KINPEYGO 4MG Tvrdá tobolka s řízeným uvolňováním
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - KINPEYGO 4MG
Přípravek Kinpeygo je indikován k léčbě dospělých s primární imunoglobulin A nefropatií (IgAN)
s exkrecí proteinu ≥ 1,0 g/den (nebo poměrem proteinu a kreatininu v moči ≥ 0,8 g/g).
Dávkování
Doporučená dávka je 16 mg jednou denně ráno, nejméně jednu hodinu před jídlem, po počáteční dobu 9 měsíců. Pokud má být léčba přerušena, měla by být dávka snížena na 8 mg jednou denně po dobu 2 týdnů léčby. Dle uvážení ošetřujícího lékaře může být dávka snížena na 4 mg jednou denně po dobu dalších 2 týdnů.
Opakovanou léčbu lze zvážit dle posouzení ošetřujícího lékaře (viz bod 5.1).
Pokud pacient zapomene přípravek Kinpeygo užít, měl by jej užít následující den, jako obvykle ráno. Pacient nemá zdvojnásobovat denní dávku za účelem nahrazení vynechané dávky.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Zkušenosti s užíváním přípravku Kinpeygo u starších pacientů jsou omezené. Na základě dostupných klinických údajů se však očekává, že účinnost a bezpečnost přípravku Kinpeygo bude podobná jako u jiných hodnocených věkových skupin.
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost tobolek přípravku Kinpeygo u pacientů s poruchou funkce jater nebyla studována.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třídy C dle klasifikace Child–Pugh) je přípravek Kinpeygo kontraindikován. Viz body 4.3, 4.4 a 5.2.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin se neočekává změna farmakokinetiky budesonidu.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tobolek přípravku Kinpeygo u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly
dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání
Přípravek Kinpeygo je určen k perorálnímu podání. Tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním se polykají celé a zapíjejí se vodou ráno, nejméně 1 hodinu před jídlem (viz bod 5.2). Tobolky se nesmí otevírat, drtit ani žvýkat, protože by to mohlo ovlivnit profil uvolňování.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třídy C dle klasifikace Child–Pugh).
Hyperkorticismus a suprese adrenální osy
Pokud jsou glukokortikoidy užívány chronicky, mohou se vyskytnout systémové účinky, například hyperkorticismus a adrenální suprese. Glukokortikoidy mohou snížit odpověď hypothalamo-hypofyzárně-adrenální (HPA) osy na stres. V situacích, kdy jsou pacienti vystaveni chirurgickému zákroku nebo jiným stresovým situacím, se doporučuje podávání systémového glukokortikoidu.
Vzhledem k tomu, že přípravek Kinpeygo obsahuje glukokortikoid, je třeba dodržovat obecná upozornění týkající se glukokortikoidů uvedená níže.
Porucha funkce jater
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (třídy B, resp. C dle klasifikace Child–Pugh) mohou být z důvodu zvýšené systémové expozice perorálnímu budesonidu vystaveni zvýšenému riziku hyperkorticismu a suprese adrenální osy. Pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (třídy B dle klasifikace Child–Pugh) je třeba sledovat pro případ zvýšených známek a/nebo příznaků hyperkorticismu.
Příznaky z vysazení steroidů u pacientů převedených ze systémových kortikosteroidů
Pacienti, kteří přecházejí z léčby glukokortikoidy s vysokou systémovou dostupností na glukokortikoidy s nižší systémovou dostupností, například na budesonid, mají být sledováni, protože se mohou objevit příznaky připisované ukončení léčby steroidy, včetně příznaků akutní suprese adrenální osy nebo benigní intrakraniální hypertenze. U těchto pacientů může být nutné sledovat adrenokortikální funkce a je třeba opatrně snížit dávku glukokortikoidů s vysokými systémovými účinky.
Náhrada systémových glukokortikoidů budesonidem může odhalit alergie (například rinitidu a ekzém), které byly dříve kontrolovány systémovým léčivým přípravkem.
