SKYTROFA 3,6MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v zásobní vložce
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - SKYTROFA 3,6MG
Porucha růstu u dětí a dospívajících ve věku od 3 let do 18 let v důsledku nedostatečné sekrece endogenního růstového hormonu (deficit růstového hormonu [GHD]).
Léčba má být zahájena a sledována kvalifikovanými lékaři, kteří mají zkušenosti s diagnostikou
a léčbou pediatrických pacientů s GHD.
Množství a koncentrace lonapegsomatropinu je vždy vyjádřena v mg somatropinu s odkazem na obsah somatropinové složky a bez linkeru mPEG, aby se předešlo chybám v medikaci, když pacienti přecházejí z terapie denně podávaného somatropinu.
Dávkování
Dávkování a způsob podání má být individuální dle konkrétního pacienta.
Zahajovací dávka
Doporučená zahajovací dávka přípravku Skytrofa je 0,24 mg somatropinu/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou týdně. Síly doporučené zahajovací dávky odpovídající této dávce podle hmotnostního rozmezí najdete v tabulce 1.
Tabulka 1 Doporučená dávka pro pacienty podle tělesné hmotnosti při předepsané dávce
0,24 mg somatropinu/kg/týden
| Tělesná hmotnost (kg) | Velikost dávky somatropinu (síla přípravku) |
| 11,5–13,9 | 3 mg |
| 14–16,4 | 3,6 mg |
| 16,5–19,9 | 4,3 mg |
| 20–23,9 | 5,2 mg |
| 24–28,9 | 6,3 mg |
| 29–34,9 | 7,6 mg |
| 35–41,9 | 9,1 mg |
| 42–50,9 | 11 mg |
| 51–60,4 | 13,3 mg |
| 60,5–69,9 | 15,2 mg (za použití dvou dvoukomorových zásobních vložek, kdy každá je o síle 7,6 mg) |
| 70–84,9 | 18,2 mg (za použití dvou dvoukomorových zásobních vložek, kdy každá je o síle 9,1 mg) |
| 85 – 100 | 22 mg (za použití dvou dvoukomorových zásobních vložek, kdy každá je o síle 11 mg) |
Při předepisování jiné dávky než 0,24 mg somatropinu/kg/týden je třeba vypočítat celkovou týdenní dávku (v mg somatropinu) a zvolit vhodnou sílu dávky následujícím způsobem:
-
Celková týdenní dávka (mg somatropinu) = předepsaná dávka (mg somatropinu/kg) x tělesná hmotnost pacienta (kg).
-
Celkovou týdenní dávku (mg somatropinu) je třeba upravit na nejbližší sílu dávky
s přihlédnutím k léčebným cílům a klinické odpovědi.
Zahajovací dávka pro pacienty přecházející z léčivých přípravků obsahujících somatropin podávaných denně
Při změně léčby na lonapegsomatropin podávaný jednou týdně ze somatropinu podávaného denně má mezi konečnou dávkou somatropinu podávaného jednou denně a první dávkou lonapegsomatropinu uplynout nejméně 8 hodin.
U dětí přecházejících ze somatropinu podávaného denně mohou lékaři upravit zahajovací dávku s ohledem na aktuální dávku somatropinu, individuální klinickou odpověď a klinická hlediska specifická pro daného pacienta.
U dětí přecházejících z léčivých přípravků obsahujících somatropin podávaných denně s týdenní dávkou rovnou nebo vyšší než 0,24 mg somatropinu/kg tělesné hmotnosti je doporučená zahajovací dávka lonapegsomatropinu rovna 0,24 mg somatropinu/kg tělesné hmotnosti (tabulka 1).
U dětí přecházejících z léčivých přípravků obsahujících somatropin podávaných denně s týdenní dávkou nižší než 0,24 mg somatropinu/kg tělesné hmotnosti se má jako doporučená zahajovací dávka lonapegsomatropinu použít dříve předepsaná týdenní dávka (viz rovnice výše).
Titrace dávky
Dávka lonapegsomatropinu má být upravena individuálně pro konkrétního pacienta na základě klinické odpovědi, nežádoucích účinků a/nebo na základě sérových koncentrací inzulinu podobného
růstového faktoru-1 (IGF-1) mimo cílené rozmezí. Dostupné velikosti dávky somatropinu najdete v bodě 1.
Jako vodítko pro titraci dávky lze použít průměrné hladiny skóre standardní odchylky (SDS) IGF-1 (odebráno 4–5 dní po podání dávky) (tabulka 2). Před vyhodnocením výsledné hladiny SDS IGF-1 je nutné počkat minimálně 2 týdny po zahájení podávání lonapegsomatropinu nebo po jakékoli změně dávky. Úpravy dávek mají být prováděny s cílem dosáhnout průměrných hladin SDS IGF-1
v normálním rozmezí, tj. mezi –2 a +2 (nejlépe v blízkosti SDS 0).
Hladiny SDS IGF-1 se mohou v průběhu času lišit, a proto se v průběhu léčby, zejména během puberty, doporučuje rutinní monitorování sérových hladin SDS IGF-1.
Tabulka 2 Doporučená změna velikosti dávky somatropinu pro průměrné kategorie SDS IGF-1
Průměrný rozsah SDS IGF-1 (odebráno 4–5 dní po podání dávky) Doporučená změna velikosti dávky somatropinu > +4 Snižte velikost dávky o 3 +3 až +4 Snižte velikost dávky o 2 +2 až +3 Snižte velikost dávky o 1 –2 až +2 Beze změny < −2 Navyšte velikost dávky o 1 Vyhodnocení léčby
Zhodnocení účinnosti a bezpečnosti má být zvažováno přibližně v 6- až 12měsíčních intervalech a může být hodnoceno prostřednictvím posouzení auxologických parametrů, biochemie (IGF-1, hormony, hladiny glukózy a lipidů) a pubertálního stavu. Častější vyhodnocování je třeba zvážit během puberty.
