LENALIDOMID KRKA 15MG Tvrdá tobolka

Mnohočetný myelom

Lenalidomid Krka je v monoterapii indikován k udržovací léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk.

Lenalidomid Krka je v kombinované terapii s dexamethasonem, nebo s bortezomibem a dexamethasonem, nebo s melfalanem a prednisonem (viz bod 4.2) indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty

k transplantaci.

Lenalidomid Krka je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí terapii.

Myelodysplastické syndromy

Lenalidomid Krka je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s anémií závislou na transfuzi způsobenou myelodysplastickým syndromem s nízkým nebo středním-1 rizikem spojeným s cytogenetickou abnormalitou izolovanou delecí 5q, pokud jsou jiné terapeutické možnosti nedostatečné nebo neadekvátní.

Lymfom z plášťových buněk

Lenalidomid Krka je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím se nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (viz body 4.4 a 5.1).

Folikulární lymfom

Lenalidomid Krka je v kombinaci s rituximabem (protilátka proti CD20) indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve léčeným folikulárním lymfomem (stupně 1 – 3a).

Léčba přípravkem Lenalidomid Krka musí být vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s onkologickou léčbou.

Pro všechny indikace popsané níže:

• Dávku je třeba upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).

• Ke zvládnutí trombocytopenie 3. nebo 4. stupně, neutropenie nebo jiné toxicity 3. nebo 4. stupně vyhodnocené jako související s lenalidomidem se v průběhu léčby a při znovuzahájení léčby doporučuje úprava dávkování.

• V případě neutropenie má být při léčbě pacienta zváženo použití růstových faktorů.

• Pokud od vynechání dávky uplynulo méně než 12 hodin, pacient může vynechanou dávku užít. Pokud od vynechání dávky v plánovaném čase uplynulo více než 12 hodin, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale vezme si další dávku v plánovaný čas následujícího dne.

  Dávkování

  Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom (NDMM)

  Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou

  vhodnými kandidáty k transplantaci

  Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je absolutní počet neutrofilů (ANC) je < 1,0 × 10⁹/l, a/nebo počet trombocytů < 50 × 10⁹/l.

  Doporučená dávka

  Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů.

  Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů. Pacienti mohou v terapii lenalidomidem a dexamethasonem pokračovat až do progrese onemocnění nebo intolerance.

  Kroky při snižování dávky

  	Lenalidomida	Dexamethasona
  Počáteční dávka	25 mg	40 mg
  Dávkovací hladina -1	20 mg	20 mg
  Dávkovací hladina -2	15 mg	12 mg
  Dávkovací hladina -3	10 mg	8 mg
  Dávkovací hladina - 4	5 mg	4 mg
  Dávkovací hladina -5	2,5 mg	Neuplatňuje se

  ª Snižování dávky obou přípravků může probíhat nezávisle na sobě.

  Trombocytopenie

  Pokud počet trombocytů	Doporučený postup
  Klesne na < 25 x 109/l	Přerušte dávkování lenalidomidu po zbytek cykluª
  Vrátí se na ≥ 50 x 109/l	Snižte dávkování o 1 dávkovací hladinu při pokračování v dalším cyklu

  ª Pokud po 15. dni cyklu nastane toxicita limitující dávku (DLT), bude dávkování lenalidomidu přerušeno minimálně po zbytek stávajícího 28denního cyklu.

  ANC - neutropenie

  Pokud ANC	Doporučený postupa
  Poprvé klesne na < 0,5 × 109/lVrátí se na ≥ 1 × 109 /l, pokud je neutropenie jedinou pozorovanou toxicitou	Přerušte léčbu lenalidomidem Pokračujte v podávání lenalidomidu vpočáteční dávce jednou denně
  Vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány hematologické toxicity závislé na dávce jiné než neutropenie	Pokračujte v podávání lenalidomidu v dávkovací hladině -1 jednou denně
  Při každém následném poklesu na < 0,5 × 109/l Vrátí se na ≥ 0,5 × 109 /l	Přerušte léčbu lenalidomidem Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovací hladině jednoudenně

  a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkovací hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu

  V případě hematologické toxicity může být dávka lenalidomidu znovu nastavena na nejbližší vyšší úroveň dávkovací hladiny (až na počáteční dávku), pokud došlo ke zlepšení funkce kostní dřeně (žádná hematologická toxicita po dobu alespoň 2 po sobě následujících cyklů: ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l s počtem trombocytů ≥ 100 × 10⁹/l na začátku nového cyklu).

  Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem následovaný lenalidomidem a dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci

  Iniciální léčba: lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

  Podávání lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem se nesmí zahájit, pokud je

  ANC < 1,0 × 10⁹/l a/nebo je počet trombocytů < 50 × 10⁹/l.

  Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 14. den každého 21denního cyklu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem. Bortezomib má být podán subkutánní injekcí (v dávce 1,3 mg/m² plochy tělesného povrchu) dvakrát týdně 1., 4., 8. a 11. den každého 21denního cyklu. Další informace ohledně dávky, rozpisu podávání a úpravy dávek léčivých přípravků podávaných s lenalidomidem viz bod 5.1 a příslušný souhrn údajů o přípravku (SmPC).

  Doporučuje se až osm 21denních léčebných cyklů (24 týdnů iniciální léčby).

  Pokračovací léčba: lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese

  Pokračujte podáváním 25 mg lenalidomidu perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů v kombinaci s dexamethasonem. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

  Kroky při snižování dávky

  	Lenalidomida
  Počáteční dávka	25 mg
  Dávkovací hladina -1	20 mg
  Dávkovací hladina -2	15 mg
  Dávkovací hladina -3	10 mg
  Dávkovací hladina -4	5 mg
  Dávkovací hladina -5	2,5 mg

  ª Snížení dávky lze provádět u všech přípravků nezávisle na sobě.

  Trombocytopenie

  Pokud počet trombocytů	Doporučený postup
  9Klesne na < 30 x 10 /l	Přerušte léčbu lenalidomidem
  Vrátí se na ≥ 50 x 109/l	Pokračujte v podávání lenalidomidu v dávkovací hladině -1 jednou denně
  Při každém následném poklesu na < 30 x 109/l Vrátí se na ≥ 50 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidemPokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovací hladině jednou denně

  ACN - neutropenie

  Pokud ANC	Doporučený postupa
  Poprvé klesne na < 0,5 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem
  Vrátí se na ≥ 1 × 109/l, pokud je neutropenie jedinou pozorovanou toxicitou	Pokračujte v podávání lenalidomidu v počáteční dávce
  Vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány hematologické toxicity závislé na dávce jiné než neutropenie	Pokračujte v podávání lenalidomidu v dávkovací hladině - 1 jednou denně
  Při každém následném poklesu na < 0,5 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem
  Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l	Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovací hladině jednou denně

  a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkovací hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovací hladinu lenalidomidu.

  Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem s následnou udržovací terapií lenalidomidem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci

  Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je ANC < 1,5 × 10⁹/l a/nebo počet trombocytů je

  < 75 × 10⁹/l.

  Doporučená dávka

  Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg jednou denně perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů po dobu až 9 cyklů, melfalanu 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů, prednisonu 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů. Pacienti, kteří dokončí 9 cyklů nebo nejsou schopni dokončit kombinovanou terapii kvůli intoleranci, jsou léčeni lenalidomidem v monoterapii následovně: 10 mg jednou denně perorálně 1. až

  21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

  Kroky při snižování dávky

  	Lenalidomid	Melfalan	Prednison
  Počáteční dávka	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
  Dávkovací hladina -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
  Dávkovací hladina -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
  Dávkovací hladina -3	2,5 mg	Neuplatňuje se	0,25 mg/kg

  ª Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkovací hladině, přidejte G-CSF a udržte dávkovací hladinu lenalidomidu.

  Trombocytopenie

  Pokud počet trombocytů	Doporučený postup
  Poprvé klesne na < 25 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem
  Vrátí se na ≥ 25 x 109/l	Pokračujte v podávání lenalidomidu a melfalanu v dávkovací hladině -1 jednou denně
  Při každém následném poklesu pod 30 x109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem
  Vrátí se na ≥ 30 x 109/l	Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovací hladině (dávková hladina -2 nebo -3) jednou denně.

  ANC - neutropenie

  Pokud ANC	Doporučený postup a
  Poprvé klesne na < 0.5 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem
  Vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud je neutropenie jedinou pozorovanou toxicitou	Pokračujte v podávání lenalidomidu v počáteční dávce jednou denně
  Vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány hematologické toxicity závislé na dávce jiné než neutropenie	Pokračujte v podávání lenalidomidu v dávkovací hladině -1 jednou denně
  Při každém následném poklesu na < 0,5 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem
  Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l	Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovací hladině jednou denně

  a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkovací hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovací hladinu lenalidomidu.

  Léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk (ASCT)

  Léčba lenalidomidem má být zahájena u pacientů bez známek progrese po odpovídající úpravě hematologických parametrů po ASCT. Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je ANC <1,0 x 10⁹/l a počet trombocytů <75 x 10⁹/l.

  Doporučená dávka

  Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně kontinuálně (1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů) podávána až do progrese onemocnění nebo intolerance. Po 3 cyklech léčby lenalidomidem lze dávku, pokud je tolerována, zvýšit na 15 mg perorálně jednou denně.

  Kroky při snižování dávky

  	Počáteční dávka (10 mg)	Pokud se dávka zvýšila (15 mg)a
  Dávkovací hladina -1	5 mg	10 mg
  Dávkovací hladina -2	5 mg (jednou denně 1. až 21. denkaždého 28denního cyklu)	5 mg
  Dávkovací hladina -3	Neuplatňuje se	5 mg (jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu)
  	Nedávejte nižší dávku než 5 mg (jednou denně 1. až 21. den každého28denního cyklu)

  a Po 3 cyklech léčby lenalidomidem lze dávku, pokud je tolerována, zvýšit na 15 mg perorálně jednou denně.

  Trombocytopenie

  Pokud počet trombocytů	Doporučený postup
  Klesne na < 30 x 109/l Vrátí se na ≥ 30 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidemPokračujte v podávání lenalidomidu jednou denně v dávkové hladině -1
  Při každém následném poklesu pod 30 x 109/lVrátí se na ≥30 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidemPokračujte v podávání lenalidomidu jednou denně v nejbližší nižší dávkovací hladině

  ANC - neutropenie

  Pokud ANC	Doporučený postupa
  Klesne na < 0,5 x 109/l Vrátí se na ≥0,5 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidemPokračujte v podávání lenalidomidu jednou denně v dávkovací hladině -1
  Při každém následném poklesu pod 0,5 x 109/lVrátí se na ≥0,5 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidemPokračujte v podávání lenalidomidu jednou denně v nejbližší nižší dávkovací hladině

  ª Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkovací hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovací hladinu lenalidomidu.

  Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií

  Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je ANC <1,0 x 10⁹/l a / nebo počet trombocytů <75 x 10⁹/l nebo, v závislosti na infiltraci kostní dřeně plazmatickými buňkami, počet trombocytů < 30 x 10⁹/l.

  Doporučená dávka

  Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. den každého 28denního cyklu. Po prvních 4 cyklech se užívá 40 mg jednou denně 1.-4. den každého 28denního cyklu.

  Předepisující lékaři mají pečlivě vyhodnotit, jakou dávku dexamethasonu použít, s přihlédnutím ke zdravotnímu stavu a onemocnění pacienta.

  Kroky při snižování dávky

  Počáteční dávka	25 mg
  Dávkovací hladina -1	15 mg
  Dávkovací hladina -2	10mg
  Dávkovací hladina -3	5 mg

  Trombocytopenie

  Pokud počet trombocytů

  Doporučený postup

  Poprvé klesne na < 30 x 109/lVrátí se na ≥ 30 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidemPokračujte v podávání lenalidomidu jednou denně v dávkovací hladině-1
  Při každém následném poklesu pod 30 x 109/lVrátí se na ≥30 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidemPokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovací hladině (dávková hladina -2 nebo -3) jednou denně. Nepodávejte méně než 5 mg/den.

