ohrožující. Meningitida vyvolaná vniknutím organismů cestou katetru nebo bezděčnou kontaminací infuzního systému je známou komplikací při intratekálním podávání léčivých přípravků, zejména u externích systémů.
Pacienti a lékaři musí sledovat, zdali se neobjeví typické příznaky a známky meningitidy.
Optimální intratekální umístění hrotu katetru nebylo stanoveno. Nižší umístění hrotu katetru, například na lumbální úrovni, může snížit výskyt neurologických nežádoucích účinků souvisejících se zikonotidem. Proto je třeba umístění hrotu katetru pečlivě zvážit, aby byl možný adekvátní přístup ke spinálním nociceptivním segmentům při minimalizaci koncentrací léčivého přípravku na cerebrálních úrovních.
Celkovou chemoterapii a IT zikonotid dostával pouze malý počet pacientů. U pacientů s celkovou chemoterapií je třeba při podávání zikonotidu postupovat opatrně (viz bod 4.5).
Elevace kreatinkinázy
Elevace kreatinkinázy, které jsou obvykle asymptomatické, jsou běžné mezi pacienty používajícími zikonotid intratekálně. Progresivní elevace kreatinkinázy je méně častá. Nicméně se doporučuje sledování kreatinkinázy. V případě progresivní elevace nebo klinicky významné elevace v souvislosti s klinickými příznaky myopatie a rabdomyolýzy je třeba zvážit přerušení podávání zikonotidu.
Hypersenzitivní reakce
Během klinických studií nebyly pozorovány hypersenzitivní reakce, ani anafylaxe, a imunogenicita zikonotidu podávaného IT cestou se zdá být nízká. Nicméně nelze vyloučit potenciální závažné alergické reakce a byla zachycena spontánní hlášení anafylaktických reakcí.
Kognitivní a neuropsychiatrické nežádoucí účinky
Kognitivní a neuropsychiatrické nežádoucí účinky, zejména zmatenost, jsou u pacientů léčených zikonotidem běžné. Kognitivní porucha se v typických případech objevuje po několika týdnech léčby.
U pacientů léčených zikonotidem byly hlášeny epizody akutních psychiatrických poruch, například halucinace, paranoidní reakce, hostilita, agresivita, delirium, psychóza a manické reakce. Dávka zikonotidu se musí snížit či používání přerušit, jestliže se rozvinou známky či příznaky kognitivní poruchy nebo neuropsychiatrických nežádoucích účinků, ale je třeba vzít v úvahu i další příčiny přispívající k tomuto vývoji. Kognitivní účinky zikonotidu jsou obvykle reverzibilní během 1 až 4 týdnů po přerušení podávání léčivého přípravku, ale v některých případech mohou přetrvávat.
Doporučuje se, aby před zahájením a po zahájení intratekálního podávání zikonotidu pacienti absolvovali neuropsychiatrické vyšetření.
U pacientů se silnou chronickou bolestí dochází k vyšší incidenci sebevražd a pokusů o sebevraždu než u celkové populace. Zikonotid může způsobovat či zhoršovat depresi u citlivých pacientů. U pacientů s anamnézou sebevražedného jednání před zahájením léčby je vyšší riziko suicidálních myšlenek nebo suicidálního chování, a je proto třeba zajistit pečlivou monitoraci během léčby.
Pacienty (a jejich ošetřující osoby) je třeba poučit, aby v případě výskytu sebevražedných myšlenek či chování vyhledali lékařskou pomoc. Pacientům, kteří se při léčbě zikonotidem v minulosti pokusili o sebevraždu, nemá být tato látka už podávána. Zikonotid je u pacientů, kteří se při léčbě zikonotidem
v minulosti pokusili o sebevraždu nebo měli suicidální myšlenky, kontraindikován (bod 4.3).
Deprese centrálního nervového systému (CNS)
Při používání zikonotidu pacienti trpěli sníženými úrovněmi vědomí. Pacient obvykle zůstává při vědomí a dýchání není potlačeno. Tato příhoda může po určité době zcela zmizet, ale je nutno zikonotid vysadit, dokud se příhoda nevyřeší. Opětovné podávání zikonotidu se u těchto pacientů nedoporučuje. Vysazení konkomitantních léčivých přípravků s tlumivým účinkem na CNS se musí rovněž zvážit, protože mohou přispívat ke snížené úrovni vzrušivosti.
Studie specifických klinických interakcí léčivého přípravku nebyly se zikonotidem prováděny. Ovšem nízké koncentrace zikonotidu v plazmě, metabolizmus ze strany všudypřítomných peptidáz a poměrně nízká vazba na plazmatické proteiny (viz bod 5.2) způsobují, že je nepravděpodobná interakce na metabolickém základě nebo interakce typu vytěsňování z plazmatických proteinů mezi zikonotidem a jinými léčivými přípravky.