Léčba má být ukončena u pacientů s roční rychlostí růstu < 2 cm/rok, dosažením konečné výšky, SDS rychlosti růstu < +1 po prvním roce léčby, nebo v případě, kdy je kostní věk roven > 14 let (dívky) nebo > 16 let (chlapci), což odpovídá uzavření epifyzárních růstových štěrbin.
Po uzávěru epifyzárních štěrbin má být stav pacientů přehodnocen lékařem z hlediska potřeby léčby růstovým hormonem.
Perorální léčba estrogeny
U žen podstupujících terapii perorálními estrogeny může být k dosažení léčebného cíle zapotřebí vyšší dávka růstového hormonu (viz bod 4.4).
Zmeškaná dávka léku
Pokud dojde ke zmeškání dávky, má být tato dávka podána co nejdříve a ne za více než 2 dny od zmeškané dávky léku. Pokud uplynou více než 2 dny, má být tato zmeškaná dávka léku vynechána
a následující dávka má být podána v původně plánovaný den. Ve všech případech mohou poté pacienti pokračovat ve svém pravidelném režimu podávání dávky jednou týdně.
Změna dne podání dávky
Den podání týdenní injekce lze změnit na jiný den v týdnu. Lonapegsomatropin lze podat 2 dny před nebo 2 dny po plánovaném dnu podání dávky. Je třeba zajistit, aby mezi poslední dávkou a nově stanoveným dnem, ve který je dávka pravidelně jednou týdně podávána, uplynulo nejméně 5 dní.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné informace a u této skupiny pacientů nelze uvést doporučení ohledně dávkování.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace a u této skupiny pacientů nelze uvést doporučení ohledně dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost lonapegsomatropinu u dětí ve věku do 3 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Každá injekce má být podána subkutánně jednou týdně do oblasti břicha, hýždí nebo stehna. Místo podání se má měnit, aby se zabránilo lipoatrofii.
Lonapegsomatropin je určen k podání po rekonstituci prášku pro injekční roztok v přiloženém rozpouštědle. Lonapegsomatropin se má podávat pomocí automatického injektoru růstového hormonu Skytrofa Auto-Injector. Pacient a poskytovatel péče mají absolvovat školení, aby bylo zajištěno jejich porozumění postupu podávání pomocí zařízení tak, aby bylo možné provádět (samo)podávání lonapegsomatropinu.
Rekonstituovaný roztok má být bezbarvý a čirý až opalizující a bez viditelných částic nebo téměř bez viditelných částic (viz bod 6.6).
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6 a také je uveden na konci příbalové informace.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4).
Somatropin nesmí být použit, pokud existuje jakýkoli důkaz o přítomné nádorové aktivitě (viz
bod 4.4). Intrakraniální nádory musí být neaktivní a protinádorová terapie musí být dokončena před zahájením terapie růstovým hormonem. Pokud jsou přítomny známky růstu nádoru, léčba má být přerušena.
Pacienti s akutním kritickým onemocněním trpící komplikacemi v návaznosti na operaci na otevřeném srdci, operaci břicha, mnohočetné traumatické poranění, akutní respirační selhání nebo podobné stavy, nesmí být léčeni lonapegsomatropinem (pokud jde o pacienty podstupující substituční terapii, viz
bod 4.4).
Lonapegsomatropin nesmí být používán k podpoře růstu u dětí s uzavřenými epifýzami.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Akutní kritické onemocnění
U kriticky nemocných dospělých pacientů trpících komplikacemi v návaznosti na operaci na otevřeném srdci, operaci břicha, mnohočetné traumatické poranění nebo akutní respirační selhání byla mortalita vyšší u pacientů léčených 5,3 mg nebo 8 mg somatropinu podávaného denně (tj. 37,1–
56 mg/týden) oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo (42 % oproti 19 %). Jelikož nejsou k dispozici žádné informace o bezpečnosti substituční terapie růstovým hormonem u akutně kriticky nemocných pacientů, mají být přínosy pokračující léčby lonapegsomatropinem v této situaci porovnány s potenciálními riziky pro daného pacienta. U všech pacientů, u nichž dojde k rozvoji jiného nebo podobného akutního kritického onemocnění, musí být přínosy léčby lonapegsomatropinem porovnány s potenciálními riziky pro daného pacienta.
Novotvar
U pacientů s dřívějším maligním onemocněním je třeba věnovat zvláštní pozornost známkám
a příznakům relapsu.
Pacienti s již existujícími nádory nebo GHD sekundárním k intrakraniální lézi mají být pravidelně vyšetřováni z hlediska přítomnosti progrese nebo recidivy průvodního onemocnění.
U dětských pacientů, kteří prodělali rakovinu, bylo hlášeno zvýšené riziko druhého novotvaru
u pacientů léčených růstovým hormonem po výskytu jejich prvního novotvaru. Intrakraniální nádory, zejména meningeomy, byly nejčastější formou druhého novotvaru hlášeného u pacientů podstupujících radioterapii hlavy v rámci léčby jejich prvního novotvaru.
Hypersenzitivita
Při použití lonapegsomatropinu byly hlášeny anafylaktické reakce včetně angioedému.