Infekce
Pacienti, kteří užívají léčivé přípravky potlačující imunitní systém, jsou náchylnější k infekci než zdraví jedinci. U citlivých pacientů nebo u pacientů, kteří užívají imunosupresivní dávky glukokortikoidů, mohou mít například plané neštovice a spalničky závažnější, nebo dokonce fatální průběh. U pacientů, kteří tato onemocnění neprodělali, je třeba dbát na to, aby nedošlo k expozici.
Není známo, jak dávka, způsob a délka podávání glukokortikoidů ovlivňují riziko vzniku diseminované infekce. Rovněž není známo, jak se na tomto riziku podílí základní onemocnění a/nebo předchozí léčba glukokortikoidy. V případě expozice planým neštovicím může být indikována léčba lidským imunoglobulinem proti varicella zoster (VZIG; varicella-zoster immunoglobulin) nebo případně sdruženým intravenózním imunoglobulinem (IVIG; pooled intravenous immunoglobulin). V případě expozice spalničkám může být indikována profylaxe sdruženým intramuskulárním imunoglobulinem (IG; pooled intramuscular immunoglobulin). (Viz souhrny údajů o přípravku pro VZIG a IG.) Pokud dojde k rozvoji planých neštovic, lze zvážit léčbu antivirotiky.
Glukokortikoidy je třeba užívat s opatrností – pokud vůbec – u pacientů s aktivní tuberkulózou nebo tuberkulózou v klidovém stádiu, s neléčenými plísňovými, bakteriálními, systémovými virovými nebo parazitárními infekcemi, nebo oční infekcí vyvolanou virem herpes simplex.
Opatrnost při zvláštních onemocněních
Je třeba sledovat pacienty s infekcemi, hypertenzí, diabetem mellitem, osteoporózou, peptickým vředem, glaukomem nebo šedým zákalem, s diabetem nebo glaukomem v rodinné anamnéze, nebo
s jakýmkoli jiným onemocněním, při kterém může být užívání glukokortikoidů spojeno se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků.
Porucha zraku
U systémového i topického podání glukokortikoidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo
odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří šedý zákal, glaukom nebo vzácná onemocnění, například centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i topickém podání glukokortikoidů.
Souběžná léčba se silnými inhibitory CYP3A4
Předpokládá se, že souběžná léčba se silnými inhibitory CYP3A4, včetně ketokonazolu a přípravků obsahujících kobicistat, zvyšuje riziko systémových nežádoucích účinků, které lze přičíst budesonidu. Této kombinaci je třeba se vyhnout, pokud přínos nepřeváží nad zvýšeným rizikem systémových nežádoucích účinků glukokortikoidů. Pokud to není možné, má být doba mezi léčbami co nejdelší
a má se rovněž zvážit snížení dávky budesonidu na 8 mg denně (viz bod 4.5).
Po extenzivní konzumaci grapefruitové šťávy (která inhibuje aktivitu CYP3A4 převážně ve střevní sliznici) se systémová expozice budesonidu po perorálním podání zvýšila přibližně dvojnásobně. Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, je třeba se v souvislosti s podáváním přípravku Kinpeygo vyvarovat pravidelné konzumace grapefruitu nebo šťávy z něj (jiné šťávy, například pomerančová šťáva nebo jablečná šťáva, neinhibují CYP3A4). Viz také bod 4.5.
ACTH stimulační test
Vzhledem k tomu, že může být potlačena adrenální funkce, může ACTH stimulační test pro diagnostiku nedostatečnosti hypofýzy vykazovat falešné výsledky (nízké hodnoty).
Sacharóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy
nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento léčivý přípravek užívat.
Léčivé přípravky / látky inhibující CYP3A4
Budesonid je metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Silné inhibitory CYP3A4 mohou zvyšovat plazmatické hladiny budesonidu. Souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu nebo konzumace grapefruitové šťávy vedly k 6,5násobnému, resp. 2násobnému zvýšení biologické dostupnosti budesonidu v porovnání se samotným budesonidem.
Lze tedy očekávat klinicky relevantní interakce se silnými inhibitory CYP3A, jako je ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, sachinavir, erythromycin, cyklosporin, a s grapefruitovou šťávou, a může dojít ke zvýšení systémové koncentrace budesonidu (viz body 4.4 a 5.2).