  ANC - neutropenie

  Pokud ANC	Doporučený postup a
  Poprvé klesne na < 0.5 x 109/l Vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud je neutropenie jedinou pozorovanou toxicitou	Přerušte léčbu lenalidomidemPokračujte v podávání lenalidomidu v počáteční dávce jednou denně
  Vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány hematologické toxicity závislé na dávce jiné než neutropenie	Pokračujte v podávání lenalidomidu jednou denně v dávkovací hladině -1
  Při každém následném poklesu na < 0,5 x 109/lVrátí se na ≥ 0,5 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidemPokračujte v podávání lenalidomidu jednou denně v nižší dávkovací hladině (dávkovací hladina -1, -2 nebo-3). Nedávejte dávku nižší než 5 mg jednou denně.

  a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkovací hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovací hladinu lenalidomidu.

  Myelodysplastický syndrom (MDS)

  Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je ANC < 0,5 x 10⁹/l a/nebo počet trombocytů < 25 x 10⁹/l.

  Doporučená dávka

  Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů.

  Kroky při snižování dávky

  Počáteční dávka	10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
  Dávkovací hladina -1	5,0 mg jednou denně 1. až 28. den každého 28denního cyklu
  Dávkovací hladina -2	2,5 mg jednou denně 1. až 28. den každého 28denního cyklu
  Dávkovací hladina -3	2,5 mg obden 1. až 28. den každého 28denního cyklu

  Trombocytopenie

  Pokud počet trombocytů	Doporučený postup
  klesne na < 25 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem
  vrátí se na ≥ 25 x 109/l – < 50 x 109/l, a to nejméně 2krát za ≥ 7 dní nebo pokud se počet trombocytů kdykoli vrátí na ≥ 50 x 109/l.	Pokračujte v léčbě lenalidomidem v nejbližší nižší dávkovací hladině (dávková hladina -1, -2 nebo -3)

  ANC - neutropenie

  Pokud ANC	Doporučený postup
  klesne na < 0,5 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem
  vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l	Pokračujte v léčbě lenalidomidem v nejbližší nižší dávkovací hladině (dávková hladina -1, -2 nebo -3)

  Ukončení léčby lenalidomidem

  U pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi během 4 měsíců od zahájení léčby, prokázané poklesem potřeby transfuzí o 50 % nebo u pacientů bez nutnosti transfuze zvýšením hemoglobinu o 1 g/dl, má být léčba lenalidomidem ukončena.

  Lymfom z plášťových buněk (MCL)

  Doporučená dávka

  Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně ve dnech 1 až 21 opakovaných 28denních cyklů.

  Kroky při snižování dávky

  Počáteční dávka	25 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
  Dávkovací hladina -1	20 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
  Dávkovací hladina -2	15 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
  Dávkovací hladina -3	10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
  Dávkovací hladina -4	5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
  Dávkovací hladina -5	2,5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu15 mg obden 1. až 21. den každého 28denního cyklu

  1 – V zemích, kde jsou tobolky o síle 2,5 mg dostupné

  Trombocytopenie

  Pokud počet trombocytů	Doporučený postup
  Klesne na < 50 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem a proveďte kompletní vyšetření krevního obrazu (CBC) alespoň každých 7 dní
  Vrátí se na ≥ 60 x 109/l	Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovací hladině (dávkovací hladina -1)
  Při každém následném poklesu pod 50 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem a proveďte kompletní vyšetření krevního obrazu (CBC) alespoň každých 7 dní
  Vrátí se na ≥60 x 109/l	Pokračujte v užívání lenalidomidu v další nižší hladině(dávkovací hladina -2, -3, -4 nebo -5). Nedávejte dávku nižší než dávkovacíhladina -5

  ANC - neutropenie

  Pokud klesne	Doporučený postup
  Klesne na < 1 x 109/l po dobu alespoň 7 dní nebo Klesne na < 1 x 109/l s přidruženou horečkou (tělesná teplota ≥ 38,5°C) neboKlesne na < 0,5 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem a proveďte kompletní vyšetření krevního obrazu (CBC) alespoň každých 7 dní
  Vrátí se na ≥ 1 x 109/l	Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovací hladině (dávkovací hladina -1)
  Při každém následujícím poklesu pod 1 x 109/l po dobu alespoň 7 dní nebo poklesu na < 1 x 109/l s přidruženou horečkou (tělesná teplota ≥ 38,5°C) nebo pokles na < 0,5 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem
  Vrátí se na ≥1 x 109/l	Pokračujte v užívání lenalidomidu na další nižší hladině (dávková hladina -2, -3, -4 nebo-5). Nedávejte dávku nižší než dávková hladina -5

  Folikulární lymfom (FL)

  Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC < 1 × 10⁹/l a/nebo pokud je počet trombocytů

  < 50 × 10⁹/l, nejedná-li se o sekundární infiltraci kostní dřeně lymfomem.

  Doporučená dávka

  Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 20 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů až po 12 cyklů léčby. Doporučená počáteční dávka rituximabu je 375 mg/m² intravenózně (i.v.) každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého 28denního

  cyklu ve 2. až 5. cyklu.

  Kroky při snižování dávky

  Počáteční dávka	20 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
  Dávkovací hladina -1	15 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
  Dávkovací hladina -2	10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
  Dávkovací hladina -3	5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu

  Informace o úpravě dávky v důsledku toxicity rituximabu naleznete v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku.

  Trombocytopenie

  Pokud počet trombocytů	Doporučený postup
  Klesne na < 50 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete krevní obraz nejméněkaždých 7 dní
  Vrátí se na ≥ 50 x 109/l	Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovací hladině (dávkovací hladina -1)
  Při každém následném poklesu pod 50 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete krevní obraz nejméně každých 7 dní
  Vrátí se na ≥50 x 109/l	Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovací hladině (dávkovací hladina -2; -3). Nepodávejte nižší dávkovací hladinu než -3

  ANC - neutropenie

  Pokud ANC	Doporučený postupa
  Klesne na < 1,0 x 109/l nejméně po dobu 7 dnínebo klesne na < 1,0 x 109/l a je doprovázen horečkou (tělesná teplota ≥ 38,5 °C) nebo klesne na < 0,5 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete krevní obraz nejméně každých 7 dní
  Vrátí se na ≥ 1,0 x 109/l	Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovací hladině (dávková hladina -1)
  Při každém následném poklesu pod 1,0 x 109/l nejméně po dobu 7 dní nebo klesne na< 1,0 x 109/l a je doprovázen horečkou (tělesná teplota ≥ 38,5 °C) nebo klesne na < 0,5 x 109/lVrátí se na ≥1,0 x 109/l	Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete krevní obraz nejméně každých 7 dníPokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovací hladině (dávkovací hladina -2; -3). Nepodávejte nižší dávkovací hladinu než -3

  ª Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkovací hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovací hladinu lenalidomidu.

  Lymfom z plášťových buněk (MCL) nebo folikulární lymfom (FL)

  Syndrom nádorového rozpadu (TLS)

  Všem pacientům má být podána profylaktická léčba z důvodu TLS (alopurinol, rasburikáza nebo ekvivalentní látky dle pokynů zdravotnického zařízení) a všichni mají být během prvního týdne prvního cyklu nebo, pokud je to klinicky indikováno, po delší dobu dobře hydratováni (perorálně). Za účelem sledování TLS se během prvního cyklu každý týden a podle klinické indikace má pacientům provést panel biochemických vyšetření.

  V léčbě lenalidomidem lze pokračovat (udržovací dávkou) u pacientů s laboratorně potvrzeným TLS nebo klinickým TLS 1. stupně nebo lze, dle uvážení lékaře, snížit dávku o 1 úroveň a pokračovat v podávání lenalidomidu. Intenzivní intravenózní hydratace a odpovídající léčba podle lokálního standardu péče se mají provádět, dokud nedojde k úpravě abnormalit elektrolytů. Ke snížení hyperurikemie může být nutná léčba rasburikázou. Hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře.

  U pacientů s klinickým TLS 2. až 4. stupně přerušte podávání lenalidomidu a provádějte panel biochemických vyšetření každý týden nebo podle klinické indikace. Intenzivní intravenózní hydratace a odpovídající léčba podle lokálního standardu péče se má provádět, dokud nedojde k úpravě abnormalit elektrolytů.

  Léčba rasburikázou a hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře. Pokud TLS ustoupí na 0. stupeň, zahajte, dle uvážení lékaře, podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávce (viz bod 4.4).

  Reakce vzplanutí tumoru

  V léčbě lenalidomidem lze, podle uvážení lékaře, pokračovat u pacientů s reakcí vzplanutí tumoru 1. nebo 2. stupně bez přerušení nebo úprav. Podle uvážení lékaře lze podávat nesteroidní antiflogistika (NSAID), krátkodobě působící kortikosteroidy a/nebo opioidní analgetika. U pacientů s TRF 3. nebo

  4. stupně se má pozastavit léčba lenalidomidem a zahájit léčba NSAID, kortikosteroidy a/nebo opioidními analgetiky. Pokud dosáhne TFR ≤ 1. stupně, znovu zahajte léčbu lenalidomidem na stejné dávkovací hladině po zbytek cyklu. Léčba pacientů může být vedena symptomaticky podle pokynů pro léčbu TRF 1. a 2. stupně (viz bod 4.4).

  Všechny indikace

  V případě jiných toxicit 3. nebo 4. stupně, u kterých se předpokládá souvislost s lenalidomidem, je nutné léčbu přerušit a po návratu toxicity na ≤ 2. stupeň obnovit léčbu dle uvážení lékaře v nejbližší nižší dávkovací hladině.

  Přerušení nebo ukončení léčby lenalidomidem je třeba zvážit v případě kožní vyrážky 2. nebo 3. stupně. Lenalidomid musí být vysazen v případě angioedému, anafylaktické reakce, vyrážky 4. stupně, exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) nebo lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) a léčba nesmí být po ukončení z důvodu těchto reakcí obnovena.

  Zvláštní populace

  Pediatrická populace

  Z důvodu obav ohledně bezpečnosti se lenalidomid nemá používat u dětí a dospívajících od narození do méně než 18 let (viz bod 5.1).

  Starší pacienti

  V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. Lenalidomid byl v klinických hodnoceních podáván pacientům s mnohočetným myelomem do 91 let, u pacientů s myelodysplastickými syndromy do 95 let a u pacientů s lymfomem z plášťových buněk do 88 let (viz bod 5.1).

  Protože u starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, je třeba při volbě dávky postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

  Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starší mají být před zvážením léčby důkladně vyšetřeni (viz bod 4.4).

  Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem je počáteční dávka dexamethasonu 20 mg jednou denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního léčebného cyklu.

  Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem, není navržena žádná úprava dávky.

  U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starších, kterým byl podáván lenalidomid, došlo k většímu výskytu závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků, které vedly k ukončení léčby.

  Kombinovaná léčba lenalidomidem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem byla hůře tolerovaná u pacientů starších 75 let ve srovnání s mladší populací. Tito pacienti ukončili léčbu častěji kvůli intoleranci (nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně a závažné nežádoucí účinky) ve srovnání s pacienty mladšími 75 let.

  Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň 1 předchozí terapií

  Procento pacientů s mnohočetným myelomem ve věku 65 let a starších se ve skupinách lenalidomid/dexamethason a placebo/dexamethason významně nelišilo. Nebyl zjištěn žádný celkový rozdíl v bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty, ale vyšší predispozici u starších osob nelze vyloučit.