Informujte pacienty a poskytovatele péče, že k takovým reakcím může dojít, zvláště po první dávce, a že je třeba vyhledat okamžitou lékařskou pomoc, pokud dojde k náhlé závažné hypersenzitivní reakci.
Pokud dojde k hypersenzitivní reakci, používání lonapegsomatropinu má být přerušeno (viz bod 4.3). Benigní intrakraniální hypertenze
V případě závažné nebo opakující se ataxie, bolesti hlavy, zrakových poruch, nauzey a/nebo zvracení se doporučuje fundoskopie edému papily. Pokud se edém papily potvrdí, je třeba zvážit diagnózu benigní intrakraniální hypertenze a, je-li to vhodné, přerušit léčbu růstovým hormonem. V současné době neexistuje dostatek důkazů, na jejichž základě by bylo možné poskytnout konkrétní rady ohledně pokračování v léčbě růstovým hormonem u pacientů s vyléčenou intrakraniální hypertenzí. Pokud je léčba růstovým hormonem opětovně zahájena, je nutné pečlivé sledování symptomů intrakraniální hypertenze. Při zahájení léčby a pravidelně v jejím průběhu se doporučuje fundoskopické vyšetření.
Citlivost na inzulin
Růstový hormon může snížit citlivost na inzulin. U pacientů s diabetem mellitem může po zahájení léčby lonapegsomatropinem dávka inzulinu vyžadovat úpravu. Pacienti s diabetem mellitem, intolerancí glukózy nebo dalšími rizikovými faktory pro diabetes mellitus mají být během léčby lonapegsomatropinem pečlivě sledováni (viz bod 4.5).
Hypoadrenalismus
Zahájení léčby růstovým hormonem může mít za následek inhibici hydrogenázy 11β-hydroxysteroidů typu 1 (11βHSD-1) a snížení koncentrací kortizolu v séru. V důsledku toho může být odhalen dříve nediagnostikovaný centrální (sekundární) hypoadrenalismus a může být vyžadována substituční léčba glukokortikoidy. Pacienti léčení substituční léčbou glukokortikoidy pro dříve diagnostikovaný hypoadrenalismus mohou navíc po zahájení léčby lonapegsomatropinem vyžadovat zvýšení udržovacích nebo stresových dávek (viz bod 4.5).
Funkce štítné žlázy
Růstový hormon zvyšuje extrathyroidální konverzi T4 na T3, což může vést ke snížení sérového T4
a zvýšení koncentrací T3 v séru. U všech pacientů má proto být sledována funkce štítné žlázy.
U pacientů s hypopituitarismem podstupujících standardní substituční léčbu musí být potenciální účinek léčby lonapegsomatropinem na funkci štítné žlázy pečlivě sledován (viz body 4.5 a 4.8).
Skluz proximální femorální epifýzy a osteonekróza
U pacientů s endokrinními poruchami, včetně GHD, se může skluz epifýz kyčle vyskytovat častěji než v běžné populaci. Osteonekróza byla hlášena u pacientů léčených jinými přípravky obsahujícími růstový hormon. Děti s přetrvávající bolestí kyčle/kolene a/nebo kulháním během léčby lonapegsomatropinem mají být klinicky vyšetřeny.
Skolióza
U kteréhokoli dítěte může skolióza při rychlém růstu progredovat. Jelikož léčba růstovým hormonem zvyšuje rychlost růstu, je třeba během léčby sledovat známky a progresi skoliózy. Nebylo však prokázáno, že by léčba růstovým hormonem zvyšovala incidenci nebo závažnost skoliózy (viz
bod 4.8). Pankreatitida
Přestože je pankreatitida vzácná, má být zvážena u dětí léčených růstovým hormonem, u nichž se objeví nevysvětlitelná bolest břicha.
Praderův-Williho syndrom
U pacientů s Praderovým-Williho syndromem nebyl lonapegsomatropin studován. Lonapegsomatropin není indikován k dlouhodobé léčbě pediatrických pacientů s poruchou růstu způsobenou geneticky potvrzeným Praderovým-Williho syndromem, pokud rovněž nemají diagnostikovanou GHD. Byly hlášeny případy náhlého úmrtí po zahájení terapie růstovým hormonem u pacientů s Praderovým-Williho syndromem, kteří měli jeden nebo více z následujících rizikových faktorů: závažná obezita, anamnéza obstrukce horních dýchacích cest nebo spánkové apnoe nebo neidentifikovaná respirační infekce.
Leukemie
Leukemie byla hlášena u malého počtu pacientů s GHD, z nichž někteří byli léčeni somatropinem. Neexistuje však žádný důkaz, že by se incidence leukemie zvyšovala u příjemců růstového hormonu bez predisponujících faktorů.
Použití spolu s perorální léčbou estrogeny
Perorální estrogen ovlivňuje odpověď IGF-1 na růstový hormon. Pokud pacientka podstupující léčbu lonapegsomatropinem zahájí perorální léčbu estrogeny, může být nutné dávku lonapegsomatropinu zvýšit, aby se hladiny IGF-1 v séru udržely v běžném rozmezí odpovídajícím příslušnému věku (viz bod 4.2). Pokud naopak pacientka podstupující léčbu lonapegsomatropinem přeruší perorální léčbu estrogeny, může být nutné dávku lonapegsomatropinu snížit, aby se zamezilo nadbytku růstového hormonu a/nebo nežádoucím účinkům (viz bod 4.5).
Protilátky
U některých pacientů byly pozorovány protilátky proti lonapegsomatropinu. Žádné z těchto protilátek nebyly neutralizační a neměly žádný zjevný klinický dopad. U pacientů, kteří nereagují na léčbu, má být zváženo testování na přítomnost protilátek.