Léčivé přípravky / látky indukující CYP3A4
Souběžná léčba s induktory CYP3A4, jako je karbamazepin, může snížit systémovou expozici budesonidu.
Léčivé přípravky / látky metabolizované CYP3A4
Vzhledem k nízké afinitě k CYP3A4 a P-gp, jakož i vzhledem ke složení, farmakokinetickým vlastnostem a nízké systémové expozici je nepravděpodobné, že by přípravek Kinpeygo ovlivňoval systémovou expozici jiných léčivých přípravků.
Perorální antikoncepce
Perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol, která jsou rovněž metabolizována přes CYP3A4, neovlivňují farmakokinetiku budesonidu.
Inhibitory protonové pumpy
Farmakokinetika budesonidu nebyla hodnocena v kombinaci s inhibitory protonové pumpy (PPI). Ve studii, která hodnotila intragastrické a intraduodenální pH u zdravých dobrovolníků, po opakovaném podávání inhibitoru protonové pumpy omeprazolu v dávce 40 mg jednou denně nepřekročilo intragastrické a intraduodenální pH hodnotu nezbytnou pro rozpad přípravku Kinpeygo. Je nepravděpodobné, že by inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol, ovlivňovaly pH mimo duodenum.
Další interakce, které je třeba zvážit
Léčba budesonidem může snižovat hladinu draslíku v séru, což je třeba zvážit při současném podávání přípravku Kinpeygo s léčivým přípravkem, u něhož mohou být farmakologické účinky zesíleny nízkou hladinou draslíku v séru, například se srdečními glykosidy, nebo při současném podávání
s diuretiky, které snižují hladinu draslíku v séru.
Těhotenství
Pokud neexistují přesvědčivé důvody pro léčbu přípravkem Kinpeygo, je třeba se během těhotenství podávání přípravku vyvarovat. Množství údajů o výsledcích těhotenství po perorálním podání budesonidu u lidí je omezené. Údaje o užití inhalačního budesonidu u velkého počtu exponovaných těhotenství sice nenaznačují žádné nežádoucí účinky, očekává se však, že maximální koncentrace
budesonidu v plazmě bude v souvislosti s léčbou přípravkem Kinpeygo vyšší než u inhalačního budesonidu. U březích zvířat bylo prokázáno, že budesonid, stejně jako jiné glukokortikoidy, způsobuje abnormality ve vývoji plodu (viz bod 5.3). Nebylo stanoveno, jaký význam má toto zjištění pro člověka.
Přípravek Kinpeygo proto nemá být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu budesonidem. Očekávané přínosy pro těhotné ženy musí být porovnány s potenciálním rizikem pro plod.
Bylo zjištěno, že budesonid prochází placentární bariérou. Nebylo stanoveno, jaký význam má toto zjištění pro člověka.
U novorozenců vystavených glukokortikoidům in utero se může objevit hypoadrenalismus; novorozence je třeba důkladně sledovat kvůli známkám a příznakům hypoadrenalismu.
Kojení
Budesonid se vylučuje do mateřského mléka.
Laktační studie pro perorální budesonid, včetně přípravku Kinpeygo, nebyly provedeny, a nejsou tak
k dispozici žádné informace o účincích léčivého přípravku na kojené děti nebo na tvorbu mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.
Pokud přípravek Kinpeygo užívá kojící matka, je nutno na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit/přerušit podávání budesonidu.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích budesonidu na lidskou fertilitu. U potkanů nebyly po léčbě budesonidem zaznamenány žádné účinky na fertilitu.
Nebyly provedeny žádné studie účinků přípravku Kinpeygo na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Předpokládá se, že přípravek Kinpeygo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
V klinické studii fáze 3 s přípravkem Kinpeygo byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky akné, hlášené přibližně u 10 % pacientů, periferní edém, edém obličeje, zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšený počet bílých krvinek, přičemž každý z nich se vyskytoval přibližně u 5 % pacientů. Tyto nežádoucí účinky byly převážně mírné nebo středně závažné a reverzibilní, což odráželo nízkou systémovou expozici budesonidu po perorálním podání.