O interakci mezi IT chemoterapií a IT zikonotidu nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Zikonotid je kontraindikován v kombinaci s IT chemoterapií (viz bod 4.3).
Celkovou chemoterapii a IT zikonotid dostával pouze malý počet pacientů. U pacientů s celkovou chemoterapií je třeba při podávání zikonotidu postupovat opatrně (viz bod 4.4).
Neočekává se, že léčivé přípravky, které nepříznivě ovlivňují specifické peptidázy/proteázy, budou mít vliv na expozici zikonotidu v plazmě. Na základě velmi omezených klinických výzkumů se ukazuje, že ani inhibitory angiotensin konvertujících enzymů (např. benazepril, lisinopril a moexipril) a inhibitory HIV-proteázy (např. ritonaviru, saquinavir, indinavir) nemají běžně zřejmý účinek na expozici zikonotidu v plazmě.
Zikonotid neinteraguje s receptory opiátů. Pokud dojde k přerušení podávání opiátů při zahájení léčby zikonotidem, vysazení opiátů by mělo být postupné. U pacientů, u kterých je léčba IT opiáty vysazována, je třeba dávku opiátů podávaných IT infuzí postupně snižovat v průběhu několika týdnů a nahradit ji farmakologicky ekvivalentní dávkou opiátů podávaných perorálně. Přidávání IT zikonotidu ke stabilním dávkám IT morfinu (viz bod 5.1) je možné, ale vyžaduje to zvláštní pozornost, protože ve Studii 202 byla pozorována vysoká míra neuropsychiatrických nežádoucích účinků (zmatenost/abnormální myšlení, paranoidní reakce a halucinace a abnormální chůze), kdy některé
z nich byly závažné, přestože šlo o nízké dávky zikonotidu. Při přidávání IT zikonotidu do IT morfinu bylo rovněž pozorováno zvracení a anorexie a periferní edém. Přídavek IT morfinu ke stabilním dávkám IT zikonotidu je snášen lépe (byl udáván pruritus) (viz bod 5.1).
Byl pozorován zvýšený výskyt somnolence při konkomitantním podávání zikonotidu se systémovým baklofenem, klonidinem, bupivakainem nebo propofolem, prozatím se tedy jejich souběžné používání nedoporučuje.
O konkomitantním použití částečných agonistů opioidů (např. buprenorfin) se zikonotidem nejsou
k dispozici žádné klinické údaje.
Těhotenství
Údaje o podávání zikonotidu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Podávání zikonotidu v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, se nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se zikonotid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Prialt.
Fertilita
U lidí nebyly provedeny žádné specifické studie se zikonotidem pro zhodnocení jeho účinků na fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility u potkanů nebyly u samců zaznamenány žádné účinky na fertilitu, zatímco u samic bylo pozorováno zmenšení žlutých tělísek. U samic byla sledována implantační místa a počty živých embryí (viz bod 5.3).
Prialt má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Zikonotid může způsobovat zmatenost, somnolenci a další neurologické nežádoucí účinky, proto se pacienti musí upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, budou-li účinky ovlivněni.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost zikonotidu podávaného jako kontinuální intratekální infuze byla hodnocena u více než
1 400 pacientů účastnících se klinických studií zaměřených na akutní a chronickou bolest. Doba léčby se pohybovala od jednohodinové bolusové infuze po kontinuální používání po více než 6 let. Střední doba expozice byla 43 dnů. Rychlost dávkování infuze se pohybovala od 0,03 - 912 μg/den se střední koncovou rychlostí dávkování 7,2 μg/den.
V klinických studiích 88 % pacientů trpělo nežádoucími účinky. Nejčastějšími nežádoucími účinky v dlouhodobých klinických studiích byly závratě (42 %), nauzea (30 %) nystagmus (23 %), stav
zmatenosti (25 %), abnormální způsob chůze (16 %), zhoršení paměti (13 %), zastřené vidění (14 %), bolesti hlavy (12 %), astenie (13 %), zvracení (11 %) a somnolence (10 %). Většina nežádoucích účinků byla mírně až středně závažná a během doby odezněla.
Tabulka se seznamem nežádoucích účinků
Pokud není uvedeno jinak, je v tabulce uvedena míra výskytu nežádoucích účinků zjištěná
v intratekálních klinických studiích se zikonotidem (krátkodobá a dlouhodobá expozice). V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající četnosti výskytu.
Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
| Třída orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
| Infekce ainfestace | sepse,meningitida | |||
| Poruchy imunitního systému | anafylaktická reakcea | |||
| Poruchymetabolismu a výživy | snížená chuťk jídlu, anorexie | |||
| Psychiatrické | stav zmatenosti | anxieta, sluchové | delirium, | |
| poruchy | halucinace, | psychotická | ||
| insomnie, | porucha, | |||
| agitovanost, | sebevražedné | |||
| dezorientace, | myšlenky, pokus | |||
| halucinace, | o sebevraždu, | |||
| vizuální | blokáda myšlení, | |||
| halucinace, | abnormální sny, | |||
| deprese, paranoia, | agresivita | |||
| podrážděnost, | ||||
| zhoršení deprese, | ||||
| nervozita, | ||||
| náchylnost | ||||
| k afektu, změny | ||||
| duševního stavu, | ||||
| zhoršení anxiety, | ||||
| zhoršení | ||||
| zmatenosti | ||||
| Poruchy | závratě, | dysartrie, | inkoherence | |
| nervového sytému | nystagmus, | amnézie, | myšlení, ztráta | |
| poruchy paměti, | dysgeuzie, třes, | vědomí, kóma, | ||
| bolest hlavy, | porucha | stupor, konvulze, | ||
| somnolence | rovnováhy, | cévní mozková | ||
| ataxie, afázie, | příhoda, | |||
| pocit pálení, | encefalopatie | |||
| sedace, | ||||
| parestézie, | ||||
| hypestézie, | ||||
| porucha | ||||
| pozornosti, | ||||
| porucha řeči, | ||||
| areflexie, | ||||
| abnormální |
| Třídaorgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
| koordinace, posturální závratě, kognitivní porucha, hyperestézie, hyporeflexie, ageuzie, snížená úroveň vědomí, dysestézie,parosmie, mentální porucha | ||||
| Poruchy oka | rozmazané vidění | diplopie, vizuální porucha,fotofobie | ||
| Poruchy ucha a labyrintu | závrať, tinitus | |||
| Srdeční poruchy | atriální fibrilace | |||
| Cévní poruchy | ortostatická hypotenze, hypotenze | |||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | dyspnoe | respirační obtíže | ||
| Gastrointestinální poruchy | nauzea, zvracení | průjem, sucho v ústech, zácpa,zhoršení pocitu na zvracení, bolestv epigastriu | dyspepsie | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | svědění, zvýšené pocení | vyrážka | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | bolest končetin, myalgie, svalové spasmy, svalové křeče, svalováslabost, artralgie, periferní otoky | rhabdomyolýza, myozitida, bolest zad, záškuby svalů, bolest krku | ||
| Poruchy ledvin a močových cest | retence moči, opoždění startu močení (hesitace), dysurie, inkontinencemoči | akutní selhání ledvin | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | abnormální způsob chůze, astenie | únava, pyrexie, letargie, periferní edém, ztuhlost, pády, bolesti nahrudi, pocit chladu, bolest, | obtíže při chůzi |
| Třídaorgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
| pocit nervozity, zhoršení bolesti | ||||
| Vyšetření | zvýšení kreatinfosfokináz y v krvi, snížení tělesné hmotnosti | abnormální EKG, zvýšení aspartát-aminotransferázy, zvýšení svalové kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená tělesná teplota |
a. Ze spontánních hlášení
Popis vybraných nežádoucích účinků
Meningitida
Podávání léčivých přípravků intratekální cestou s sebou nese potenciální riziko závažných infekcí, jako je meningitida, které mohou mít život ohrožující charakter. Pacienti a lékaři musí sledovat, zdali se neobjeví typické příznaky a známky meningitidy (viz bod 4.4).
Zvýšení hladin kreatinfosfokinázy
Zvýšení hladin kreatinfosfokinázy bylo obvykle asymptomatické. Doporučuje se sledování hladiny kreatinfosfokinázy. V případě progresivního nebo výrazného zvýšení hladin kreatinfosfokinázy
v souvislosti s klinickými příznaky myopatie a rabdomyolýzy je třeba zvážit přerušení podávání zikonotidu (viz bod 4.4).
Nežádoucí účinky na CNS
U pacientů léčených zikonotidem se často vyskytují kognitivní a neuropsychiatrické nežádoucí účinky. Kognitivní porucha se obvykle objevuje po několika týdnech léčby. U pacientů léčených zikonotidem byly hlášeny epizody akutních psychiatrických poruch, například halucinace, paranoidní reakce, hostilita, agresivita, delirium, psychóza a manické reakce. Dávka zikonotidu se musí snížit či používání přerušit, jestliže se rozvinou známky či příznaky kognitivní poruchy nebo neuropsychiatrických nežádoucích účinků, ale je třeba vzít v úvahu i další příčiny přispívající k tomuto vývoji. Kognitivní účinky zikonotidu jsou obvykle reverzibilní během 1 až 4 týdnů po přerušení podávání léčivého přípravku, ale v některých případech mohou přetrvávat.
Dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika sebevraždy při použití zikonotidu. Prialt je kontraindikován u pacientů, kteří se při léčbě zikonotidem v minulosti pokusili o sebevraždu nebo měli suicidální myšlenky (bod 4.3). Doporučuje se, aby pacienti podstoupili neuropsychiatrické vyšetření před a po zahájení intratekální léčby zikonotidem (viz body 4.2 a 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Ve studiích s intravenózní infuzí dostávali dobrovolníci – muži zikonotid v dávkách až
70 000 μg/denně, což je 3200násobek maximální doporučené denní intratekální infuzní dávky. Téměř u všech subjektů, kteří dostávali vysoké intravenózní dávky zikonotidu, byla pozorována posturální hypotenze.