Léčba glukokortikoidy
Souběžná léčba glukokortikoidy inhibuje účinky lonapegsomatropinu podporující růst. U pacientů s nedostatkem adrenokortikotropního hormonu (ACTH) má být substituční léčba glukokortikoidy pečlivě upravena, aby se zabránilo jakémukoli inhibičnímu účinku na růst, a růst pacientů léčených
glukokortikoidy má být pečlivě sledován, aby se vyhodnotil potenciální dopad léčby glukokortikoidy na růst.
Růstový hormon snižuje přeměnu kortizonu na kortizol a může odhalit dříve neobjevený centrální hypoadrenalismus nebo způsobit, že nízké dávky glukokortikoidů v rámci substituční léčby nejsou účinné (viz bod 4.4).
Látky metabolizované cytochromem P450
Studie lékových interakcí s lonapegsomatropinem nebyly provedeny. Údaje ze studií interakcí se somatropinem provedených u dětí a dospělých s deficitem růstového hormonu a u zdravých starších mužů naznačují, že podávání somatropinu může zvýšit clearance sloučenin, o nichž je známo, že jsou metabolizovány izoenzymy cytochromu P450, zejména CYP3A a CYP1A2. Clearance sloučenin metabolizovaných CYP3A4 (např. pohlavní steroidy, kortikosteroidy, antikonvulziva a cyklosporin) a CYP1A2 (např. theofylin) může být zvýšena, což by mohlo vést k nižší expozici těchto sloučenin. Klinický význam těchto skutečností není znám.
Inzulin a/nebo jiné hypoglykemické látky
U pacientů s diabetem mellitem vyžadujících léčbu daným léčivým přípravkem (např. léčivým přípravkem k úpravě hyperglykemie), může při zahájení léčby lonapegsomatropinem dávka inzulinu a/nebo perorálních hypoglykemických léčivých přípravků vyžadovat úpravu (viz bod 4.4).
Hormony štítné žlázy
Jelikož růstový hormon zvyšuje extrathyroidální přeměnu T4 na T3, může být nutná úprava léčby substitucí tyreoidálních hormonů (viz bod 4.4).
Perorální léčba estrogeny
U žen podstupujících terapii perorálními estrogeny může být k dosažení léčebného cíle zapotřebí vyšší dávka růstového hormonu (viz body 4.2 a 4.4).
Těhotenství
Údaje o podávání lonapegsomatropinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici; publikované studie s krátkodobě působícím somatropinem u těhotných žen po několik desetiletí neidentifikovaly žádné s lékem související riziko závažných porodních defektů, potratů ani nežádoucích dopadů na matku nebo plod.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Podávání přípravku Skytrofa
se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení
Není známo, zda se lonapegsomatropin vylučuje do lidského mateřského mléka. Jelikož lonapegsomatropin se perorálně neabsorbuje, je nepravděpodobné, že by měl nežádoucí účinky na
kojené novorozence/děti. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání Skytrofa.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o vlivu lonapegsomatropinu na fertilitu. Studie fertility na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).
Lonapegsomatropin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky lonapegsomatropinu byly bolest hlavy (11,1 %), artralgie (4,6 %), sekundární hypotyreóza (2,6 %) a různé typy reakcí v místě injekce (1,6 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 3 níže uvádí nežádoucí účinky, které se vyskytly během léčby lonapegsomatropinem. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů dle klasifikace MedDRA a dle frekvence s použitím následující terminologie: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a frekvence
„není známo“ (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 3 Frekvence výskytu nežádoucích účinků lonapegsomatropinu
| Třída orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté |
| Poruchy imunitníhosystému | Anafylaktickáreakceb | ||
| Endokrinní poruchy | Sekundární hypotyreóza | Sekundárníadrenokortikální insuficience | |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | ||
| Poruchy svalovéa kosterní soustavya pojivové tkáně | Artralgie | Skolióza, artritida,růstové bolesti | |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Gynekomastie | ||
| Celkové poruchy a reakcev místě aplikace | Reakce v místě injekcea |
a Reakce v místě injekce zahrnují hyperemii, atrofii v místě injekce, bolest v místě injekce, kopřivku v místě injekce a lokální edém.
b Anafylaktické reakce hlášené u lonapegsomatropinu zahrnovaly angioedém (viz bod 4.4).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Imunogenita
U pacientů se mohou vytvořit protilátky proti lonapegsomatropinu. Podíl pacientů s pozitivním testem na detekovatelné vazebné protilátky kdykoli během léčby byl nízký (6,3 %) a žádný pacient neměl neutralizační protilátky. Nebyla pozorována žádná zjevná korelace vazebných protilátek proti lonapegsomatropinu a nežádoucích příhod nebo ztrátě účinnosti. V případě jinak nevysvětlitelné
nedostatečné odpovědi na léčbu lonapegsomatropinem je třeba zvážit testování na protilátky proti lonapegsomatropinu (viz bod 4.4).
Nežádoucí účinky související s farmakologickou třídou růstového hormonu
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků byly u jiných přípravků obsahujících růstový hormon hlášeny níže uvedené nežádoucí účinky. Frekvence těchto nežádoucích účinků nelze z dostupných údajů určit (není-li uvedeno jinak).
-
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy): leukemie (viz bod 4.4).
-
Poruchy metabolismu a výživy: diabetes mellitus typu 2 (viz bod 4.4).
-
Poruchy nervového systému: benigní intrakraniální hypertenze (viz bod 4.4), parestezie.