Údaje o opětovném podání léčby u pacientů, kteří byli znovu léčeni v rámci otevřené prodloužené studie navazující na předchozí studii fáze 3, naznačily, že bezpečnostní profil při opětovném podání byl v souladu s profilem pozorovaným ve studii fáze 3.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky přípravku Kinpeygo hlášené v pivotní klinické studii fáze 3 a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1.
Hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny podle následující frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).
Tabulka 1: Nežádoucí účinky podle frekvence a třídy orgánových systémů| Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA | Frekvence | Nežádoucí účinek |
| Poruchy krve a lymfatického systému | časté časté | Zvýšený počet bílých krvinek Zvýšený počet neutrofilů |
| Endokrinní poruchy | časté | Cushingův syndrom |
| Poruchy metabolismu a výživy | velmi častéčasté | hypokalemiediabetes mellitus* |
| Poruchy oka | vzácné | rozmazané vidění (viz také bod 4.4) |
| Cévní poruchy | časté | hypertenze |
| Gastrointestinální poruchy | časté | dyspepsie |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | velmi časté | kožní reakce (akné, dermatitida) |
| Poruchy svalové a kosternísoustavy a pojivové tkáně | časté | svalové křeče |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | častéčasté časté | periferní edém edém obličejezvýšení tělesné hmotnosti |
* Všichni pacienti s novým nástupem diabetu diagnostikovaným během léčby přípravkem Kinpeygo nebo po ní vykazovali před zahájením léčby hladiny FBG a HbA1c, které byly ukazatelem prediabetu (HbA1c ≥ 5,7 % nebo FBG ≥ 100 mg/dl).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Možné skupinové účinky
Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky typické pro systémové glukokortikoidy (například příznaky Cushingova syndromu, zvýšený krevní tlak, zvýšené riziko infekce, opožděné hojení, snížená glukózová tolerance, retence sodíku s tvorbou edému, svalová slabost, osteoporóza, glaukom, duševní poruchy, peptický vřed, zvýšené riziko trombózy). Tyto nežádoucí účinky závisejí na dávce, době léčby, souběžném a předchozím užívání glukokortikoidů a individuální senzitivitě. V programu klinických studií s přípravkem Kinpeygo nebyly pozorovány všechny z těchto nežádoucích účinků.
Pediatrická populace
Údaje nejsou k dispozici.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Hlášení akutní toxicity nebo úmrtí po předávkování glukokortikoidy jsou vzácná. Nepředpokládá se, že by akutní předávkování, a to ani při nadměrných dávkách, vedlo ke klinicky významným následkům. Pro případ akutního předávkování není k dispozici žádné specifické antidotum. Léčba spočívá v podpůrné a symptomatické léčbě.
Farmakologické vlastnosti - KINPEYGO 4MG
Farmakoterapeutická skupina: antidiaroika, střevní protizánětlivá a protiinfekční léčiva, kortikosteroidy působící lokálně, ATC kód: A07EA06
Mechanismus účinku
Zamýšleným účinkem přípravku Kinpeygo je suprese slizničních B buněk, nacházejících se
v Peyerových plátech v ileu, kde se tvoří většina galaktóza‑deficitních IgA1 protilátek (Gd-IgA1). Očekává se, že v důsledku inhibice jejich proliferace a diferenciace do plazmatických buněk bude snížen výskyt protilátek Gd-IgA1 a tudíž tvorba imunitních komplexů v systémové cirkulaci, čímž se zabrání následným účinkům glomerulárního mezangiálního ukládání imunitních komplexů obsahujících Gd-IgA1, které se projevují jako glomerulonefritida a ztráta funkce ledvin.
Farmakodynamické účinky
Přípravek Kinpeygo jsou perorální tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním obsahující budesonid, které kombinují opožděný rozpad tobolky s prodlouženým uvolňováním léčivé látky budesonidu v ileu.
Místní farmakologický účinek se předpokládá cílením uvolňování budesonidu do ilea, kde se hustě vyskytují Peyerovy pláty.