Maximální doporučená intratekální dávka je 21,6 μg/den. Maximální plánovaná intratekální dávka zikonotidu v klinických studiích byla 912 μg/den po titraci směrem vzhůru v průběhu 7 dnů.
Příznaky
V jedné klinické studii došlo u pacienta mužského pohlaví s nádorem k náhodnému předávkování IT zikonotidem v dávce 744 μg v průběhu 24 hodin (31 μg/hod) a poté, kdy došlo ke snížení hodnocení na Vizuální analogové stupnici intenzity bolesti (VASPI) z 82 na 2,5 mm, léčba pokračovala plánovanou dávkou. U některých pacientů, kteří obdrželi intratekální dávky vyšší, než je maximální doporučená dávka, byly pozorovány nadměrné farmakologické účinky, např. ataxie, nystagmus, závratě, stupor, snížená hladina vědomí, svalové spazmy, stav zmatenosti, sedace, hypotenze, afázie, porucha řeči, nauzea a zvracení. Neobjevila se žádná známka respirační deprese. Většina sledovaných pacientů se zotavila během 24 hodin po vysazení léčivého přípravku.
Opatření
Všeobecné léčivé podpůrné přípravky je třeba podat pacientům, u nichž došlo k předávkování, dokud se neodstraní nadměrné farmakologické účinky léčivého přípravku.
Farmakologické vlastnosti - PRIALT 100MCG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, jiná analgetika a antipyretika, ATC kód: N02BG08 Mechanismus účinku
Zikonotid je syntetickým analogem ω-konopeptidu MVIIA, který se nachází v jedu mořských plžů Conus magus. Je to blokátor N-typu kalciového kanálu (NCCB). NCC regulují uvolňování neurotransmiterů ve specifických neuronálních populacích odpovídajících za spinální zpracování bolesti. Při vazbě na tyto neuronální NCC zikonotid inhibuje kalciový proud citlivý na napětí vedoucí do primárních nociceptivních aferentních zakončení v superficiální vrstvě dorsálního míšního rohu. Tak se v dalším kroku inhibuje uvolňování neurotransmiterů (včetně substance P), a tím spinální signalizace bolesti.
Farmakodynamické účinky
Ačkoliv byly pozorovány statisticky signifikantní vztahy a přiměřená korelace mezi expozicí (AUC, Cmax) mozkomíšního moku (CSF) a stupněm klinické odezvy po 1 hodině IT podávání, dosud nebyl odhalen žádný dobře definovaný vztah mezi dávkou, koncentrací a odezvou. Mnoho pacientů s odezvou dosáhlo téměř maximální analgezie během několika hodin podávání vhodné dávky. Avšak maximální účinky se mohou u některých pacientů opozdit. Vzhledem ke vzniku analgezie a nežádoucích účinků při podobných dávkách je doporučený minimální interval mezi zvýšeními dávky 24 hodin, optimální doporučený interval je z bezpečnostních důvodů 48 hodin či více. Je-li to nezbytné, lze pro zvládnutí nežádoucích účinků dávku snížit o jakékoliv množství (včetně zastavení infuze).
Ukazuje se, že nežádoucí účinky nervového systému, zejména závratě, nauzea a abnormální způsob chůze korelují s expozicí CSF, ačkoliv definitivní vztah nebyl stanoven.
K nízké expozici plazmy dochází během IT infuze vzhledem k nízkým doporučeným rychlostem IT infuze a relativně rychlé clearanci plazmy (viz bod 5.2). Proto by farmakologické účinky týkající se systémové expozice měly být minimální.
Medián dávky potřebné k odezvě je přibližně 6,0 μg/den, přičemž přibližně 75 % pacientů s odezvou vyžadovalo dávku ≤ 9,6 μg/den v placebem kontrolovaných klinických studiích. Hlášení z klinické praxe však naznačují, že pacientům s odezvou může stačit menší dávka, přibližně 3,0–4,5 μg/den nebo i méně, čímž lze omezit výskyt závažných nežádoucích účinků.
K minimalizaci výskytu závažných nežádoucích účinků se doporučuje zahájit léčbu nízkou dávkou a dávku titrovat pomalu, a vždy s ohledem na úzké terapeutické okno. Doporučuje se maximální dávka 21,6 μg/den.
Ovšem v klinických studiích bylo zjištěno, že pacienti, kteří tolerují dávky 21,6 μg/den po pomalé titraci během 3 až 4 týdnů všeobecně tolerují vyšší dávky až do 48,0 μg/denně.