  Myelodysplastický syndrom

  U pacientů s myelodysplastickým syndromem léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku nad 65 let a mladšími pacienty.

  Lymfom z plášťových buněk

  U pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku 65 let a více ve srovnání s pacienty ve věku do 65 let.

  Folikulární lymfom

  U pacientů s folikulárním lymfomem léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem ve věku 65 let a starších byl celkový výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty do 65 let podobný. Mezi oběma věkovými skupinami nebyl pozorován celkový rozdíl v účinnosti.

  Pacienti s poruchou funkce ledvin

  Lenalidomid je vylučován primárně ledvinami; pacienti s vyšším stupněm poruchy funkce ledvin mohou hůře tolerovat léčbu (viz bod 4.4). Při volbě dávky je třeba postupovat opatrně, a je doporučeno sledovat funkci ledvin.

  U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a mnohočetným myelomem, myelodysplastickým syndromem, lymfomem z plášťových buněk nebo folikulárním lymfomem není potřeba dávku upravit. Následující úpravy dávky jsou doporučeny při zahájení léčby a v průběhu léčby pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin.

  Nejsou zkušenosti z klinických studií fáze III s konečným stadiem onemocnění ledvin (ESRD) (Clcr < 30 ml/min, vyžadující dialýzu).

  Mnohočetný myelom

  Funkce ledvin (Clcr)	Úprava dávky
  Středně těžká porucha funkce ledvin(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)	10 mg jednou denně1
  Těžká porucha funkce ledvin(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	7,5 mg jednou denně2 15 mg obden

  Konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD)(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)

  5 mg jednou denně. V den provedení dialýzy se má dávka podat po dialýze.

  1. Dávka může být zvýšena na 15 mg jednou denně po 2 cyklech, pokud pacient nereaguje na léčbu a toleruje léčbu.

  2. V zemích, kde je k dispozici tobolka o síle 7,5 mg.

  Myelodysplastický syndrom

  Funkce ledvin (Clcr)	Úprava dávky
  Středně těžká porucha funkce ledvin(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)	Počáteční dávka	5 mg jednou denně(1. až 21. den každého 28denního cyklu)
  	Dávkovací hladina -1*	2,5 mg jednou denně(1. až 28. den každého 28denního cyklu)
  	Dávkovací hladina -2*	2,5 mg obden(1. až 28. den každého 28denního cyklu)
  Těžká porucha funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	Počáteční dávka	2,5 mg jednou denně(1. až 21. den každého 28denního cyklu)
  	Dávkovací hladina -1*	2,5 mg obden(1. až 28. den každého 28denního cyklu)
  	Dávkovací hladina -2*	2,5 mg dvakrát týdně(1. až 28. den každého 28denního cyklu)
  Konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD)(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)V den dialýzy má být dávka podána po dialýze.	Počáteční dávka	2,5 mg jednou denně(1. až 21. den každého 28denního cyklu)
  	Dávkovací hladina -1*	2,5 mg obden(1. až 28. den každého 28denního cyklu)
  	Dávkovací hladina -2*	2,5 mg dvakrát týdně(1. až 28. den každého 28denního cyklu)

  *Doporučené kroky ke snížení dávky během léčby a opětovného zahájení léčby k zvládnutí neutropenie nebo trombocytopenie stupně 3 nebo 4 nebo jiné toxicity stupně 3 nebo 4 považované za související s lenalidomidem, jak je popsáno výše.

  Lymfom z plášťových buněk

  Funkce ledvin (Clcr)	Úprava dávky(1. až 21. den každého 28denního cyklu)
  Středně těžká porucha funkce ledvin(30 ≤ Clcr < 50 ml/min	10 mg jednou denně1
  Těžká porucha funkce ledvin(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	7,5 mg jednou denně2 15 mg obden
  Konečné stadium onemocnění ledvin (EndStage Renal Disease, ESRD) (Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)	5 mg jednou denně. V den provedení dialýzy se má dávka podat po dialýze.

  1 Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.

  2 V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná.

  Folikulární lymfom

  Funkce ledvin (Clcr)

  Úprava dávky(1. až 21. den každého 28denního cyklu)

  Středně těžká porucha funkce ledvin(30 ≤ Clcr < 60 ml/min)	10 mg jednou denně2
  Těžká porucha funkce ledvin(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	5 mg jednou denně
  Konečné stadium onemocnění ledvin(ESRD) (Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)	5 mg jednou denně. V den provedení dialýzy se má dávka podat po dialýze.

  1. Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient léčbu toleruje.

  2. V případě snížení dávky za účelem zmírnění neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiných toxicit 3. nebo 4. stupně v souvislosti s podáváním lenalidomidu nepodávejte u pacientů s počáteční dávkou 10 mg dávky nižší než 5 mg obden nebo 2,5 mg jednou denně.

  Po zahájení léčby lenalidomidem má být následující úprava dávky lenalidomidu u pacientů s poruchou funkce ledvin založena na individuální toleranci léčby, jak je popsáno výše.

  Pacienti s poruchou funkce jater

  Účinky lenalidomidu nebyly formálně u pacientů s poruchou funkce jater sledovány a pro tuto skupinu neexistují specifická dávkovací doporučení.

  Způsob podání

  Perorální podání.

  Tvrdé tobolky přípravku Lenalidomid Krka se mají užívat perorálně přibližně ve stejnou dobu každého dne dle rozpisu. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat (viz bod 6.6). Tobolky je třeba polykat celé, nejlépe zapít vodou. Tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla.

  Tobolky lenalidomidu se nemají protlačovat fólií v blistru, protože by se mohly poškodit. Tobolka má být vyjmuta z obalu odlepením fólie z jednoho oddělitelného dílku blistru.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Těhotné ženy.

• Ženy ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí (viz body 4.4 a 4.6).

Varování před těhotenstvím

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u člověka teratogenní účinky lenalidomidu.

Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí (PPP), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Kritéria pro ženu, která nemůže otěhotnět

Pacientka nebo partnerka pacienta-muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje alespoň jedno z následujících kritérií:

• věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 rok (amenorea po protinádorové terapii nebo během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky)

• předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem

• předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie

• genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy. Poradenství

  U žen, které mohou otěhotnět, je lenalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna následující kritéria:

• Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě.

• Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení nejméně po dobu 4 týdnů před začátkem léčby, po celou dobu během ní a nejméně 4 týdny po jejím ukončení.

• I když má žena ve fertilním věku amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení týkající se účinné antikoncepce.

• Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.

• Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství.

• Žena chápe nutnost zahájení léčby jakmile je po negativním těhotenském testu lenalidomid vydán.

• Žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy nejméně každé 4 týdny, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů.

• Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním lenalidomidu.

  U mužů užívajících lenalidomid farmakokinetická data ukázala, že lenalidomid je během léčby přítomen ve spermatu v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání látky ve spermatu nedetekovatelný (viz bod 5.2). Z preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např. s poruchou funkce ledvin, musí všichni muži užívající lenalidomid splňovat následující podmínky:

• Být si vědomi očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět.

• Chápat nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případech, kdy muž podstoupil vazektomii), během léčby a po dobu nejméně 7 dní po přerušení a/nebo ukončení léčby.

• Být si vědomi, že je nutné okamžitě informovat ošetřujícího lékaře, pokud jejich partnerka otěhotní v období, kdy užívají lenalidomid, nebo krátce poté, co přestanou užívat lenalidomid, a že se doporučuje vyšetření partnerky u lékaře se specializací nebo zkušenostmi v teratologii ke zhodnocení a dalšímu doporučení.

  Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:

• Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí (PPP) a potvrdila, že příslušné problematice dostatečně rozumí.

• Pacientka potvrdí výše uvedené podmínky. Antikoncepce

  Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat nejméně jednu účinnou metodu antikoncepce nejméně po dobu 4 týdnů před léčbou, během ní a nejméně 4 týdny po léčbě lenalidomidem, a také po dobu případného přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní a trvalé sexuální abstinenci, kterou musí každý měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána ke specializovanému lékaři, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být nasazena.

  Vhodné metody antikoncepce například jsou:

• implantát

• nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel

• postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu

• sterilizace podvazem vejcovodů

• pohlavní styk pouze s mužem po vazektomii; vazektomie musí být potvrzena dvěma

  negativními testy spermatu

• antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel)

Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid v rámci kombinované terapie a v menší míře u pacientek s mnohočetným myelomem, myelodysplastickým syndromem a lymfomem z plášťových buněk užívajících lenalidomid v monoterapii se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5). Pokud pacientka v současnosti užívá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4−6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost steroidních antikoncepčních přípravků může být během souběžného podávání dexamethasonu snížena (viz bod 4.5).

Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce v době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání antibiotik, zvláště u pacientek s neutropenií.

Nitroděložní tělíska uvolňující měď se obecně nedoporučují vzhledem k potenciálnímu riziku infekce v době zavedení a nadměrné ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u pacientek s neutropenií nebo trombocytopenií.

Těhotenské testy

V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí 25 mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se týká i žen ve fertilním věku, které praktikují absolutní a trvalou sexuální abstinenci. Je ideální, aby byl ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání lenalidomidu ženám které, mohou otěhotnět, se má provést během 7 dnů od předepsání.

Před začátkem léčby

Těhotenský test pod lékařským dohledem je třeba provést při návštěvě lékaře, kdy je lenalidomid předepsán, nebo během 3 dnů předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře, pokud pacientka používá účinnou antikoncepci po dobu alespoň 4 týdnů. Test má zajistit, že pacientka není při zahájení léčby lenalidomidem těhotná.

Konec léčby a následné kontroly

Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován nejméně každé 4 týdny, včetně nejméně 4 týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto testy je třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

Další opatření

Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a aby nepoužité tobolky vrátili na konci léčby do lékárny, za účelem bezpečné likvidace.

Pacienti nesmí darovat krev, sperma nebo spermie během terapie (včetně období přerušení podávání dávky) a po dobu nejméně 7 dnů po vysazení lenalidomidu.

Zdravotničtí pracovníci a ošetřovatelé mají při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové rukavice. Ženy, které jsou těhotné, nebo mohou být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 6.6).

Edukační materiály, omezení týkající se předepisování a výdeje

Držitel rozhodnutí o registraci poskytne zdravotnickým pracovníkům edukační materiály, které mají pomoci zabránit expozici lenalidomidu u plodu. Materiály obsahují varování před očekávanými teratogenními účinky lenalidomidu, rady ohledně antikoncepce před začátkem léčby a informaci

o nutnosti provádění těhotenských testů. Předepisující lékař musí informovat pacienta o očekávaném teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních uvedených v Programu prevence početí a

poskytnout pacientům příslušnou edukační brožuru pacienta, kartu pacienta a/nebo obdobný nástroj v souladu s tím, jak je dohodnuto s příslušnou národní lékovou agenturou. Ve spolupráci s příslušnou národní lékovou agenturou je zaveden systém kontrolovaného přístupu, který zahrnuje použití karty pacienta a/nebo obdobného nástroje ke kontrole předepisování a/nebo výdeje a shromažďování informací vztahujících se k indikaci za účelem monitorování použití mimo schválenou indikaci na území daného státu. V ideálním případě se má těhotenský test, vydání lékařského předpisu a výdej

léku uskutečnit v jeden den. Vydání lenalidomidu ženám, které mohou otěhotnět, je třeba provést do 7 dnů od předpisu, v návaznosti na negativní výsledek těhotenského testu provedeného pod lékařským dohledem. Ženám, které mohou otěhotnět, může být přípravek předepsán na maximální dobu 4 týdnů léčby v souladu se schváleným režimem dávkování pro danou indikaci (viz bod 4.2) a všem ostatním pacientům na maximální dobu 12 týdnů léčby.