Klinická účinnost
Primární IgA nefropatie
Účinnost přípravku Kinpeygo byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s primární IgAN, kteří užívali optimalizovanou dávku (maximální povolenou dávku nebo maximální tolerovanou dávku) inhibitoru renin-angiotensinového systému (RAS) v rámci standardní léčby (SOC). Účinek přípravku Kinpeygo na pokles funkce ledvin na základě odhadované míry glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) a snížení proteinurie na základě poměru proteinu a kreatininu v moči (urine protein creatinine ratio,
UPCR) byl hodnocen v randomizované dvojitě zaslepené multicentrické studii fáze 3 u pacientů
s IgAN potvrzenou biopsií. Bylo randomizováno 364 pacientů v plně analyzovaném souboru v poměru 1:1, kteří dostávali buď přípravek Kinpeygo v dávce 16 mg jednou denně nebo placebo a byli léčeni po dobu 9 měsíců, po nichž následovala 2týdenní fáze s postupným snižováním dávky na 8 mg a 15měsíční období sledování.
Konečná analýza studie prokázala, že po dobu období dvou let 9měsíční léčebný cyklus přípravkem Kinpeygo (Nefecon) v dávce 16 mg/den snížil ztrátu funkce ledvin ve 2. roce u pacientů s primární IgAN statisticky významným způsobem. Přínos z hlediska eGRF dosažený do uplynutí 9 měsíců léčby byl během 15 měsíců sledování zachován (Obrázek 1).
Obrázek 1: Průměrná absolutní změna eGFR v porovnání s výchozím stavem ve studii NefIgArd fáze 3Léčebný účinek na rozdíl eGFR ve 2. roce byl 6,00 ml/min/1,73 m2 za použití analýzy MMRM bez předpokladů týkajících se explicitních chybějících hodnot (předpoklad MAR) a byl statisticky významný. Změna eGFR ve 24. měsíci v porovnání s výchozím stavem byla -7,50 ml/min/1,73 m2 ve skupině s přípravkem Kinpeygo v porovnání s -13,50 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem; byl pozorován léčebný přínos 6,00 ml/min/1,73 m2 (95% IS: 2,76 až 10,08) s přípravkem Kinpeygo
v porovnání s placebem (Tabulka 2).
Doplňující analýza celkového sklonu eGFR ve 2. roce s použitím metody lineární spline analýzy se smíšenými efekty pro zohlednění akutní (výchozí stav do 3. měsíce) a chronické (od 3. měsíce dále) fáze poskytla odhadovaný celkový přínos léčby 2,62 ml/min/1,73 m2 ročně (95% IS 1,23 až 4,00) ve prospěch přípravku Kinpeygo (Tabulka 2).
Tabulka 2: Analýza eGFR ve 24. měsíci ve studii NefIgArd fáze 3
| eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2)a | Kinpeygo16 mg(N = 182) | Placebo(N = 182) |
| Průměrná změna v porovnání s výchozím stavem (ml/min/1,73 m2) ve 24. měsíci (15 měsíců po skončení léčby přípravkem Kinpeygo) b | -7,50 | -13,50 |
| Kinpeygo 16 mg oproti placebu: (95% IS)Změna eGFR ve 24. měsíci oproti výchozímu stavu (ml/min/1,73 m2)b Celkový sklon eGFR ve 2. roce (ml/min/1,73 m2 ročně)c | 6,00 (2,76 až 10,08)2,62 (1,23 až 4,00) | |
-
Včetně všech pozorovaných údajů týkajících se eGFR zaznamenaných po užití zakázaných léků.
-
Upravený geometrický průměrný poměr nejmenších čtverců pro eGFR v porovnání s výchozím stavem analyzovaný pomocí analýzy opakovaných měření se smíšenými modely. Průměrné změny získané přímo z analýzy provedené na logaritmické stupnici.
-
Model lineárního splinu se smíšenými efekty, u něhož byla eGFR modelována současně a samostatně během akutní (výchozí stav až 3. měsíc) a chronické (od 3. měsíce dále) fáze a poté sloučeně k odhadnutí celkového sklonu. Údaje nepodrobené logaritmické transformaci a zahrnující všechny pozorované údaje týkající se eGFR bez ohledu na užití zakázaných léků nebo zahájení dialýzy či podstoupení transplantace ledvin.