Neexistuje důkaz o vzniku farmakologické tolerance na zikonotid u pacientů. Nicméně s ohledem na omezené údaje nelze vyloučit rozvoj tolerance. Jestliže požadovaná dávka zikonotidu kontinuálně roste a nedochází k zjevnému přínosu či zvýšení nežádoucího účinku, je nutné prošetřit průchodnost intratekálního katetru.
V omezeném počtu studií dostupných v literatuře se zkoumaly alternativní dávkovací režimy včetně zahájení léčby nižšími dávkami zikonotidu a podávání bolusů.
Studie zabývající se podáváním bolusů naznačují, že podávání bolusů může být užitečné při identifikaci pacientů, kteří mohou mít prospěch z dlouhodobého používání zikonotidu. Při podávání bolusu se však může objevit více nežádoucích účinků než při podávání nepřetržité infuze.
Tyto studie naznačují, že alternativní způsoby podávání zikonotidu mohou být možné, vzhledem k omezeným počtům pacientů jsou však tyto výsledky neprůkazné a v současné době nejsou dostatečné důkazy, na jejichž základě by bylo možné učinit konečná doporučení pro takové alternativní dávkovací režimy.
Klinická účinnost a bezpečnost
Byly provedeny tři placebem kontrolované klinické studie intratekálně podávaného zikonotidu.
Dvě krátkodobé studie, a to studie 95-001 (maligní bolest) a 96-002 (nemaligní bolest) zahrnující
366 pacientů prokázaly účinnost intratekálně podávaného zikonotidu v případě silné chronické bolesti s využitím procentuální změny na Vizuální analogové stupnici intenzity bolesti (VASPI), jakožto primárního ukazatele účinnosti. Tyto studie byly krátkodobé v trvání 5 a 6 dnů a používaly rychlejší eskalaci dávky a vyšší dávky, než je doporučeno v bodě 4.2.
Výsledky účinnosti ze studie 95-001 (maligní a nemaligní bolest, Staats et al. 2004)
| Výchozí zařazení v léčbě | |||
| Parametr | Zikonotid (n = 71) | Placebo (n = 40) | p-hodnota |
| Průměrné skóre VASPI ve výchozím stavu v mm (SD) | 74,1 (± 13,82) | 77,9 (± 13,60) | _ |
| Průměrné skóre VASPI na konci výchozí titrace v mm(SD) | 35,7 (± 33,27) | 61,0 (± 22,91) | _ |
| % zlepšení skóre VASPI na konci výchozí titrace (SD) | 51,4 (± 43,63) | 18,1 (± 28,28) | < 0,001 |
| Osoba s odezvoua n (%) | 34 (47,9 %) | 7 (17,5 %) | 0,001 |
| Výchozí dávka zikonotidu | 9,6 μg/den (0,4 μg/h) | ||
| Frekvence titrace | každých 12 h | ||
| Upravenáb výchozí dávka | 2,4 μg/d (0,1 μg/h) nebo méně | ||
| Upravenáb frekvence titrace | jednou za 24 hodin až dodosažení max. dávky nebo analgezie | ||
| Dávka na konci titrace (µg/h)Průměr Medián Rozmezí | 0,910,600,074 - 9,36 | ||
aOsoby s odezvou byly definovány jako pacienti, kteří 1) vykazovali pokles ≥ 30% skóre VASPI ve srovnání s výchozím stavem; 2) užívali stabilní či klesající konkomitantní opioidní analgetika a 3) měli nezměněný typ opiátu od předinfuzního podávání, pokud užívali opiáty.
BÚpravy protokolu ke zlepšení tolerance byly nezbytné po zjištění vysokého počtu neurologických nežádoucích účinků a vysoké míry ukončení léčby. Nežádoucí účinky byly reverzibilní a jejich incidence klesala se snižováním výchozí dávky a s klesající frekvencí titrace.
Délka studie: Pět dní
SD-směrodatná odchylka.
Výsledky účinnosti ze studie 96-002 (nemaligní bolest; Wallace et al. 2006)
| Výchozí zařazení v léčbě | |||
| Parametr | Zikonotid (n = 169)b | Placebo (n = 86) | p-hodnota |
| Průměrné skóre VASPI ve výchozím stavu v mm (SD) | 80,1 (± 15,10) | 76,9 (± 14,58) | _ |
| Průměrné skóre VASPI na konci výchozí titrace v mm(SD) | 54,4 (± 29,30) | 71,9 (± 30,93) | _ |
| % zlepšení skóre VASPI na konci výchozí titrace (SD) | 31,2 (± 38,69) | 6,0 (± 42,84) | < 0,001 |
| Osoba s odezvoua n (%) | 57 (33,7 %) | 11 (12,8 %) | < 0,001 |
| Výchozí dávka zikonotidu | 9,6 μg/den (0,4 μg/h) | ||
| Frekvence titrace | jednou za 24 hodin až do dosažení analgezie, maximální dávky nebovzniku nežádoucích účinků | ||
| Doba titrace (h) a dávka (μg/h) | 0–24 0,424–48 0,948–72 1,872–96 3,496–120 5,3120–144 7,0 | ||
| Revidovanác výchozí dávka | 2,4 μg/den (0,1 μg/h) | ||
| Revidovanáb frekvence titrace | jednou za 24 hodin až do dosažení maximální dávky nebo analgezie | ||
| Revidovanác doba titrace (h) a dávka (μg/h) | 0–24 0,124–48 0,248–72 0,372–96 0,696–120 1,2120–144 2,4 | ||
| Dávka na konci titrace (µg/h)PrůměrMedián Rozmezí | 1,020,500,019 - 9,60 | ||
aOsoby s odezvou byly definovány jako pacienti, kteří 1) vykazovali pokles ≥ 30% skóre VASPI ve srovnání s výchozím stavem; 2) užívali stabilní či klesající konkomitantní opioidní analgetika a 3) měli nezměněný typ opiátu od předinfuzního podávání, pokud užívali opiáty.