-
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: myalgie.
-
Poruchy reprodukčního systému a prsu: gynekomastie (frekvence: méně časté).
-
Poruchy kůže a podkožní tkáně: kožní vyrážka, kopřivka a pruritus.
-
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: periferní otok, otok obličeje.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky
Akutní předávkování může zpočátku vést k hypoglykemii a následně k hyperglykemii. Dlouhodobé předávkování může mít za následek známky a příznaky gigantismu.
Léčba
Léčba je symptomatická a podpůrná. Pro předávkování somatropinem neexistuje žádné antidotum. Po předávkování se doporučuje sledovat funkci štítné žlázy.
Farmakologické vlastnosti - SKYTROFA 3,6MG
Farmakoterapeutická skupina: Hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga. Somatropin
a agonisté somatropinu, ATC kód: H01AC09. Mechanismus účinku
Lonapegsomatropin je dlouhodobě působící „proléčivo“ somatropinu. Lonapegsomatropin obsahuje původní léčivo, somatropin, který je přechodně konjugovaný k methoxypolyethylenglykolovému nosiči (4 x 10 kDa mPEG) prostřednictvím patentovaného linkeru TransCon. Nosič má ochranný účinek, který minimalizuje renální exkreci a receptorem zprostředkovanou clearance lonapegsomatropinu. Po subkutánním podání lonapegsomatropin uvolňuje plně aktivní somatropin prostřednictvím samovolného štěpení spojovacího prvku TransCon (TransCon Linker). Somatropin (191 aminokyselin) má stejný způsob účinku a distribuce jako somatropin podávaný denně, avšak umožňuje podávání jednou týdně subkutánní injekcí.
Somatropin se váže na dimerní receptor hGH v buněčné membráně cílových buněk, což vede
k intracelulární transdukci signálu a řadě farmakodynamických účinků. Somatropin má přímé tkáňové
a metabolické účinky a nepřímé účinky zprostředkované IGF-1, včetně stimulace diferenciace
a proliferace chondrocytů, stimulace produkce glukózy v játrech, syntézy proteinů a lipolýzy. Somatropin stimuluje růst skeletu u pediatrických pacientů s GHD v důsledku účinků na růstové ploténky (epifýzy) kostí.
Farmakodynamické účinky
Somatropin uvolňovaný z lonapegsomatropinu vytváří lineární dávkovou odpověď IGF-1 se změnou
v dávce o 0,02 mg somatropinu/kg, což má za následek přibližnou změnu průměrného týdenního skóre standardní odchylky (SDS) IGF-1 o 0,17.
V ustáleném stavu vrcholily hladiny SDS IGF-1 přibližně 2 dny po podání dávky, přičemž průměrné týdenní SDS IGF-1 se shodovalo s dobou přibližně 4,5 dne po podání dávky (obrázek 1). Hladiny SDS IGF-1 byly u pacientů s GHD po většinu týdne v normálním rozmezí, podobně jako somatropin podávaný denně.
1,0
1,0
0,5
0,5
0,0
0,0
−0,5
−0,5
−1,0
−1,0
−1,5
−1,5
−2,0
−2,0
−2,5
−2,5
−3,0
Výchozí hodnota
−3,0
Doba (h)
před zahájením léčby (výchozí hodnota) až 13. dávka (doba 0) doba (h) po 13. dávce
Průměrné SDS (± SE) IGF-1
Obrázek 1 Průměrné SDS (± SE) IGF-1 v ustáleném stavu u dětí s GHD po podání lonapegsomatropinu podávaného jednou týdně v dávce 0,24 mg somatropinu/kg/týden
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost lonapegsomatropinu podávaného jednou týdně byly hodnoceny v klinických studiích fáze 3, které zahrnovaly 306 pediatrických pacientů s GHD.
Klinická studie heiGHt
V 52týdenní multicentrické, randomizované, otevřené, aktivně kontrolované klinické studii fáze 3 s paralelní skupinou bylo 161 dosud neléčených prepubertálních pediatrických pacientů s GHD randomizováno do skupiny s lonapegsomatropinem podávaným jednou týdně (n = 105) nebo do skupiny se somatropinem podávaným denně (n = 56). Oba byly podávány v celkové týdenní dávce 0,24 mg somatropinu/kg. Pacienti byli ve věku od 3,2 do 13,1 roku, průměrný věk činil 8,5 roku.
Většina (n = 132 (82 %)) subjektů byla mužského pohlaví. Pacienti měli SDS průměrné výchozí hodnoty výšky −2,93. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla roční rychlost růstu (annualised height velocity, AHV) v 52. týdnu. Léčba lonapegsomatropinem podávaným jednou týdně po dobu 52 týdnů nevedla k nižšímu AHV ve srovnání se somatropinem podávaným denně (tabulka 4). Také
změny ve skóre standardní odchylky (SDS) výšky (změna oproti výchozí hodnotě) byly větší
u lonapegsomatropinu podávaného jednou týdně ve srovnání se somatropinem podávaným denně (tabulka 4). Změny v AHV a SDS výšky byly větší u lonapegsomatropinu v porovnání se změnami u somatropinu od 26. týdne až do konce klinického hodnocení v 52. týdnu.
Průměrný (SD) poměr kostního věku vůči chronologickému věku pokročil od výchozí hodnoty do
52. týdne v obou ramenech obdobně: 0,69 (0,16) až 0,75 (0,15) s lonapegsomatropinem podávaným
jednou týdně a 0,70 (0,14) až 0,76 (0,14) se somatropinem podávaným denně.