Jiná zvláštní upozornění a opatření pro použití

Infarkt myokardu

Infarkt myokardu byl hlášen u pacientů užívajících lenalidomid, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory a v průběhu prvních 12 měsíců při použití v kombinaci s dexamethasonem. Pacienti se známými rizikovými faktory - včetně dříve prodělané trombózy - mají být důkladně sledováni a mají být zajištěna opatření k minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie).

Žilní a arteriální tromboembolické příhody

U pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickým syndromem a lymfomem z plášťových buněk je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena se zvýšeným rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie). Riziko žilní tromboembolie bylo zaznamenáno v menší míře u lenalidomidu v kombinované terapii s melfalanem a prednisonem.

U pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickým syndromem a lymfomem z plášťových buněk byla monoterapie lenalidomidem spojena s nižším rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie) než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinované terapii (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena se zvýšeným rizikem arteriální tromboembolie (především infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody) a byla zaznamenána v menší míře u lenalidomidu v kombinované terapii s melfalanem a prednisonem. Riziko arteriální tromboembolie je nižší u pacientů s mnohočetným myelomem léčených monoterapií lenalidomidem než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinované terapii.

Pacienti se známými rizikovými faktory tromboembolie – včetně dříve prodělané trombózy – mají tedy být důkladně sledováni. Mají být zajištěna opatření k minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie). Současné podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí tromboembolické příhody v anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy. Léčivé přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy (například hormonální substituční terapie), je proto třeba používat u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností. Při koncentraci hemoglobinu vyšší než 12 g/dl má být používání přípravků podporujících erytropoezu přerušeno.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Je třeba poučit pacienty, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako dušnost, bolest na hrudi a otok horních nebo dolních končetin. Doporučuje se profylaktické podávání antitrombotik a to zvláště u pacientů s dalšími rizikovými faktory trombózy. O profylaktickém nasazení antitrombotik má být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů u jednotlivých pacientů.

Pokud se u pacienta vyskytne jakákoli tromboembolická příhoda, musí být léčba přerušena a musí být

zahájena standardní antikoagulační terapie. Poté, co je pacient antikoagulační léčbou stabilizován a veškeré komplikace tromboembolické příhody jsou zvládnuty, může být léčba lenalidomidem opět zahájena v původním dávkování, na základě vyhodnocení přínosu a rizika. V průběhu léčby lenalidomidem má pacient pokračovat v antikoagulační terapii.

Plicní hypertenze

U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé byly fatální. Před zahájením léčby lenalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav pacienta z hlediska výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.

Neutropenie a trombocytopenie

Hlavními dávku limitujícími toxicitami lenalidomidu jsou neutropenie a trombocytopenie. Před léčbou je třeba stanovit krevní obraz, včetně počtu leukocytů a diferenciálního počtu, počtu trombocytů, množství hemoglobinu a hematokritu. Tyto testy je třeba opakovat jednou týdně prvních 8 týdnů léčby lenalidomidem, a později jednou měsíčně, kvůli sledování cytopenií. U pacientů s lymfomem z plášťových buněk má být monitorovací schéma každé 2 týdny v cyklech 3 a 4 a poté na začátku každého cyklu U pacientů s folikulárním lymfomem má být režim sledování každý týden během prvních 3 týdnů 1. cyklu (28 dní), každé dva týdny během 2. až 4. cyklu a poté na začátku každého cyklu. Může být nutné přerušit podávání a/nebo snížit dávku (viz bod 4.2).

V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů k léčbě pacienta. Pacienty je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií. Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).

Při souběžném podávání lenalidomidu s jinými myelosupresivními přípravky je třeba postupovat s opatrností.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací dávkou lenalidomidu

Mezi nežádoucí účinky ve studii CALGB 100104 patřily příhody následující po podání vysoké dávky melfalanu a ASCT (HDM/ASCT), jakož i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky pouze v období udržovací léčby.

Ve 2 studiích hodnotících užívání udržovací dávky lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT, byla ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu celkově zaznamenána neutropenie 4. stupně s vyšší četností v porovnání s placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii IFM 2005-02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které vedly k ukončení léčby lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02). Pacienty je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií, může být potřebné přerušení léčby a/nebo snížení dávky (viz bod 4.2).

Ve studiích hodnotících udržovací dávku lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT, byla trombocytopenie 3. a 4. stupně hlášena s vyšší četností ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 % ve studii IFM 2005-02). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Ve studii SWOG S0777 byla ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a

dexamethasonem (RVd) pozorována neutropenie 4. stupně méně často než v kontrolní skupině Rd (2,7 % oproti 5,9 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla hlášena ve skupině RVd i Rd s obdobnou četností (0,0 % oproti 0,4 %). Pacienti musí být poučeni, aby bezodkladně hlásili výskyt febrilních epizod; může být nutné přerušení léčby a/nebo snížení dávky (viz bod 4.2).

Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností ve skupině RVd ve srovnání s kontrolní skupinou Rd (17,2 % oproti 9,4 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu

Ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla zaznamenána neutropenie 4. stupně v menší míře než v kontrolní skupině (8,5 % u Rd [kontinuální léčba] a Rd18 [léčba po dobu 18 čtyřtýdenních cyklů] v porovnání s 15 % ve skupině melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8).

Epizody febrilní neutropenie 4. stupně byly konzistentní s kontrolní skupinou (0,6 % v Rd a Rd18 pacienti léčení kombinací lenalidomid/dexamethason v porovnání s 0,7 % ve skupině melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8).

Trombocytopenie 3.a 4. stupně byla hlášena v menším rozsahu u skupin Rd a Rd18 než v kontrolní skupině (8,1 % vs 11,1 %, v uvedeném pořadí).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem v klinických studiích u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (34,1 % u skupiny melfalanu, prednisonu and lenalidomidu, následované lenalidomidem [MPR+R] a pacientů léčených melfalanem, prednisonem a lenalidomidem, následovaným placebem [MPR+p]

v porovnání se 7,8 % u pacientů MPp+p; viz bod 4.8). Nepravidelně byly pozorovány epizody febrilní neutropenia 4. stupně (1,7 % u pacientů léčených MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s mnohočetným myeolomem je spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u pacientů léčených MPR+R/MPR+p, v porovnání s 13,7 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8).

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou předchozí terapií je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason; viz bod 4.8).Občas byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason; viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem v uvedeném pořadí, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason; viz bod 4.8).

Myelodysplastický syndrom

Léčba lenalidomidem u pacientů s myelodysplastickým syndromem je spojena s vyšším výskytem neutropenie a trombocytopenie 3. a 4. stupně ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (viz bod 4.8).

Lymfom z plášťových buněk

Léčba lenalidomidem u pacientů s lymfomem z plášťových buněk je spojena s vyšším výskytem neutropenie 3. a 4. stupně ve srovnání s pacienty v kontrolním rameni (viz bod 4.8).

Folikulární lymfom

Kombinace lenalidomidu s rituximabem je u pacientů s folikulárním lymfomem spojena s vyšším

výskytem neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z ramene užívajícího placebo/rituximab. Febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byly častěji pozorovány v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem (viz bod 4.8).

Poruchy činnosti štítné žlázy

Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční a průběžné sledování funkce štítné žlázy.

Periferní neuropatie

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, o němž je známo, že způsobuje těžkou periferní neuropatii. V souvislosti s užíváním lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo melfalanem a prednisonem nebo s monoterapií lenalidomidem nebo s dlouhodobým užíváním lenalidomidu k léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu nedošlo ke zvýšení výskytu periferní neuropatie.

Lenalidomid v kombinaci s intravenózně podávaným bortezomibem a dexamethasonem je u pacientů s mnohočetným myelomem spojován s vyšší četností periferní neuropatie. Četnost byla nižší, pokud byl bortezomib podán subkutánně. Další informace viz bod 4.8 a SmPC bortezomibu.

Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorového rozpadu

Lenalidomid má cytostatickou aktivitu, proto se mohou objevit komplikace syndromu nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS). Byly hlášeny případy TLS a reakce vzplanutí tumoru (tumour flare reaction, TFR) včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Riziko vzniku TLS a TFR je u pacientů s vysokou nádorovou zátěží před započetím léčby. K zahájení léčby lenalidomidem u těchto pacientů se má přistupovat s opatrností. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat, zejména během prvního cyklu léčby nebo při zvyšování dávky, a přijmout příslušná opatření.

Lymfom z plášťových buněk

Doporučuje se pečlivé monitorování a hodnocení TFR. U pacientů s lymfomem z plášťových buněk s vysokým indexem MIPI (mezinárodní prognostický index pro lymfom z plášťových buněk) při stanovení diagnózy nebo se zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) (alespoň jedna léze s nejdelším průměrem ≥ 7 cm) na počátku může být riziko TFR. Reakce vzplanutí nádoru může

napodobovat progresi onemocnění (PD). Pacienti ve studiích MCL-002 a MCL-001, u kterých došlo k TFR stupně 1 a 2, byli za účelem léčby symptomů TFR léčeni kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky. Rozhodnutí o přijetí terapeutických opatření pro TFR má být učiněno po pečlivém klinickém zhodnocení jednotlivého pacienta (viz body 4.2 a 4.8).

Folikulární lymfom

Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. Vzplanutí tumoru může napodobovat progresi onemocnění. Pacienti, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně, byli léčeni kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K terapeutickým opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého jednotlivého pacienta (viz body 4.2 a 4.8).

Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TLS. Pacienti mají být dobře hydratováni a navíc k panelu biochemických vyšetření prováděných každý týden během prvního cyklu nebo déle, dle klinické indikace, jim má být podána profylaktická léčba TLS (viz body 4.2 a 4.8).

Nádorová zátěž

Lymfom z plášťových buněk

Lenalidomid se nedoporučuje k léčbě pacientů s vysokou nádorovou zátěží, pokud jsou k dispozici alternativní možnosti léčby.

Časná úmrtí

Ve studii MCL-002 došlo k celkově zjevnému nárůstu časných (do 20 týdnů) úmrtí. Pacienti s vysokou nádorovou zátěží na počátku léčby mají zvýšené riziko časného úmrtí, v rameni s lenalidomidem došlo k 16/81 (20 %) časným úmrtím a v kontrolní skupině k 2/28 (7 %) časným

úmrtím. Do 52 týdnů byly odpovídající údaje 32/81 (40 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky

Ve studii MCL-002 bylo během léčebného cyklu 1 vyřazeno 11/81 (14 %) pacientů s vysokou nádorovou zátěží z léčby v rameni s lenalidomidem oproti 1/28 (4 %) v kontrolním rameni. Hlavním důvodem vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během léčebného cyklu 1 v rameni s lenalidomidem byly nežádoucí účinky, 7/11 (64 %).

Pacienti s vysokou nádorovou zátěží proto mají být pečlivě sledováni z hlediska nežádoucích účinků (viz bod 4.8), včetně známek reakce vzplanutí nádoru (TFR). Viz bod 4.2 týkající se úprav dávky pro TFR. Vysoká nádorová zátěž byla definována jako alespoň jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze ≥ 3 cm.

Alergické reakce a závažné kožní reakce

U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí včetně angioedému, anafylaktické reakce a závažných kožních reakcí včetně SJS, TEN a DRESS (viz bod 4.8). Pacienti mají být předepisujícími lékaři informováni o známkách a příznacích těchto reakcí a mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich tyto příznaky objeví. Léčba lenalidomidem musí být ukončena při angioedému, anafylaktické reakci, exfoliativní nebo bulózní vyrážce, nebo je-li podezření na SJS, TEN nebo DRESS, a nesmí se v ní po ukončení léčby z těchto důvodů pokračovat. U jiných forem kožní reakce je třeba zvážit přerušení nebo vysazení lenalidomidu v závislosti na závažnosti. Pacienti, kteří měli předchozí alergické reakce během léčby thalidomidem, mají být pečlivě sledováni, protože v literatuře byla hlášena možná zkřížená reakce mezi lenalidomidem a thalidomidem. Pacienti s anamnézou závažné vyrážky spojené s léčbou thalidomidem nemají dostávat lenalidomid.