b 164 pacientů poskytlo hodnocení VASPI pro zikonotid na konci titrace.
c Úpravy protokolu ke zlepšení tolerance byly nezbytné vzhledem ke vzniku nežádoucích účinků při vysokých dávkách.
Délka studie: Šest dní, plus dalších pět dní ambulantní udržovací léčby u pacientů s odezvou na zikonotid
SD-směrodatná odchylka.
Etiologie bolesti ve studiích 95-001 (maligní bolest) a 96-002 (nemaligní bolest) byla různá a zahrnovala bolest kostí (n=38) většinou kvůli kostním metastázám (n=34), myelopatii (n=38), kdy polovina z těchto případů uváděla poranění míchy s paralýzou (n=19), dále pak neuropatii (n=79), radikulopatii (n=24), bolest páteře (n=91) většinou kvůli neúspěšnému chirurgickému výkonu na zádech (n=82) a další typy etiologie (n=82). Někteří pacienti trpěli více než jednou příčinou bolesti. Účinnost intratekálně podávaného zikonotidu byla zjevná u všech skupin.
Studie 301 (n=220) trvala déle (21 dnů), zahrnovala opatrnou titraci směrem nahoru a nižší dávky intratekálně podávaného zikonotidu a byla do ní zařazena nejodolnější populace pacientů sledovaných
ve třech studiích. Všichni pacienti ve studii 301 neúspěšně podstoupili IT terapii kombinací analgetik a jejich lékaři se domnívali, že 97 % pacientů bylo rezistentních vůči současným způsobům léčby.
Většina trpěla bolestí páteře (n=134), zejména po neúspěšném chirurgickém výkonu na zádech (n=110), menší část trpěla neuropatií (n=36). Pouze pět mělo maligní bolest. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna skóre VASPI. Účinnost intratekálně podávaného zikonotidu byla nižší než u předchozích dvou krátkodobých studií. Nižší byla i frekvence a závažnost nežádoucích účinků, zejména v důsledku nižší výchozí dávky 2,4 μg/den (0,1 μg/h). Titrace byla povolena po minimálně 24 hodinách, a přírůstky dávky byly omezeny na 1,2–2,4 μg/den.
Výsledky účinnosti ze studie 301 (refrakterní bolest; Rauck et al. 2006)
| Výchozí zařazení v léčbě | |||
| Parametr | Zikonotid (n = 112) | Placebo (n = 108) | p-hodnota |
| Průměrné skóre VASPI ve výchozím stavu v mm (SD) | 80,7 (± 14,98) | 80,7 (± 14,91) | - |
| Průměrné skóre VASPI na konci výchozí titrace v mm (SD) | 67,9 (± 22,89) | 74,1 (± 21,28) | _ |
| % zlepšení skóre VASPI skórena konci výchozí titrace (SD) | 14,7 (± 27,71) | 7,2 (± 24,98) | 0,0360 |
| Osoba s odezvoua n (%) | 18 (16,1 %) | 13 (12,0 %) | 0,390 |
| Výchozí dávka zikonotidu | 2,4 µg/d (0,1 µg/h) | ||
| Frekvence titrace | min. 24 h | ||
| Titrační dávka | omezena na 1,2–2,4µg/d (0,05–0,10 µg/h) | ||
| Dávka na konci titrace (µg/h)Průměr Medián Rozmezí | 0,290,250,0–0,80 | ||
a Osoby s odezvou byly definovány jako ty, které vykázaly pokles ≥ 30 % v skóre VASPI při porovnání s výchozím stavem.
Délka studie: 21 dní
SD-směrodatná odchylka. Zkušenosti po uvedení na trh
Od schválení registrace byly o dlouhodobé léčbě bolesti pomocí monoterapie zikonotidem publikovány údaje z praxe od <100 pacientů. U pacientů s odezvou na výchozí dávku (přibližně 50 % pacientů) vedlo bezpečné a účinné používání zikonotidu s nízkou výchozí dávkou, nízkými titračními dávkami a delšími titračními intervaly k úlevě od bolesti s lepším bezpečnostním profilem než při vysoké výchozí dávce a rychlé titraci.