Tabulka 4 Růst a odpověď IGF-1 v 52. týdnu u dosud neléčených pediatrických pacientů s GHD (analýza podle původního léčebného záměru, tzv. intent-to-treat)
| Lonapegsomatropin podávaný jednou týdně (n = 105) (0,24 mgsomatropinu/kg/týden) | Somatropin podávaný denně (n = 56)(0,24 mgsomatropinu/kg/týden) | Odhad rozdílu v léčbě(lonapegsomatropin minus somatropin) | |
| AHV (cm/rok),aprůměrná hodnota LS (95% IS) | 11,2(10,7–11,6) | 10,3(9,7–10,9) | 0,9b(0,2–1,5) |
| SDS výšky, změna oproti výchozí hodnotě,c průměrnáhodnota LS (95% IS) | 1,10(1,02–1,18) | 0,96(0,85–1,06) | 0,14d(0,03–0,26) |
| Kategorie SDS IGF-1,e %< 00 až +2+2 až +3> +3 | 23,1 %69,2 %7,7 %0 | 40,7 %57,4 %1,9 %0 | Neanalyzováno |
a AHV: Odhady průměrné hodnoty LS a 95% IS vycházejí z modelu ANCOVA, který zahrnoval věk
k výchozímu stavu, vrcholové hladiny růstového hormonu (transformovaný log) při stimulačním testu, SDS výšky k výchozímu stavu – průměrnou SDS výšky rodičů jako kovariáty a léčbu a pohlaví jako faktory.
Chybějící data jsou imputována metodou vícenásobné imputace.
b p = 0,0088 (2stranné) pro superioritu
c SDS výšky, změna oproti výchozí hodnotě: Odhady průměrné hodnoty LS a 95% IS vycházejí z modelu ANCOVA, který zahrnoval věk k výchozímu stavu, vrcholové hladiny růstového hormonu (transformovaný log) při stimulačním testu a SDS výšky k výchozímu stavu jako kovariáty a léčbu a pohlaví jako faktory.
d p = 0,0149 (2stranné).
e Průměrná hladina v 52. týdnu.
V otevřeném prodlouženém klinickém hodnocení došlo u pacientů ze studie heiGHt, kteří pokračovali v léčbě lonapegsomatropinem, ke zvýšení SDS výšky ve 104. týdnu o 1,61 oproti výchozí hodnotě.
U pacientů, kteří byli v 52. týdnu převedeni z denně podávaného somatropinu na lonapegsomatropin, došlo ke zvýšení SDS výšky ve 104. týdnu o 1,49 oproti výchozí hodnotě.
Podpůrné důkazy
Důkazy z dalších klinických hodnocení s lonapegsomatropinem podporují dlouhodobou klinickou účinnost léčby lonapegsomatropinem.
Klinická studie fliGHt
Ve 26týdenní jednoramenné otevřené klinické studii vyhodnocující lonapegsomatropin podávaný v dávce 0,24 mg somatropinu/kg/týden u 146 pediatrických pacientů s GHD ve věku 1 až 17 let, z nichž 143 podstoupilo dřívější léčbu somatropinem podávaným denně po průměrnou (SD) dobu
1,1 (0,7) roku, průměrná (SD) roční rychlost růstu byla 9 (2,7) cm/rok a průměrná (SD) změna oproti výchozí hodnotě v rámci klinické studie v SDS výšky byla 0,28 (0,25). Preference pacientů
a poskytovatelů péče byla hodnocena ve 13. týdnu. 84 % pacientů a 90 % poskytovatelů péče
upřednostňovalo lonapegsomatropin podávaný jednou týdně před dříve denně podávaným somatropinem.
Tabulka 5 Průměrné hladiny SDS IGF-1 ve výchozím stavu a v 26. týdnu u již léčených pediatrických pacientů s GHD (analýza podle původního léčebného záměru, tzv. intent-to-treat)
| Průměrná kategorie SDS IGF-1 | Výchozí hodnota (n = 143)n (%) | 26. týden(n = 139) n (%) |
| < 0 | 37 (25,9) | 13 (9,4) |
| 0 až +2 | 74 (51,7) | 71 (51,1) |
| +2 až +3 | 27 (18,9) | 33 (23,7) |
| > +3 | 5 (3,5) | 22 (15,8) |
Klinická studie enliGHten
V dlouhodobé otevřené prodloužené klinické studii, do které byli zařazeni pacienti ze studie heiGHt a studie fliGHt, měli pacienti (n = 298), kteří pokračovali v léčbě lonapegsomatropinem, průměrnou (SD) hodnotu SDS výšky na začátku prodloužené studie -1,56 (0,88) a v týdnu 208 (poslední návštěva, pro kterou jsou k dispozici dostatečné údaje) -0,39 (0,90), což odpovídá průměrné (SD) změně
+1,24 (0,65).