Další primární malignity

V klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kterým byl podáván lenalidomid/dexamethason, byl pozorován nárůst dalších primárních malignit (second primary malignancies, SPM) (3,98 na 100 pacientoroků) ve srovnání s kontrolními skupinami (1,38 na

100 pacientoroků). Neinvazivní SPM zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže (basal cell carcinoma - BCC a squamous cell carcinoma - SCC). Většina invazivních SPM byly solidní maligní tumory.

V klinických studiích pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, byl pozorován 4,9násobně zvýšený výskyt hematologických SPM (případy akutní myeolidní leukémie [AML], myelodysplastického syndromu [MDS]) u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem až do progrese (1,75 na

100 pacientoroků) v porovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,36 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid (9 cyklů) v kombinaci s melfalanem a prednisonem bylo pozorováno 2,12násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů (1,57 na 100 pacientoroků)

ve srovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,74 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po dobu 18 měsíců nebyl výskyt hematologických SPM (0,16 na 100 pacientoroků) zvýšen v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (0,79 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po dobu 18 měsíců bylo zaznamenáno 1,3násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů (1,58 na

100 pacientoroků) v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (1,19 na 100 pacientoroků).

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, byl výskyt hematologických SPM 0,00 – 0,16 na 100 pacientoroků a výskyt SPM solidních tumorů 0,21 – 1,04 na 100 pacientoroků.

Zvýšené riziko sekundárně primárních malignit spojených s lenalidomidem je relevantní také v

kontextu NDMM po transplantaci kmenových buněk. Přestože toto riziko není dosud plně popsáno, je třeba to mít na paměti při zvažování a používání přípravku lenalidomid u těchto pacientů.

Četnost výskytu hematologických malignit, nejvýznamněji AML, MDS a malignit B-buněk (včetně Hodgkinova lymfomu), byla 1,31 na 100 pacientoroků v ramenech užívajících lenalidomid a 0,58 na 100 pacientroků v ramenech užívajících placebo (1,02 na 100 pacientoroků u pacientů vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCT). Četnost výskytu solidních nádorů SPM byla 1,36 na 100 pacientroků pro skupiny užívající lenalidomid a 1,05 na 100 pacientroků pro skupiny užívající placebo (1,26 na 100 pacientoroků u pacientů vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCT).

Před zahájením léčby lenalidomidem buď v kombinaci s melfalanem nebo okamžitě po podání vysoké dávky melfalanu a ASCT se musí vzít v úvahu riziko výskytu hematologických SPM. Lékař má pacienta pečlivě vyšetřit před léčbou a v jejím průběhu, za použití standardního screeningu na odhalení SPM a zahájit léčbu podle indikace.

Progrese do akutní myeloidní leukémie u MDS s nízkým a středním rizikem

Karyotyp

Základní proměnné včetně komplexní cytogenetiky jsou spojeny s progresí do AML u subjektů, které jsou závislé na transfuzi a mají abnormalitu Del (5q). V kombinované analýze dvou klinických studií s lenalidomidem u myelodysplastického syndromu s nízkým nebo středním-1 rizikem měli jedinci, kteří měli komplexní cytogenetiku, nejvyšší odhadované 2leté kumulativní riziko progrese do AML (38,6%). Odhadovaný dvouletý výskyt progrese do AML u pacientů s izolovanou abnormalitou Del (5q) byl 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s Del (5q) a jednou další cytogenetickou abnormalitou.

V důsledku toho není znám poměr přínosů a rizik lenalidomidu, pokud je MDS spojen s Del (5q) a komplexní cytogenetikou.

TP53 status

Mutace TP53 je přítomna u 20 až 25% pacientů s nízkým rizikem MDS Del 5q a je spojena s vyšším rizikem progrese do akutní myeloidní leukémie (AML). V post-hoc analýze klinické studie

s lenalidomidem u myelodysplastických syndromů s nízkým nebo středním-1 rizikem (MDS-004) byl odhadovaný dvouletý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s pozitivitou IHC-p53 ( 1% mezní hladina silného jaderného barvení pomocí imunohistochemického hodnocení proteinu p53 jako náhrady za stav mutace TP53) a 3,6 % u pacientů s negativitou IHC-p53 (p = 0,0038) (viz bod 4.8).

Progrese k dalším malignitám u lymfomu z plášťových buněk

U lymfomu z plášťových buněk jsou identifikována rizika AML, malignity B-buněk a nemelanomový karcinom kůže (NMSC).

Další primární malignity u folikulárního lymfomu

Ve studii s relabujícím/refrakterním iNHL, která zahrnovala pacienty s folikulárním lymfomem, nebylo ve skupině s lenalidomidem/rituximabem ve srovnání se skupinou s placebem/rituximabem zaznamenáno zvýšené riziko SPM. Hematologické SPM u AML se v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem vyskytly s frekvencí 0,29 na 100 pacientoroků ve srovnání s frekvencí 0,29 na 100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab. Incidence výskytu hematologických a solidních nádorových SPM v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem (s výjimkou nemelanomových nádorových onemocnění kůže) byla 0,87 na 100 pacientoroků ve srovnání s 1,17 na 100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab s mediánem sledování 30,59 měsíce (rozmezí 0,6 až 50,9 měsíce).

Identifikované riziko představují nemelanomové kožní nádory, přičemž zahrnují spinocelulární a bazocelulární karcinom.

Lékař musí pacienty sledovat z důvodu rozvoje SPM. Při zvažování léčby lenalidomidem je nutné vzít

v úvahu jak potenciální prospěch léčby lenalidomidem, tak riziko rozvoje SPM.

Poruchy funkce jater

U pacientů léčených lenalidomidem v rámci kombinované terapie byla hlášena selhání jater, včetně fatálních případů: akutní selhání jater, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, cholestatická hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida. Mechanismy závažné, lékem vyvolané hepatotoxicity zůstávají neznámé, ačkoli v některých případech lze za rizikové faktory považovat preexistující virové onemocnění jater, zvýšenou výchozí hladinu jaterních enzymů a možná také léčbu antibiotiky.

Často byly hlášeny abnormální výsledky jaterních testů, které byly obvykle asymptomatické a po přerušení užívání reverzibilní. Jakmile se parametry vrátí na výchozí úroveň, je možné zvážit léčbu nižší dávkou.

Lenalidomid se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin je důležitá úprava dávky, aby se předešlo plazmatickým hladinám, které mohou zvyšovat riziko závažnějších hematologických nežádoucích účinků nebo hepatotoxicity. Doporučuje se sledovat jaterní funkce, především při souběžné virové jaterní infekci nebo v případě jejího výskytu v anamnéze, nebo při podávání lenalidomidu v kombinaci s léčivými přípravky, u nichž je známa souvislost s dysfunkcí jater.

Infekce s nebo bez neutropenie

Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní ke vzniku infekce včetně pneumonie. U lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí než v kombinaci s MPT u pacientů s NDMM, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, a s udržovací léčbou lenalidomidem ve srovnání s placebem u pacientů, kteří podstoupili ASCT. V souvislosti s neutropenií byly zaznamenány infekce ≥ 3. stupně u méně než třetiny pacientů. Pacienti se známými rizikovými faktory pro vznik infekcí musí být pečlivě monitorováni. Všichni pacienti musejí být poučeni, aby neodkladně vyhledali lékařskou péči při prvních známkách infekce (např. kašel, horečka atd.) a tím umožnili včasné řešení za účelem snížení závažnosti.

Virová reaktivace

U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy virové reaktivace, včetně závažných případů reaktivace viru způsobujícího herpes zoster nebo viru hepatitidy typu B (hepatitis B virus, HBV).

Některé případy virové reaktivace měly fatální následky.

Některé případy reaktivace viru způsobujícího herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění herpes zoster, herpetické meningitidě nebo oční formě herpes zoster. Tyto případy vyžadovaly dočasné pozastavení nebo permanentní ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirovou léčbu.

Reaktivace HBV byla hlášena vzácně u pacientů léčených lenalidomidem, kteří byli dříve infikováni HBV. Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což vedlo k ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirové léčbě. Před zahájením léčby lenalidomidem se má určit stav HBV. U pacientů, jejichž vyšetření je pozitivní na infekci HBV, se doporučuje konzultace s odborníkem na léčbu hepatitidy B. Pokud se lenalidomid používá u pacientů, kteří byli dříve infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou anti-HBc pozitivní, ale HBsAG negativní, je třeba dbát opatrnosti. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli výskytu známek a příznaků aktivní infekce HBV v průběhu terapie.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

S lenalidomidem byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) včetně fatálních případů. PML byla hlášena několik měsíců až několik let po zahájení léčby lenalidomidem. Případy byly obecně hlášeny u pacientů, kteří užívali současně dexamethason nebo byli dříve léčeni jinou imunosupresivní chemoterapií. Lékaři mají pacienty monitorovat v pravidelných intervalech a v diferenciální diagnóze mají zvažovat PML u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými příznaky a kognitivními či behaviorálními známkami nebo příznaky. Pacienti také mají být poučeni, aby o léčbě informovali své partnery a pečovatele, protože ti si mohou povšimnout příznaků, kterých

si pacient není vědom.

Vyhodnocení výskytu PML má být založeno na neurologickém vyšetření, magnetické rezonanci mozku a analýze cerebrospinální tekutiny na DNA viru JC (JCV) na základě polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo na základě biopsie mozku s testováním na virus JCV. Negativní výsledek vyšetření JCV PCR nevylučuje PML. Jestliže nelze stanovit jinou alternativní diagnózu, může být třeba provést další následné vyšetření a vyhodnocení.

Vznikne-li podezření na PML, další dávka musí být pozastavena, dokud nebude vyloučena PML. Jestliže se PML potvrdí, podávání lenalidomidu musí být trvale ukončeno.

Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem

Vyšší výskyt intolerance (3. nebo 4. stupeň nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků, ukončení) byl zaznamenán u pacientů ve věku > 75 let, ISS stadia III, ECOG PS≤2 nebo Clcr<60 ml/min, pokud se lenalidomid podával v kombinaci. Pacienti musí být pečlivě vyšetřeni kvůli schopnosti tolerovat lenalidomid v kombinaci, s ohledem na věk, ISS stadia III, ECOG PS≤2 nebo Clcr<60 ml/min (viz body 4.2 a 4.8).

Katarakta

U pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla s větší četností hlášena katarakta, zejména při používání v delším časovém období. Doporučuje se pravidelná kontrola zrakových schopností.

Přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy, například hormonální substituční terapie, mají být používány u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 4.8).

Perorální antikoncepce

S perorální antikoncepcí nebyla provedena žádná studie interakcí. Lenalidomid není induktor enzymů. Ve studii in vitro s lidskými hepatocyty lenalidomid, testovaný v různých koncentracích, neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5. Z tohoto důvodu není pravděpodobné, že by docházelo k indukci vedoucí ke snížení účinnosti léčivých přípravků, včetně hormonální antikoncepce, pokud je lenalidomid podáván samostatně. Dexamethason je však známý jako slabý až středně silný induktor CYP3A4 a pravděpodobně ovlivňuje i jiné enzymy a transportéry. Nelze vyloučit snížení účinnosti perorální antikoncepce během léčby. Aby se zabránilo těhotenství musí být přijata účinná antikoncepční opatření (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin

Souběžné podávání opakovaných 10mg dávek lenalidomidu nemělo vliv na farmakokinetiku jednorázové dávky R- a S- warfarinu. Současné podání jednorázové dávky 25 mg warfarinu nemělo vliv na farmakokinetiku lenalidomidu. Není však známo, zda k interakci nedochází při klinickém použití (současná léčba dexamethasonem). Dexamethason je slabým až středně silným induktorem enzymů a jeho vliv na účinky warfarinu není znám. Během léčby se doporučuje pečlivě sledovat hladinu warfarinu.