Kombinační studie s IT morfinem
Klinické studie 201 a 202 ukazují, že kombinace IT zikonotidu a IT morfinu mohou trvale efektivně omezovat bolest a snižovat systémové používání opioidů u pacientů, jejichž bolest není odpovídajícím způsobem kontrolována pomocí maximální tolerované dávky IT zikonotidu (medián 8,7 µg/den, průměr 25,7 µg/den – studie 201) nebo IT morfinem (studie 202) samotným. Při přidání IT zikonotidu ke stabilním dávkám IT morfinu stejně jako při zahájení monoterapie IT zikonotidem může dojít
k projevům psychotických nežádoucích účinků (např. halucinace, paranoidní reakce) nebo k přerušení kvůli zvýšeným nežádoucím účinkům (viz bod 4.5).
Farmakokinetika zikonotidu v CSF byla studována po jednohodinových IT infuzích 1 až 10 μg zikonotidu u pacientů s chronickou bolestí. Byla rovněž studována farmakokinetika v plazmě po intravenózních dávkách (0,3 až 10 μg/kg/24 hodin). IT a intravenózní farmakokinetické údaje jsou shrnuty níže.
| Cesta podání | Fluidní matrix | Počet pacientů | CL (ml/min) | Vd (ml) | t½ (h) |
| Intratekální | CSF | 23 | 0,38 ± 0,56(0,26) | 155 ± 263(99) | 4,6 ± 0,9(4,5) |
| Intravenózní | Plazma | 21 | 270 ± 44(260) | 30 460 ± 6 366(29,320) | 1,3 ± 0,3(1,3) |
Farmakokinetika zikonotidu v CSF a plazmě [průměr ± SD (medián)]
CL = clearance; Vd = distribuční objem; t½ = poločas Absorpce
Po jednohodinovém IT podávání (1–10 μg) byly hodnoty proměnlivé a na dávce závislé, jak kumulativní expozice (AUC; rozsah: 83,6 - 608 ng/h/ml), tak špičková expozice (Cmax, rozsah: 16,4 - 132 ng/ml), ale byly pouze přibližně přímo úměrné dávce. Plazmatické koncentrace po kontinuální IT infuzi (≥ 48 h) (≤ 21,6 μg/den) se zdají být relativně nízké a obvykle nedetekovatelné (tj. asi 80 % vzorků plazmy odebraných od pacientů s bolestí neobsahuje žádný kvantifikovatelný léčivý přípravek;
< 0,04 ng/ml). Nebyla pozorována žádná akumulace zikonotidu v plazmě po dlouhodobém IT podávání (až po 9 měsíců).
Distribuce
Střední distribuční objem zikonotidu v CSF (Vd; 99 ml) je v rozmezí od míšního objemu CSF (přibližně 75 ml) a celkového objemu CSF (přibližně 130 ml). Zdá se, že se zikonotid distribuuje hlavně v CSF, dokud není převeden do systémové cirkulace. Po proniknutí do systémové cirkulace se zdá, že je zikonotid extenzivně distribuován, na základě plazmatického distribučního objemu přibližně 30 l, a pouze asi 53 % je vázáno (nespecificky) na proteiny lidské plazmy.
Biotransformace
Zikonotid je peptid obsahující 25 v přírodě se vyskytujících aminokyselin L konfigurace a nezdá se, že by byl znatelně metabolizován v CSF. Po průchodu do systémové cirkulace se očekává, že zikonotid bude primárně náchylný k proteolytickému štěpení různými peptidázami či proteázami přítomnými ve většině orgánů (např. ledviny, játra, plíce, svaly atd.), a tak bude degradován na fragmenty peptidů a individuální stavební složky volných aminokyselin. Očekává se, že vzniklé volné aminokyseliny budou pohlceny buněčnými přenosovými systémy a budou buď podrobeny normálnímu intermediárnímu metabolismu nebo použity jako substráty pro stavební biosyntetické procesy.
Vzhledem k širokému rozšíření těchto peptidáz se neočekává, že by zhoršená funkce jater či ledvin nepříznivě ovlivňovala systémovou clearanci zikonotidu. Biologická aktivita různých očekávaných produktů proteolytické degradace nebyla hodnocena. Je nepravděpodobné, že produkty degradace zikonotidu budou mít signifikantní biologickou aktivitu, protože se zjistilo, že peptidy tvořící individuální struktury peptidových smyček mají vazebné afinity ke kalciovým kanálům N-typu citlivým na napětí, které jsou o několik řádů nižší než afinita mateřské sloučeniny (zikonotidu).