IS: interval spolehlivosti; eGFR (CKD-EPI): odhadovaná míra glomerulární filtrace na základě výpočtu podle výzkumné skupiny Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
Léčebný účinek na eGFR ve 2. roce byl shodný ve všech klíčových podskupinách, včetně klíčových demografických charakteristik (jako je věk, pohlaví a rasový původ) a výchozích charakteristik onemocnění (jako je výchozí proteinurie).
Doba do potvrzení 30% snížení eGFR nebo onemocnění ledvin v konečném stádiu (definováno jako úmrtí související s onemocněním ledvin, transplantace ledvin, dialýza nebo trvalá eGFR <
15 ml/min/1,73 m2) byla oddálena u pacientů, kteří dostávali přípravek Kinpeygo, v porovnání s těmi,
kteří dostávali placebo (HR 0,45; 95% IS 0,26 až 0,75). Podíl pacientů s potvrzenou příhodou po dobu dvouletého období studie byl 11,5 % ve skupině a přípravkem Kinpeygo oproti 21,4 % pacientů ve skupině s placebem.
Konečná analýza léčebného účinku na proteinurii ve 2. roce se shodovala s analýzou léčebného účinku pozorovaného na konci 9měsíčního léčebného cyklu s přípravkem Kinpeygo. V léčebném rameni
s přípravkem Kinpeygo došlo ke zvýšení proteinurie po nejvyšším snížení ve 12. měsíci (Tabulka 3). Léčebný účinek na UPCR v 9. měsíci byl vysoce shodný ve všech podskupinách, včetně klíčových demografických charakteristik (jako je věk, pohlaví a rasový původ) a výchozích charakteristik onemocnění (jako je výchozí proteinurie). Podobný výsledek byl pozorován u UPCR ve všech podskupinách ve 2. roce.
Tabulka 3: Snížení proteinurie v 9., 12. a 24. měsíci a průměrná hodnota v průběhu 12 až
24 měsíců ve studii NefIgArd fáze 3
| Procentuální snížení UPCR v porovnání s výchozím stavem g/ga, b | Kinpeygo16 mg(N = 182) | Placebo(N = 182) |
| V 9. měsícic | 34 % | 5 % |
| Ve 12. měsíci (3 měsíce po skončení léčby přípravkem Kinpeygo) | 51 % | 3 % |
| Ve 24. měsíci (15 měsíců po skončení léčby přípravkem Kinpeygo) | 31 % | 1 % |
| Kinpeygo 16 mg oproti placebu: průměrné procentuální snížení UPCR během 12 až 24 měsíců v porovnání s výchozím stavemd (95% IS) | 41 % (32 % až 49 %) | |
-
S výjimkou údajů týkajících se UPCR zaznamenaných po užití zakázaných léků.
-
Upravený geometrický průměrný poměr nejmenších čtverců pro UPCR byl založen na longitudinálním modelu opakovaných měření.
-
Procentuální snížení UPCR bylo dříve hodnoceno u prvních 199 randomizovaných pacientů (p = 0,0003). Konečná analýza u všech 364 pacientů potvrdila 30% snížení UPCR v 9. měsíci s přípravkem Kinpeygo v porovnání s placebem (95% IS 20 % až 39 %).
-
Průměrné procentuální snížení UPCR během sledování (během 12 až 24 měsíců) na základě longitudinálního modelu opakovaných měření.
IS: interval spolehlivosti; UPCR: poměr proteinu a kreatininu v moči.
Podpůrná studie fáze 2b s podobným uspořádáním studie byla provedena u celkem 153 randomizovaných pacientů, kteří užívali přípravek Kinpeygo 16 mg, přípravek Kinpeygo 8 mg nebo placebo jednou denně po dobu 9 měsíců, po nichž následovalo 2týdenní období postupného snižování dávky a 3 měsíce sledování, a zároveň pokračovali v léčbě inhibitorem renin-angiotensinového systému.