Digoxin

Souběžné podávání s lenalidomidem v dávce 10 mg jednou denně zvýšilo plazmatickou expozici digoxinu (0,5 mg, jednorázová dávka) o 14 % s 90 % intervalem spolehlivosti [0,52 % – 28,2 %]. Není známo, zda tento účinek bude v klinické praxi (vyšší dávky lenalidomidu a současná léčba dexamethasonem) jiný. Během léčby lenalidomidem se proto doporučuje sledovat koncentraci digoxinu.

Statiny

Při podávání statinů s lenalidomidem existuje zvýšené riziko rhabdomyolýzy, které může být i aditivní povahy. Zvýšené klinické a laboratorní sledování je potřebné zejména během prvních týdnů léčby.

Dexamethason

Souběžné podání jedné nebo více dávek dexamethasonu (40 mg jednou denně) nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku opakovaných dávek lenalidomidu (25 mg jednou denně).

Interakce s inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)

In vitro je lenalidomid substrátem P-gp, není však inhibitorem P-gp. Současné podávání opakovaných dávek silného inhibitoru P-gp chinidinu (600 mg, dvakrát denně) nebo středně silného inhibitoru Pgp/substrátu P-gp temsirolimu (25 mg) nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku lenalidomidu (25 mg). Současné podávání lenalidomidu nemění farmakokinetiku temsirolimu.

Vzhledem k teratogennímu potenciálu musí být lenalidomid předepisován za podmínek Programu prevence početí (PPP) (viz bod 4.4), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena léčená lenalidomidem otěhotní, léčba musí být zastavena a pacientka předána odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení. Pokud otěhotní partnerka pacienta užívajícího lenalidomid, doporučuje se ji předat odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.

Lenalidomid je během léčby přítomen ve spermatu v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání látky ve spermatu nedetekovatelný (viz bod 5.2). Z preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např.

s poruchou funkce ledvin, musí všichni mužští pacienti užívající lenalidomid používat kondom po celou dobu léčby, během jejího přerušení a 1 týden po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka těhotná nebo pokud u ní nelze možnost otěhotnění vyloučit a nepoužívá žádnou antikoncepci.

Těhotenství

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá léčivá látka teratogenní pro člověka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady.

Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz bod 5.3). Proto se u člověka očekávají teratogenní účinky lenalidomidu a lenalidomid je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se lenalidomid vylučuje do mateřského mléka. Kojení se proto během léčby lenalidomidem má přerušit.

Fertilita

Studie fertility u potkanů, kterým byly podávány dávky lenalidomidu až 500 mg/kg (přibližně 200- až 500násobek dávek pro člověka, 25 mg a 10 mg v uvedeném pořadí, dle plochy povrchu těla), nevykázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani na parentální toxicitu.

Lenalidomid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání lenalidomidu byla hlášena závrať, únava, somnolence, vertigo a rozmazané vidění. Proto se doporučuje při řízení vozidel nebo obsluze strojů opatrnost.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti,kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací dávkou lenalidomidu

Ke zjištění nežádoucích účinků ve studii CALGB 100104 byl použit konzervativní přístup. Mezi nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 patřily příhody následující po léčbě HDM/ASCT, jakož i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza, která odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby, naznačuje, že četnosti uvedené v tabulce 1 mohou být vyšší než četnosti skutečně pozorované v průběhu období udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky pouze v období udržovací léčby.

Závažné nežádoucí účinky pozorované v rameni užívající udržovací dávku lenalidomidu častěji (≥ 5 %) než v rameni s placebem byly:

• pneumonie (10,6 %, kombinovaný termín) ve studii IFM 2005-02

• infekce plic (9,4 % [9,4 % po zahájení udržovací léčby]) ve studii CALGB 100104

  Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než placebo ve studii IFM 2005-02 byly neutropenie (60,8 %), bronchitida (47,4 %), průjem (38,9 %), nazofaryngitida (34,8 %), svalové spazmy (33,4 %), leukopenie (31,7 %), astenie (29,7 %), kašel (27,3

  %), trombocytopenie (23,5 %), gastroenteritida (22,5 %) a pyrexie (20,5 %).

  Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než placebo ve studii CALGB 100104 byly neutropenie (79,0 % [71,9 % po zahájení udržovací léčby]), trombocytopenie (72,3 % [61,6 %]), průjem (54,5 % [46,4 %]), vyrážka (31,7 % [25,0 %]), infekce

  horních cest dýchacích (26,8 % [26,8 %]), únava (22,8 % [17,9 %]), leukopenie (22,8 % [18,8 %]) a

  anémie (21,0 % [13,8 %]).

  Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

  Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii SWOG S0777 častěji (≥ 5 %) u lenalidomidu v kombinaci s intravenózně podaným bortezomibem a dexamethasonem než u lenalidomidu

  v kombinaci s dexamethasonem byly:

• hypotenze (6,5 %), infekce plic (5,7 %), dehydratace (5,0 %)

  Nežádoucí účinky pozorované častěji u lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem než u lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byly: únava (73,7 %), periferní neuropatie

  (71,8 %), trombocytopenie (57,6 %), zácpa (56,1 %), hypokalcemie (50,0 %).

  Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu

  Závažné nežádoucí účinky pozorované u lenalidomidu v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu (Rd a Rd18) častěji (≥5 %) než s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) byly:

• pneumonie (9,8 %)

• renální selhání (včetně akutního) (6,3 %)

  Nežádoucí účinky pozorované častěji s Rd nebo Rd18 než s MPT byly: průjem (45,5 %), únava (32,8 %), bolest zad (32,0 %), astenie (28,2 %), insomnie (27,6 %), vyrážka (24,3 %), snížená chuť k jídlu (23,1 %), kašel (22,7 %), pyrexie (21,4 %) a svalové spasmy (20,5 %).

  Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem

  Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji (≥5 %) s melfalanem, prednisonem a lenalidomidem následované udržovací dávkou lenalidomidu (MPR+R) nebo s melfalanem, prednisonem a lenalidomidem následované placebem (MPR+p) než s melfalanem, prednisonem a placebem následované placebem (MPp+p) byly:

• febrilní neutropenie (6,0 %)

• anémie (5,3 %)

  Nežádoucí účinky pozorované častěji s MPR+R nebo MPR+ p než s MPp+p byly: neutropenie

  (83,3 %), anémie (70,7 %), thrombocytopenie (70,0 %), leukopenie (38,8 %), zácpa (34,0 %), průjem (33,3 %), vyrážka (28,9 %), pyrexie (27,0 %), periferní edém (25,0 %), kašel (24,0 %), snížená chuť k jídlu (23,7 %) a astenie (22,0 %).

  Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií

  Ve dvou placebem kontrolovaných studiích fáze III byla 353 pacientům s mnohočetným myelomem podávána kombinace lenalidomid/dexamethason a 351 pacientům kombinace placebo/dexamethason.

  Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované častěji u kombinace lenalidomidu/dexamethasonu než u kombinace placeba/dexamethasonu byly:

• žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza a plicní embolie (viz bod 4.4)

• neutropenie 4.stupně (viz bod 4.4).

  Pozorované nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u lenalidomidu a dexamethasonu než u placeba s dexamethasonem v souhrnných klinických studiích mnohočetného myelomu (MM-009 a MM-010), byly únava (43,9 %), neutropenie (42,2 %), zácpa (40,5 %), průjem (38,5 %), svalové spasmy (33,4

  %), anémie (31,4 %), trombocytopenie (21,5 %) a vyrážka (21,2 %).

  Myelodysplastický syndrom

  Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s myelodysplastickými syndromy je založen na údajích od celkem 286 pacientů z jedné studie fáze 2 a jedné studie fáze 3 (viz bod 5.1). Ve fázi 2 bylo všech 148 pacientů léčeno lenalidomidem. Ve studii fáze 3 bylo během dvojitě zaslepené fáze studie 69 pacientů užívajících lenalidomid 5 mg, 69 pacientů užívajících lenalidomid 10 mg a 67 pacientů užívajících placebo.

  Většina nežádoucích účinků se objevovala během prvních 16 týdnů léčby lenalidomidem. Mezi závažné nežádoucí účinky patří:

• venózní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) (viz bod 4.4)

• neutropenie stupně 3 nebo 4, febrilní neutropenie a trombocytopenie stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.4).

  Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se ve studii fáze 3 vyskytly častěji v rameni s lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem, byly neutropenie (76,8%), trombocytopenie (46,4%), průjem (34,8%), zácpa (19,6%), nauzea (19,6%), pruritus (25,4%), vyrážka (18,1%), únava

  (18,1%) a svalové spasmy (16,7%).

  Lymfom z plášťových buněk

  Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk vychází z údajů od 254 pacientů z randomizované, kontrolované studie fáze 2 MCL-002 (viz bod 5.1).

  Nežádoucí účinky z podpůrné studie MCL-001 byly navíc zahrnuty do tabulky 3.

  Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji ve studii MCL-002 (s rozdílem nejméně 2 procentní body) v rameni s lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem byly:

• neutropenie (3,6 %)

• plicní embolie (3,6 %)

• průjem (3,6 %)

  Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se ve studii MCL-002 vyskytovaly častěji v rameni s lenalidomidem, byly neutropenie (50,9 %), anémie (28,7 %), průjem (22,8 %), únava (21,0 %), zácpa (17,4 %), pyrexie (16,8 %) a vyrážka (včetně alergické dermatitidy) (16,2 %).

  Ve studii MCL-002 došlo k celkově zjevnému nárůstu časných (do 20 týdnů) úmrtí. Pacienti s vysokou výchozí nádorovou zátěží jsou vystaveni zvýšenému riziku časného úmrtí, 16/81 (20 %) časných úmrtí v rameni s lenalidomidem a 2/28 (7 %) časných úmrtí v kontrolním rameni. Do 52 týdnů byly odpovídající údaje 32/81 (39,5 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

  Během léčebného cyklu 1 bylo 11/81 (14 %) pacientů s vysokou nádorovou zátěží vyřazeno z léčby v rameni s lenalidomidem oproti 1/28 (4 %) v kontrolní skupině. Hlavním důvodem vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během léčebného cyklu 1 v rameni s lenalidomidem byly nežádoucí účinky, 7/11 (64 %). Vysoká nádorová zátěž byla definována jako alespoň jedna léze

  o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze ≥ 3 cm.

  Folikulární lymfom

  Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu v kombinaci s rituximabem u pacientů s dříve léčeným folikulárním lymfomem vychází z údajů od 294 pacientů z randomizované, kontrolované studie fáze 3 NHL-007. Nežádoucí účinky z podpůrné studie NHL-008 byly zařazeny do tabulky 5.

  Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 nejčastěji (s rozdílem nejméně 1 procentního bodu) v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem užívajícím placebo/rituximab byly:

• febrilní neutropenie (2,7%)

• plicní embolie (2,7%)

• pneumonie (2,7%)

Nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 častěji v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem užívajícím placebo/rituximab (s nejméně o 2 % vyšší frekvencí mezi rameny) byly: neutropenie (58,2 %), průjem (30,8 %), leukopenie (28,8 %), zácpa (21,9 %), kašel (21,9 %) a únava (21,9 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených lenalidomidem jsou uvedeny níže a seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky byly v níže uvedené tabulce zařazeny do příslušné kategorie podle nejvyšší četnosti pozorované v kterékoliv z hlavních klinických studií.