Farmakokinetika (FK) po podání lonapegsomatropinu byla hodnocena po podání jedné dávky u celkem 73 zdravých dospělých ve 2 studiích. Dále byla FK u pediatrických pacientů s GHD hodnocena na základě intenzivního odběru vzorků ve 13 týdnu u 11 subjektů a malého počtu odebraných vzorků u 109 subjektů ve 2 studiích. Demografické údaje subjektů zahrnutých do farmakokinetického vyhodnocení lonapegsomatropinu jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6 Demografie subjektů ve farmakokinetickém vyhodnocení lonapegsomatropinu
| Kategorie | Zdraví dospělí | Děti s GHD |
| n | 73 | 109 |
| Muž/Žena | 55/19 | 87/22 |
| Americký indián nebo původní obyvatel | 0 | 0 |
| Aljašky | ||
| Asijec | 10 | 1 |
| Černoch nebo Afroameričan | 13 | 2 |
| Původní obyvatel Havaje nebo jiných | 0 | 0 |
| tichomořských ostrovů | ||
| Běloch | 49 | 104 (11 s intenzivním FK vzorkováním) |
| Ostatní / s více národnostmi | 1 | 2 |
| Hispánského nebo latinskoamerického | 23 | 5 |
| původu | ||
| Není hispánského nebo latinskoamerického | 50 | 104 |
| původu | ||
| Absorpce |
Po podání subkutánní dávky lonapegsomatropinu se kontrolovaným způsobem uvolňuje somatropin, který sleduje kinetiku prvního řádu.
U pediatrických pacientů s GHD byla po subkutánním podání dávky lonapegsomatropinu odpovídající
0,24 mg somatropinu/kg/týden pozorována průměrná (CV%) vrcholová sérová koncentrace
v ustáleném stavu (Cmax) lonapegsomatropinu 1 230 (86,3) ng somatropin/ml při hodnotě mediánu Tmax 25 hodin a v případě uvolněného somatropinu Cmax byla 15,2 (83,4) ng/ml s hodnotou mediánu
doby pro dosažení Cmax 12 hodin. Průměrná (CV%) expozice somatropinu během týdenního dávkovacího intervalu (plocha pod křivkou) byla 500 (83,8) h*ng/ml. Akumulace lonapegsomatropinu nebo somatropinu po podání opakované dávky nebyla pozorována.
U pediatrických pacientů s GHD se místo podání injekce střídalo mezi břichem, hýždí a stehnem. Nebyla pozorována žádná zjevná souvislost místa podání s expozicí somatropinu.
Absolutní biologická dostupnost lonapegsomatropinu po podání subkutánní dávky nebyla zkoumána. Distribuce
U pediatrických pacientů s GHD byl průměrný (CV%) zjevný distribuční objem lonapegsomatropinu v ustáleném stavu po subkutánním podání 0,24 mg somatropinu/kg/týden 0,13 (109) l/kg. Očekává se, že somatropin uvolněný z lonapegsomatropinu bude mít podobný distribuční objem jako endogenní růstový hormon.
Eliminace
Metabolismus
Somatropin jako ostatní bílkoviny je katabolizován v játrech i ledvinách.
Exkrece
U pediatrických pacientů s GHD byla průměrná (CV%) hodnota zjevné clearance lonapegsomatropinu v ustáleném stavu po subkutánním podání 0,24 mg somatropinu/kg/týden 3,2 (67) ml/h/kg
s průměrnou hodnotou (± SD) pozorovaného biologického poločasu 30,7 (± 12,7) hodin. Zjevný biologický poločas somatropinu uvolněného z lonapegsomatropinu byl přibližně 25 hodin.
Zvláštní populace
S lonapegsomatropinem nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie specifické pro pohlaví. Dostupné údaje z literatury naznačují, že farmakokinetika somatropinu je u mužů a žen podobná.
Na základě populační farmakokinetické analýzy nemá věk, pohlaví, rasa / etnický původ ani tělesná hmotnost klinicky významný vliv na farmakokinetiku.
S lonapegsomatropinem nebyly provedeny žádné studie u pacientů s poruchou funkce ledvin ani poruchou funkce jater (viz bod 4.2). U pacientů se závažnou dysfunkcí jater a ledvin bylo zaznamenáno snížení clearance somatropinu po podávání somatropinu denně. Klinický význam tohoto poklesu není znám. Očekává se, že farmakokinetika nosiče mPEG lonapegsomatropinu bude záviset na renální funkci, ale u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla hodnocena.
Lonapegsomatropin nebyl hodnocen u pacientů mladších 6 měsíců (viz bod 4.2).
Farmaceutické údaje - SKYTROFA 3,6MG
Prášek
Kyselina jantarová Dihydrát trehalosy Trometamol
Rozpouštědlo
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
V neotevřeném stavu
5 let při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C).
Případně může být přípravek Skytrofa uchováván při teplotách ≤ 30 °C po dobu až 6 měsíců. Během těchto 6 měsíců lze léčivý přípravek vrátit zpět do chladničky (2 °C – 8 °C).
Na krabičku se má zaznamenat datum, kdy byl léčivý přípravek poprvé vyjmut z chladničky. Po uplynutí 6 měsíců má být léčivý přípravek zlikvidován.
Po rekonstituci
Chemická a fyzikální stabilita přípravku po prvním otevření byla prokázána u rekonstituovaného přípravku uchovávaného po dobu 4 hodin při teplotách ≤ 30 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned po rekonstituci. Pokud není přípravek použit ihned, doba a podmínky jeho uchovávání po prvním otevření před použitím jsou
v odpovědnosti uživatele a nemají překročit 4 hodiny při teplotách ≤ 30 °C.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Alternativní podmínky uchovávání při teplotách ≤ 30 °C jsou uvedeny v bodě 6.3.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
Skleněná zásobní vložka (sklo třídy I) se dvěma komorami oddělenými gumovou zátkou (brombutyl). Zásobní vložka je uzavřena gumovou zátkou (brombutyl) na jednom konci a gumovým uzavíracím kolečkem (brombutyl) na druhém konci. Zásobní vložka je upevněna v plastovém adaptéru jehly.