Primárního cíle bylo dosaženo v průběžné analýze, která porovnávala přípravek Kinpeygo s placebem a prokázala statisticky významné snížení poměru proteinu a kreatininu v moči po 9 měsících pro kombinované skupiny s dávkou přípravku Kinpeygo 16 mg/den a 8 mg/den ve srovnání s placebem (p
= 0,0066).
Za použití stejné statistické metodiky jako ve studii fáze 3 bylo prokázáno statisticky významné 26% snížení primárního cílového parametru poměru proteinu a kreatininu v moči po 9 měsících u dávky 16 mg přípravku Kinpeygo oproti placebu (p = 0,0100) a 29% snížení po 12 měsících (p = 0,0027).
Rozdíl v odhadované míře glomerulární filtrace dle CKD-EPI (sérový kreatinin) při dávce 16 mg
přípravku Kinpeygo oproti placebu byl 3,57 ml/min/1,73 m2 po 9 měsících (p = 0,0271) a
4,46 ml/min/1,73 m2 po 12 měsících (p = 0,0256). Očekávané zlepšení odhadované míry glomerulární filtrace v jednoletém sklonu bylo 5,69 ml/min/1,73 m2 ročně u přípravku Kinpeygo v dávce 16 mg jednou denně v porovnání s placebem (p = 0,0007).
Klinická účinnost opětovné léčby (Nef-301 OLE)
Primární IgA nefropatie
Účinnost opětovné léčby přípravkem Kinpeygo byla hodnocena v otevřené prodloužené studii (OLE) u pacientů, kteří dokončili pivotní studii fáze 3, ať již byli léčeni přípravkem Kinpeygo nebo placebem, a kteří nadále užívali stabilní dávku léčby inhibitory RAS (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a/nebo blokátory receptoru AT1 pro angiotenzin II). Pacienti, kteří ve studii fáze 3 dostávali Kinpeygo, byli znovu léčeni, zatímco pacienti, kteří dříve dostávali placebo, obdrželi Kinpeygo jako první léčebný cyklus. Celkem bylo zařazeno 119 pacientů (z nichž 62,2 % bylo dříve na placebu a bylo léčeno přípravkem Kinpeygo poprvé), kteří dostávali Kinpeygo v dávce 16 mg/den po dobu 9 měsíců, s možností snížení dávky na 8 mg/den v případě klinicky významných a kauzálně souvisejících nežádoucích účinků.
Pro zařazení do otevřeného prodloužení (OLE) studie Nef-301 museli mít pacienti proteinurii potvrzenou dvěma po sobě jdoucími měřeními s odstupem alespoň 2 týdnů, která prokázala buď
≥ 1 g/den (≥ 1 000 mg/den), nebo UPCR ≥ 0,8 g/g (≥ 90 mg/mmol). Pacienti rovněž museli mít eGFR
≥ 30 ml/min/1,73 m² vypočtené podle rovnice Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
Konečná analýza otevřené prodloužené studie prokázala obdobný léčebný přínos v obou primárních cílových ukazatelích (eGFR a UPCR) po 9 měsících léčby přípravkem Kinpeygo, a to bez ohledu na to, zda pacienti ve studii fáze 3 dostávali Kinpeygo nebo placebo. Po 9 měsících činila absolutní změna eGFR oproti výchozí hodnotě -1,28 ml/min/1,73 m² (95 % IS -3,20 až 0,72) u pacientů dříve léčených přípravkem Kinpeygo v dávce 16 mg a -1,53 ml/min/1,73 m² (95 % IS -3,07 až 0,05) u pacientů dříve léčených placebem. Po 9 měsících léčby přípravkem Kinpeygo v dávce 16 mg/den došlo ke snížení UPCR oproti výchozí hodnotě o 33,3 % (95 % IS -44,4 až -19,9) u pacientů dříve léčených přípravkem Kinpeygo v dávce 16 mg a o 31,0 % (95 % IS -40,2 až -20,2) u pacientů dříve léčených placebem.
Pediatrická populace
Přípravek Kinpeygo nebyl u pediatrické populace studován.