Souhrn pro monoterapii u MM v tabulce

Následující tabulka vychází z údajů získaných ze studií NDMM u pacientů, kteří podstoupili ASCT, léčených udržovací dávkou lenalidomidu. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby v ramenech s léčbou zahrnující lenalidomid, které pokračovaly až do progrese onemocnění, v porovnání s rameny s placebem v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).

• Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT.

* Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky.

^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.

a „Pneumonie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bronchopneumonie, lobární pneumonie,

pneumonie způsobená Pneumocystis jiroveci, pneumonie, klebsielová pneumonie, legionelová pneumonie, mykoplazmová pneumonie, pneumokoková pneumonie, streptokoková pneumonie, virová pneumonie, poruchy plic, pneumonitida.

b „Sepse“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bakteriální sepse, pneumokoková sepse, septický šok, stafylokoková sepse.

c „Periferní neuropatie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: neuropatie periferní, periferní senzorická neuropatie, polyneuropatie.

d „Hluboká žilní trombóza“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: hluboká žilní trombóza, trombóza, žilní trombóza.

Souhrn pro kombinovanou terapii MM v tabulce

Následující tabulka je odvozena z údajů získaných ze studií mnohočetného myelomu s kombinovanou terapií. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby v ramenech s lenalidomidem, které pokračovaly do progrese onemocnění, v porovnání s kontrolními rameny v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).

◊◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM), kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

• Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem nebo s melfalanem a prednisonem

  + Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky léku

  *Spinocelulární karcinom byl hlášen v klinických studiích u pacientů s myelomem dříve léčených lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami

  ** Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen v klinické studii u pacientů s nově diagnostikovaným myelomem léčených lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami

  Souhrn z monoterapie v tabulce

  Následující tabulky jsou odvozeny z údajů shromážděných během hlavních studií monoterapie u myelodysplastického syndromu a lymfomu z plášťových buněk.

  Tabulka 3. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů s myelodysplastickým syndromem léčených lenalidomidem

  Třídy orgánových	Všechny nežádoucí	Nežádoucí účinky stupně
  systémů /	účinky/Frekvence	3−4/Frekvence
  Preferovaný
  termín
  Infekce a infestace	Velmi častéBakteriální, virové a mykotické infekce (včetně oportunních infekcí)◊	Velmi časté Pneumonie◊ČastéBakteriální, virové a mykotické infekce (včetně oportunních infekcí) ◊,bronchitida
  Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi častéTrombocytopenie ^,◊, neutropenie ^,◊, anémie◊, leukopenie	Velmi časté Trombocytopenie ^,◊, neutropenie ^,◊, anémie◊, leukopenie
  		ČastéFebrilní neutropenie ^,◊
  Endokrinní poruchy	Velmi časté Hypotyreóza

  Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté Snížená chuť k jídluČastéZvýšená hladina železa, pokles tělesné hmotnosti	Časté Hyperglykémie◊, Snížená chuť k jídlu
  Psychiatrické poruchy		ČastéZměny nálady◊,~
  Poruchy nervového systému	Velmi častéZávrať, bolest hlavyČasté Parestezie
  Srdeční poruchy		ČastéAkutní infarkt myokardu ^,◊,fibrilace síní◊, srdeční selhání◊
  Cévní poruchy	ČastéHypertenze, hematom	ČastéVenózní tromboembolické příhody, převážně hluboká žilní trombóza aplicní embolie ^,◊
  Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté Epistaxe^
  Gastrointestinální poruchy	Velmi častéPrůjem◊, bolest břicha (včetně horní části břicha), nauzea, zvracení, zácpaČastéSucho v ústech, dyspepsie	ČastéPrůjem◊, nauzea, bolest zubů
  Poruchy jater ažlučových cest	ČastéAbnormální jaterní funkční testy	ČastéAbnormální jaterní funkční testy
  Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi častéVyrážky, suchá kůže, pruritus	ČastéVyrážky, pruritus
  Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi častéSvalové spasmy, muskuloskeletální bolest (včetně bolesti zad ◊ a bolesti končetin), artralgie, myalgie	Časté Bolest zad◊
  Poruchy ledvin amočových cest		ČastéSelhání ledvin◊
  Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi častéÚnava, periferní edém, syndrom chřipkového onemocnění (včetně horečky, kašle, faryngitidy, myalgie, muskuloskeletální bolesti, bolestihlavy)	Časté Pyrexie
  Zranění, otrava a Procedurální komplikace		Časté Pády

  ^ viz bod 4.8 popis vybraných nežádoucích účinků

• Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích s myelodysplastickým syndromem

  ~ Změny nálady byly ve studii fáze 3 s myelodysplastickým syndromem hlášeny jako častý závažný nežádoucí účinek; nebyla hlášena jako nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4

  Algoritmus použitý pro zahrnutí do souhrnu údajů o přípravku: Všechny nežádoucí účinky zachycené algoritmem studie fáze 3 jsou zahrnuty do souhrnu údajů o přípravku pro EU. U těchto nežádoucích účinků byla provedena další kontrola frekvence nežádoucích účinků zachycených algoritmem studie fáze 2 a pokud byla frekvence nežádoucích účinků ve studii fáze 2 vyšší než ve studii fáze 3, byla příhoda zahrnuta do SmPC EU s frekvencí výskytu ve studii fáze 2.

  # Algoritmus aplikovaný na myelodysplastický syndrom:

  • Studie fáze 3 s myelodysplastickým syndromem (dvojitě zaslepené bezpečnostní populace, rozdíl mezi lenalidomidem 5/10 mg a placebem podle počátečního dávkovacího režimu vyskytující se u nejméně 2 subjektů)

    • Všechny nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥ 5% subjektů s lenalidomidem a nejméně 2% rozdíl v poměru mezi lenalidomidem a placebem

    • Všechny nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 u lenalidomidu a 1% rozdíl v poměru mezi lenalidomidem a placebem

    • Všechny závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou u 1% subjektů u lenalidomidu a alespoň 1% rozdíl v poměru mezi lenalidomidem a placebem

  • Studie fáze 2 s myelodysplastickým syndromem

    • Všechny nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥ 5% subjektů léčených lenalidomidem

    • Všechny nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 u 1% pacientů léčených lenalidomidem

    • Všechny závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou u 1% subjektů léčených lenalidomidem

      Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem

      Třídy orgánových systémů / Preferovanýtermín	Všechny nežádoucí účinky/Frekvence	Nežádoucí účinky stupně 3−4/Frekvence
      Infekce a infestace	Velmi častéBakteriální, virové a mykotické infekce (včetně oportunních infekcí) ◊, nazofaryngitida, pneumonie◊ČastéZánět vedlejších nosních dutin	ČastéBakteriální, virové a mykotické infekce (včetně oportunních infekcí) ◊, pneumonie◊
      Novotvary	Časté	Časté
      benigní, maligní a	Reakce vzplanutí nádoru	Reakce vzplanutí nádoru, spinocelulární
      blíže neurčené		karcinom kůže
      (zahrnující cysty		^, ◊, bazocelulární karcinom ^, ◊
      polypy)
      Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi častéTrombocytopenie ^, neutropenie ^,◊,leukopenie◊, anémie◊	Velmi častéTrombocytopenie ^, neutropenie ^,◊,anémie◊
      	ČastéFebrilní neutropenie ^,◊	ČastéFebrilní neutropenie ^,◊, leukopenie◊
      Poruchy metabolismu a výživy	Velmi častéSnížená chuť k jídlu, pokles tělesné hmotnosti, hypokalemie	ČastéDehydratace◊, hyponatremie, hypokalcemie
      	Časté Dehydratace◊
      Psychiatrické poruchy	Časté Insomnie
      Poruchy nervového systému	ČastéDysgeuzie, bolest hlavy, periferní neuropatie	ČastéPeriferní senzorická neuropatie, letargie
      Poruchy ucha a labyrintu	Časté Vertigo
      Srdeční poruchy		ČastéInfarkt myokardu (včetně akutního) ^,◊,srdeční selhání
      Cévní poruchy	Časté Hypotenze◊	ČastéHluboká žilní trombóza◊, plicní embolie ^,◊, hypotenze◊

      Respirační,	Velmi časté	Časté
      hrudní a	Dušnost◊	Dušnost◊
      mediastinální
      poruchy
      Gastrointestinál ní poruchy	Velmi častéPrůjem◊, nauzea◊, zvracení◊, zácpa	ČastéPrůjem◊, bolesti břicha◊, zácpa
      	ČastéBolest břicha◊
      Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi častéVyrážka (včetně alergické dermatitidy), pruritus	Časté Vyrážka
      	ČastéNoční pocení, suchá kůže
      Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi častéSvalové spasmy, bolest zadČastéArtralgie, bolest končetin, svalová slabost◊	ČastéBolest zad, svalová slabost◊, artralgie, bolest končetin
      Poruchy ledvin a močových cest		ČastéSelhání ledvin◊
      Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi častéÚnava, astenie◊, periferní edém, syndrom podobné chřipce (včetně pyrexie◊, kašle)	ČastéPyrexie◊, astenie◊, únava
      	Časté Zimnice

      ^ viz bod 4.8 popis vybraných nežádoucích účinků

• Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích s lymfomem z plášťových buněk Algoritmus použit pro lymfom z plášťových buněk:

  • Kontrolovaná studie fáze 2 u lymfomu z plášťových buněk

    • Všechny nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥ 5 % subjektů v rameni s lenalidomidem a nejméně 2% rozdílem v poměru mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem

    • Všechny nežádoucí příhody stupně 3 nebo 4 u ≥1 % subjektů v rameni s lenalidomidem a nejméně 1,0% rozdíl v poměru mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem

    • Všechny závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥ 1% subjektů v rameni s lenalidomidem a nejméně 1,0% rozdíl v poměru mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem

  • Jednoramenná studie fáze 2 u lymfomu z plášťových buněk

    • Všechny nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥ 5% subjektů

    • Všechny nežádoucí účinky související s léčbou stupně 3 nebo 4 hlášené u 2 nebo více subjektů

    • Všechny závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou hlášené u 2 nebo více subjektů

  Souhrn pro kombinovanou terapii FL

  Následující tabulka vychází z údajů získaných z hlavních studií (NHL-007 a NHL-008) od pacientů s folikulárním lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem.