Eliminace
Průměrná CL zikonotidu (0,38 ml/min) se blíží rychlosti přeměny CSF u dospělého člověka (0,3 - 0,4 ml/min). Navíc se zdá, že je zikonotid hlavně odbouráván z CSF (průměrný t½ = 4,6 h) hromadným tokem CSF z CNS přes villi arachnoidales s následným přenosem do systémové
cirkulace. Vzhledem k jak nízké rychlosti IT infuze, tak relativně rychlé plazmové clearance lze po IT podání pozorovat velmi nízké koncentrace zikonotidu v cirkulující plazmě. Průměrný eliminační poločas (t½) je 1,3 hodiny. Zikonotid je peptid s relativně malou molekulovou hmotností (MW =
2 639) a je filtrován ledvinovými glomeruly, ale po intravenózní infuzi se v lidské moči objevuje
pouze minimální množství zikonotidu (< 1 %). Je to způsobeno tím, že téměř veškerá filtrovaná léčivá látka rychle podléhá endocytóze a je nakonec transportována zpět do systémového oběhu.
Porucha funkce ledvin a jater
Nebyly provedeny žádné formální studie hodnotící dopad dysfunkce ledvin nebo jater. Nicméně vzhledem k přítomnosti peptidáz v různých tělních orgánech se nepředpokládá, že by měla dysfunkce ledvin nebo jater výrazný vliv na systémovou expozici zikonotidu.
Jiné zvláštní populace
Přestože jsou k dispozici pouze omezené údaje, neexistuje žádný zřejmý vliv rasy, výšky, hmotnosti, pohlaví či věku na expozici CSF zikonotidu po IT podání.
Farmaceutické údaje - PRIALT 100MCG/ML
Methionin Chlorid sodný Voda na injekci
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH).
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
5 roky.
Doba použitelnosti po otevření (naředěný přípravek)
Chemická a fyzikální stabilita před použitím byla prokázána po dobu 60 dnů při teplotě 37°C.
Z mikrobiologického hlediska je přípravek nutno okamžitě po naředění převést do infuzní pumpy.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 oC, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2°C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Injekční lahvička ze skla typu I se zátkou z butylkaučuku s fluorovaným polymerem. Jedna injekční lahvička obsahuje 1, 2 nebo 5 ml infuzního roztoku.
Jedna injekční lahvička v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Když je zapotřebí naředění, Prialt se musí před použitím ředit asepticky injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních přísad. Koncentrace použitého roztoku v infuzní pumpě nesmí být nižší než 5 μg/ml zikonotidu v externím pumpě a 25 μg/ml v interní pumpě.
Během přípravy roztoku a zacházení s ním a při doplňování pumpy se musí dodržovat přísně aseptické postupy. Pacient a poskytovatelé zdravotní péče se musí seznámit s manipulací s externími nebo interními infuzními systémy a uvědomovat si potřebu ochrany proti infekci.
Od výrobce se musí získat konkrétní pokyny pro používání pump.
Ukázalo se, že Prialt je chemicky a fyzikálně kompatibilní s implantabilní pumpou Synchromed a externí pumpou CADD-Micro při shora uvedených úrovních koncentrací. Chemická a fyzikální stabilita před použitím byla prokázána po dobu 14 dnů při teplotě 37 °C u pumpy Synchromed, kdy pumpa nebyla předtím vystavena působení léčivého přípravku. Počáteční náplň se proto musí vyměnit po 14 dnech.
Prialt byl stabilní po 60 dnů při 37 °C v pumpě Synchromed dříve vystavené působení léčivého přípravku. U pumpy CADD-Micro byla stabilita prokázána pro 21 dnů při pokojové teplotě.
Technické údaje slouží pouze pro informaci a nemají omezit volbu poskytovatele zdravotní péče. Pro dávkování přípravku Prialt se musí používat pumpy označené CE, které jsou ekvivalentní pumpě Synchromed a CADD-Micro.
Pumpy používané dříve k dávkování jiných léčivých přípravků se musí před naplněním Prialtem třikrát propláchnout injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních přísad. Je třeba minimalizovat vniknutí vzduchu do zásobníku či kazety pumpy, protože kyslík může zikonotid degradovat.
Před zahájením léčby se musí interní pumpa třikrát propláchnout 2 ml Prialtu rychlostí 25 μg/ml. Koncentrace Prialtu v dosud nepoužité pumpě se může snížit vzhledem k adsorpci na povrch zařízení a/nebo ředěním zbytkovým prostorem zařízení. Proto po prvním použití Prialtu se musí nádržka vyprázdnit a znovu naplnit po 14 dnech. Následně je třeba pumpu vyprázdnit a doplnit každých 60 dnů.
Prialt je třeba před podáním vizuálně prohlédnout, zdali v něm nejsou pevné částice nebo nedošlo-li k obarvení. Roztok se nesmí používat, pokud bude obarvený či zakalený nebo pokud se v něm objeví pevné částice.
Pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.