Jedno balení obsahuje 4 dvoukomorové zásobní vložky určené k jednorázovému použití, balené
v samostatných blistrech, a 6 jednorázových injekčních jehel o velikosti 0,25 mm x 4 mm (31 G x 5/32"). Každá dvoukomorová zásobní vložka má specifický štítek s přiřazenými dvoubarevnými kódovacími pásky, který slouží pouze automatickému injektoru k výběru správného nastavení rekonstituce. Barvy síly jsou znázorněny na krabičce a blistrové fólii a mají být použity k odlišení jednotlivých sil přípravku.
Skytrofa 3 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v zásobní vložce
Jedna dvoukomorová zásobní vložka obsahuje 3 mg somatropinu ve formě prášku v první komoře a 0,279 ml rozpouštědla ve druhé komoře. Dvoubarevný štítek (spodní/horní) zásobní vložky je žlutý/zelený. Barva síly znázorněná na krabičce a blistru je světle oranžová.
Skytrofa 3,6 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v zásobní vložce
Jedna dvoukomorová zásobní vložka obsahuje 3,6 mg somatropinu ve formě prášku v první komoře a 0,329 ml rozpouštědla ve druhé komoře. Dvoubarevný štítek (spodní/horní) zásobní vložky je žlutý/azurově modrý. Barva síly znázorněná na krabičce a blistru je azurově modrá.
Skytrofa 4,3 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v zásobní vložce
Jedna dvoukomorová zásobní vložka obsahuje 4,3 mg somatropinu ve formě prášku v první komoře a 0,388 ml rozpouštědla ve druhé komoře. Dvoubarevný štítek (spodní/horní) zásobní vložky je žlutý/růžový. Barva síly znázorněná na krabičce a blistru je tmavě šedá.
Skytrofa 5,2 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v zásobní vložce
Jedna dvoukomorová zásobní vložka obsahuje 5,2 mg somatropinu ve formě prášku v první komoře a 0,464 ml rozpouštědla ve druhé komoře. Dvoubarevný štítek (spodní/horní) zásobní vložky je zelený/růžový. Barva síly znázorněná na krabičce a blistru je žlutá.
Skytrofa 6,3 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v zásobní vložce
Jedna dvoukomorová zásobní vložka obsahuje 6,3 mg somatropinu ve formě prášku v první komoře a 0,285 ml rozpouštědla ve druhé komoře. Dvoubarevný štítek (spodní/horní) zásobní vložky je azurově modrý/žlutý. Barva síly znázorněná na krabičce a blistru je oranžová.
Skytrofa 7,6 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v zásobní vložce
Jedna dvoukomorová zásobní vložka obsahuje 7,6 mg somatropinu ve formě prášku v první komoře a 0,338 ml rozpouštědla ve druhé komoře. Dvoubarevný štítek (spodní/horní) zásobní vložky je azurově modrý/růžový. Barva síly znázorněná na krabičce a blistru je tmavě fialová.
Skytrofa 9,1 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v zásobní vložce
Jedna dvoukomorová zásobní vložka obsahuje 9,1 mg somatropinu ve formě prášku v první komoře a 0,4 ml rozpouštědla ve druhé komoře. Dvoubarevný štítek (spodní/horní) zásobní vložky je růžový/žlutý. Barva síly znázorněná na krabičce a blistru je zlatavě hnědá.
Skytrofa 11 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v zásobní vložce
Jedna dvoukomorová zásobní vložka obsahuje 11 mg somatropinu ve formě prášku v první komoře a 0,479 ml rozpouštědla ve druhé komoře. Dvoubarevný štítek (spodní/horní) zásobní vložky je růžový/zelený. Barva síly znázorněná na krabičce a blistru je tmavě modrá.
Skytrofa 13,3 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v zásobní vložce
Jedna dvoukomorová zásobní vložka obsahuje 13,3 mg somatropinu ve formě prášku v první komoře a 0,574 ml rozpouštědla ve druhé komoře. Dvoubarevný štítek (spodní/horní) zásobní vložky je růžový/azurově modrý. Barva síly znázorněná na krabičce a blistru je tmavě červená.
Zacházení
Pokud byl přípravek uchován v chladničce, pak jej před použitím ponechejte po dobu 15 minut při pokojové teplotě.
Jedna dvoukomorová zásobní vložka přípravku Skytrofa obsahující prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok je určena pouze k jednorázovému použití a musí být použita pouze s dodanými injekčními jehlami a automatickým injektorem růstového hormonu Skytrofa Auto-Injector. Automatický injektor růstového hormonu Skytrofa Auto-Injector není součástí balení. Prášek pro injekční roztok musí být po připojení jehly k dvoukomorové zásobní vložce rekonstituován za použití přiloženého rozpouštědla pomocí automatického injektoru růstového hormonu Skytrofa Auto-Injector.
Rekonstituovaný roztok má být bezbarvý a čirý až opalizující a bez viditelných částic nebo téměř bez viditelných částic. Roztok může někdy obsahovat vzduchové bubliny. Pokud roztok obsahuje částice, nesmí být injekčně podán.
Po rekonstituci se přípravek Skytrofa podává subkutánně (automaticky dávkován) pomocí automatického injektoru růstového hormonu Skytrofa Auto-Injector.
Přípravek Skytrofa se dávkuje jako plná jednorázová dávka (použití celého obsahu).
Před použitím si přečtěte návod k použití přípravku Skytrofa uvedený na konci příbalové informace
a návod k použití dodávaný spolu s automatickým injektorem růstového hormonu
Skytrofa Auto-Injector.
Likvidace
Pacient má být poučen, aby po každé podané injekci danou zásobní vložku a injekční jehlu zlikvidoval. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.