  Tabulka 5 Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s folikulárním lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem

  Třídy orgánovýchsystémů / Preferovaný termín

  Všechny nežádoucí účinky / Frekvence

  Nežádoucí účinky stupně 3−4 / Frekvence

  Infekce a infestace	Velmi častéInfekce horních cest dýchacíchČastéPneumonie◊ , chřipka, bronchitida, sinusitida, infekce močových cest	ČastéPneumonie◊ , sepse◊ , plicní infekce, bronchitida, gastroenteritida, sinusitida, infekce močových cest, celulitida◊
  Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)	Velmi časté Vzplanutí tumoru^ČastéSpinocelulární karcinom kůže◊,^,+	ČastéBazocelulární karcinom^,◊
  Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté Neutropenie^,◊, anémie◊ ,trombocytopenie^, leukopenie** Lymfopenie***	Velmi časté Neutropenie^,◊ČastéAnémie◊ , trombocytopenie^, febrilníneutropenie◊ , pancytopenie, leukopenie**, lymfopenie***
  Poruchy metabolismu a výživy	Velmi častéSnížená chuť k jídlu, hypokalemieČastéHypofosfatemie, dehydratace	ČastéDehydratace, hyperkalcemie◊ , hypokalemie, hypofosfatemie, hyperurikemie
  Psychiatrické poruchy	ČastéDeprese, insomnie
  Poruchy nervového systému	Velmi častéBolest hlavy, závraťČastéPeriferní senzorická neuropatie, dysgeuzie	Časté Synkopa
  Srdeční poruchy	Méně častéArytmie◊
  Cévní poruchy	ČastéHypotenze	ČastéPlicní embolie^,◊, hypotenze
  Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté Dušnost◊ , kašelČastéBolest orofaryngu, dysfonie	Časté Dušnost◊
  Gastrointestinální poruchy	Velmi častéBolest břicha◊ , průjem, zácpa, nauzea, zvracení, dyspepsiaČastéBolest v nadbřišku, stomatitida, sucho v ústech	ČastéBolest břicha◊ , průjem, zácpa, stomatitida
  Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté Vyrážka* , pruritusČastéSuchá kůže, noční pocení, erytém	ČastéVyrážka* , pruritus

  Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi častéSvalové spazmy, bolest zad, artralgieČastéBolest končetin, svalová slabost,muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest šíje	ČastéSvalová slabost, bolest šíje
  Poruchy ledvin a močových cest		ČastéAkutní poškození ledvin◊
  Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi častéPyrexie, únava, astenie, periferní edémČastéMalátnost, zimnice	ČastéÚnava, astenie
  Vyšetření	Velmi častéZvýšená hladina alaninaminotransferázyČastéPokles tělesné hmotnosti, zvýšená hladina bilirubinu v krvi

  ^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků Algoritmus použitý pro folikulární lymfom:

  Kontrolované hodnocení fáze 3:

  • Nežádoucí účinky ve studii NHL-007 - všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 2,0 % vyšší frekvence (%) v rameni léčeném lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace)

  • Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-007 - všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou nejméně u 1 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni léčeném lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace)

  • Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-007 - všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou nejméně u 1 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace)

    Jednoramenné hodnocení FL fáze 3:

  • Nežádoucí účinky ve studii NHL-008 - všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥5,0 % pacientů

  • Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-008 - všechny nežádoucí účinky 3./4. stupně související s léčbou hlášené u ≥1,0 % pacientů

  • Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-008 - všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou hlášené u ≥1,0 % pacientů

• Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby folikulárního lymfomu

+ Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky

*Vyrážka zahrnuje preferované termíny vyrážka a makulopapulózní vyrážka

**Leukopenie zahrnuje preferované termíny leukopenie a snížený počet leukocytů

***Lymfopenie zahrnuje preferované termíny lymfopenie a snížený počet lymfocytů

Souhrn nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků zjištěných v pivotních klinických studiích, je následující tabulka odvozena z údajů shromážděných po uvedení přípravku na trh.

^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Teratogenita

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u člověka teratogenní účinky lenalidomidu.

Neutropenie a trombocytopenie

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací dávkou lenalidomidu

Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu neutropenie 4.

stupně v porovnání s placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 32,1 % vs. 26,7 % % [16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii IFM 2005-02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které vedly k ukončení léčby lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02).

Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu trombocytopenie 3.nebo 4. stupně oproti placebu v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 % ve studii IFM 2005-02).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Neutropenie stupně 4 byla ve studii SWOG S0777 pozorována v rameni RVd v menší míře než v rameni s komparátorem Rd (2,7% vs. 5,9%). Febrilní neutropenie stupně 4 byla hlášena s podobnými frekvencemi v rameni RVd ve srovnání s ramenem Rd (0,0% vs. 0,4%).

Trombocytopenie stupně 3 nebo 4 byla pozorována v rameni RVd ve větší míře než v rameni s komparátorem Rd (17,2% oproti 9,4%).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s nižší četností neutropenie 4. stupně (8,5 % u Rd a Rd18) v porovnání s MPT (15 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla pozorována nepravidelně (0,6 % u Rd a Rd18 v porovnání s 0,7 % u MPT).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s nižší četností trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (8,1 % u Rd a Rd18) v porovnání s MPT (11 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností neutropenie 4. stupně (34,1 % u MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (7,8 %). Byla pozorována vyšší četnost febrilní neutropenie 4. stupně (1,7 % u MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u MPp+p).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (13,7 %).

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason). Občas byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti

0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason).

Pacienti s myelodysplastickým syndromem

U pacientů s myelodysplastickým syndromem je lenalidomid spojen s vyšším výskytem neutropenie stupně 3 nebo 4 (74,6% u pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 14,9% u pacientů užívajících placebo ve studii fáze 3). Epizody febrilní neutropenie stupně 3 nebo 4 byly pozorovány u 2,2% pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 0,0% u pacientů užívajících placebo).

Lenalidomid je spojen s vyšším výskytem trombocytopenie stupně 3 nebo 4 (37% u pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 1,5% u pacientů užívajících placebo ve studii fáze 3).

Pacienti s lymfomem z plášťových buněk

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk je lenalidomid spojen s vyšším výskytem neutropenie stupně 3 nebo 4 (43,7 % u pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 33,7 % u pacientů v kontrolní skupině ve studii fáze 2). Epizody febrilní neutropenie stupně 3 nebo 4 byly pozorovány u 6,0 % pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 2,4 % u pacientů v kontrolní skupině.

Pacienti s folikulárním lymfomem

Kombinace lenalidomidu s rituximabem je v populaci s folikulárním lymfomem spojena s vyšším výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně (50,7 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem

ve srovnání s 12,2 % u pacientů užívajících placebo/rituximab).Všechny neutropenie 3. nebo 4. stupně byly reverzibilní po přerušení podávání přípravku, snížení dávky a/nebo poskytnutí podpůrné péče zahrnující růstové faktory. Navíc byla zřídka pozorována febrilní neutropenie (2,7 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s 0,7 % u pacientů užívajících placebo/rituximab).

Podávání lenalidomidu v kombinaci s rituximabem je také spojováno s vyšším výskytem trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s 0 % u pacientů užívajících placebo/rituximab).

Žilní tromboembolie

Zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie je spojeno s používáním kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk a v menší míře u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem, nebo u pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickým syndromem a lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem v monoterapii (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí hluboká žilní trombóza v anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy.

Infarkt myokardu

U pacientů užívajících lenalidomid byl hlášen infarkt myokardu, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory.

Hemoragické poruchy

Hemoragické poruchy jsou vyjmenované pod příslušnými následujícími třídami orgánových systémů: poruchy krve a lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniální krvácení); respirační, hrudní a mediastinální poruchy (epistaxe); gastrointestinální poruchy (krvácení dásní, hemoroidální krvácení, krvácení z konečníku); poruchy ledvin a močových cest (hematurie); poranění, otravy a procedurální komplikace (kontuze), a cévní poruchy (ekchymóza).

Alergické reakce a závažné kožní reakce

Při užívání lenalidomidu byly hlášeny případy alergických reakcí včetně angioedému, anafylaktické reakce a závažných kožních reakcí včetně SJS, TEN a DRESS. V literatuře byla popsána možná zkřížená reakce mezi lenalidomidem a thalidomidem. Pacienti s anamnézou závažné vyrážky spojené s léčbou thalidomidem nemají lenalidomid dostávat (viz bod 4.4).

Další primární malignity

V klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kteří byli léčeni kombinací lenalidomid/dexamethason ve srovnání s kontrolními rameny, se vyskytují hlavně bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže.

Akutní myeloidní leukemie

Mnohočetný myelom

V klinických studiích léčby nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl podán lenalidomid v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po HDM/ASCT, byly pozorovány případy AML (viz bod 4.4). Toto zvýšení nebylo pozorováno v klinických studiích nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl lenalidomid podáván v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem.

Myelodysplastický syndrom

Základní proměnné včetně komplexní cytogenetiky a mutace TP53 jsou spojeny s progresí do AML

u subjektů, které jsou závislé na transfuzi a mají abnormalitu Del (5q) (viz bod 4.4). Odhadované 2leté kumulativní riziko progrese do AML bylo 13,8% u pacientů s izolovanou Del (5q) abnormalitou

ve srovnání se 17,3% u pacientů s Del (5q) a jednou další cytogenetickou abnormalitou a 38,6% u pacientů se složitým karyotypem.

V post-hoc analýze klinické studie s lenalidomidem u myelodysplastického syndromu byla odhadovaný dvouletý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s pozitivitou IHC-p53 a 3,6% u pacientů s negativitou IHC-p53 (p = 0,0038 ). U pacientů s pozitivitou IHC-p53 byl pozorován nižší výskyt progrese do AML u pacientů, kteří dosáhli nezávislosti na transfuzi (TI) (11,1%) ve srovnání s non-respondéry (34,8%).

Poruchy funkce jater

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh (frekvence není známa): akutní selhání jater a cholestáza (v obou případech potenciálně fatální), toxická hepatitida, cytolytická hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida.

Rhabdomyolýza

Byly pozorovány vzácné případy rhabdomyolýzy, některé z nich souvisely s podáním lenalidomidu se statinem.

Poruchy činnosti štítné žlázy

Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy (viz bod 4.4 Poruchy činnosti štítné žlázy).

Reakce vzplanutí tumoru (TFR) a syndrom nádorového rozpadu (TLS)

Ve studii MCL-002 došlo u přibližně 10 % pacientů léčených lenalidomidem k TFR ve srovnání s 0 % v kontrolní skupině. Většina příhod se vyskytla v 1. cyklu, všechny byly hodnoceny jako související

s léčbou a většina hlášení byla 1. nebo 2. stupně. Pacienti s vysokým MIPI při diagnóze nebo zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) (alespoň jedna léze, která má ≥ 7 cm nejdelší průměr) na počátku léčby mohou být vystaveni riziku TFR. Ve studii MCL-002 byl TLS hlášen u jednoho pacienta v každém ze dvou léčebných ramen. V podpůrné studii MCL-001 došlo k TFR přibližně u 10 % subjektů; všechna hlášení byla závažnosti 1. nebo 2. stupně a všechny byly hodnoceny jako související s léčbou. Většina příhod se vyskytla v cyklu 1. Ve studii MCL-001 nebyly hlášeny žádné TLS (viz bod 4.4).

Ve studii NHL-007 bylo TFR hlášeno u 19/146 (13,0 %) pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem oproti 1/148 (0,7 %) pacientů v rameni placebo/rituximab. Většina případů TFR (18 z 19) hlášených v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem se vyskytla během prvních dvou cyklů léčby. Jeden pacient s FL v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem zaznamenal příhodu TFR 3. stupně oproti žádné příhodě u pacientů v rameni užívajícím placebo/rituximab. Ve studii NHL-008 zaznamenalo TFR 7/177 (4,0 %) pacientů s FL; (3 hlášení byla 1. stupně a 4 hlášení bylo 2. stupně závažnosti); přičemž 1 hlášení bylo považováno za závažné. Ve studii NHL-007 se TLS vyskytla u 2 pacientů s FL (1,4 %) v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a u žádného pacienta s FL v rameni užívajícím placebo/rituximab; ani jeden pacient neměl příhodu 3. nebo 4. stupně.Ve studii NHL-008 se TLS vyskytla u 1 pacienta s FL (0,6 %). Tato jediná příhoda byla rozpoznána jako závažná nežádoucí účinek 3. stupně. Ve studii NHL-007 nemusela být u žádného pacienta přerušena léčba lenalidomidem/rituximabem z důvodu

TFR nebo TLS.

Gastrointestinální poruchy

V průběhu léčby lenalidomidem byly hlášeny perforace v gastrointestinálním traktu. Perforace v gastrointestinálním traktu mohou vést ke komplikacím ve formě sepse a mohou být spojeny s fatálními následky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Přestože byli ve studiích ověřujících vhodný rozsah dávek někteří pacienti vystaveni dávkám až 150 mg, a ve studiích s jednorázovou dávkou byli někteří pacienti vystaveni dávkám až 400 mg,

neexistují specifické zkušenosti s léčbou předávkování lenalidomidem. DLT v těchto studiích byla v podstatě hematologického rázu. V případě předávkování se doporučuje zajistit podpůrnou péči.