Absorpce
Formulace přípravku Kinpeygo je navržena tak, aby se budesonid dostal topicky do ilea. Perorální absorpce budesonidu je zřejmě úplná a je rychlá, zatímco systémová biologická dostupnost je nízká (přibližně 10 %) v důsledku vysokého metabolismu prvního průchodu játry.
Po jednorázovém perorálním podání přípravku Kinpeygo v dávce 16 mg zdravým subjektům se geometrický průměr Cmax pohyboval v rozmezí 3,2 až 4,4 ng/ml a AUC(0-24) v rozmezí 24,1 až 24,8 ng/ml×h.
Nebyl pozorován žádný klinicky významný účinek jídla na celkovou systémovou expozici budesonidu v případech, kdy bylo 1 hodinu po podání dávky konzumováno jídlo se středně vysokým nebo vysokým obsahem tuku.
Distribuce
Budesonid je rychle a ve velké míře distribuován do tkání a orgánů. Přibližně 85 až 90 % budesonidu se v rozmezí koncentrací od 1 do 100 nmol/l váže na plazmatické proteiny v krvi. Distribuční objem v ustáleném stavu je 3 až 4 l/kg.
Biotransformace
Budesonid je rychle metabolizován v játrech (a v menší míře ve střevech), primárně oxidační cestou přes CYP3A4, na dva hlavní metabolity, 16α-hydroxyprednisolon a 6β-hydroxybudesonid, které mají méně než 1 % afinity k receptoru pro glukokortikoidy a protizánětlivé aktivity budesonidu.
Metabolismus budesonidu je 2násobně až 5násobně rychlejší než u hydrokortizonu a 8násobně až 15násobně rychlejší než u prednisolonu.
Eliminace
Budesonid má vysokou míru clearance, přibližně 72 až 80 l/h, což je hodnota blízká odhadovanému průtoku krve v játrech, a dá se proto předpokládat, že budesonid je léčivý přípravek s vysokou mírou jaterní clearance.
Hodnota t½ pro budesonid byla po podání přípravku Kinpeygo ve studiích u zdravých dobrovolníků
v rozmezí od 5 do 6,8 hodiny.
Budesonid se vylučuje ve formě metabolitů močí a stolicí. Hlavní metabolity, včetně 16α-hydroxyprednisolonu a 6β-hydroxybudesonidu, se vylučují převážně ledvinami, v nezměněné nebo konjugované formě. V moči nebyl zjištěn nezměněný budesonid.
Porucha funkce jater
Budesonid je metabolizován převážně jaterní biotransformací.
U subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třídy B dle klasifikace Child–Pugh) byla systémová dostupnost perorálně podávaného budesonidu 3,5násobně vyšší (27 %) než u zdravých dobrovolníků (systémová dostupnost 7,4 %); u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třídy A dle klasifikace Child–Pugh) nedošlo k žádnému klinicky významnému zvýšení systémové dostupnosti.
Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli studováni. Porucha funkce ledvin
Intaktní budesonid se nevylučuje renálně. Hlavní metabolity budesonidu, které mají zanedbatelnou aktivitu glukokortikoidů, jsou z velké části (60 %) vylučovány močí.
Pediatrická populace
Přípravek Kinpeygo nebyl u pediatrické populace studován.
Farmaceutické údaje - KINPEYGO 4MG
Obsah tobolky
zrněný cukr (sacharóza a kukuřičný škrob) hypromelóza
makrogol
monohydrát kyseliny citronové ethylcelulóza
triacylglyceroly se středním řetězcem kyselina olejová
Obal tobolky
hypromelóza
makrogol
oxid titaničitý (E 171)
kopolymery kyseliny methakrylové a methyl-methakrylátu
mastek
dibutyl-sebakát
Potisk
šelak
černý oxid železitý (E 172)
Bílá lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s bílým dětským bezpečnostním uzávěrem z polypropylenu (PP) s indukčním těsněním.
Velikosti balení: 1 lahvička obsahující 28 nebo 120 tvrdých tobolek s řízeným uvolňováním a vícečetné balení obsahující 360 (3 balení po 120 tobolkách) tvrdých tobolek s řízeným uvolňováním.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.