ORPHACOL 250MG Tvrdá tobolka

Přípravek Orphacol je indikován k léčbě vrozené poruchy syntézy primárních žlučových kyselin způsobené nedostatkem 3β–hydroxy–Δ⁵–C27–steroid oxidoreduktázy nebo nedostatkem Δ⁴–3–oxosteroid–5β–reduktázy u kojenců, dětí a dospívajících ve věku od 1 měsíce do 18 let a dospělých.

Léčba musí být zahájena a sledována zkušeným gastroenterologem/hepatologem nebo v případě dětských pacientů dětským gastroenterologem/hepatologem.

V případě přetrvávající nedostatečné reakce na monoterapii kyselinou cholovou je třeba zvážit další možnosti léčby (viz bod 4.4). Pacienti mají být sledováni následujícím způsobem: každé 3 měsíce během prvního roku, každý šestý měsíc v následujících třech letech, a poté jednou ročně (viz níže).

Dávkování

Dávka musí být upravena pro každého pacienta na specializovaném pracovišti podle krevních a/nebo

močových chromatografických profilů žlučových kyselin.

Nedostatek 3β^–hydroxy^–Δ^5–C27^–steroid oxidoreduktázy

Denní dávka se u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých pohybuje v rozmezí od 5 do 15 mg/kg. Ve všech věkových skupinách je minimální dávka 50 mg a je upravována po 50 mg. U dospělých nemá být denní dávka vyšší než 500 mg.

Nedostatek Δ⁴–3–oxosteroid–5β–reduktázy

Denní dávka se u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých pohybuje v rozmezí od 5 do 15 mg/kg. Ve všech věkových skupinách je minimální dávka 50 mg a je upravována po 50 mg. U dospělých nemá denní dávka přesáhnout 500 mg.

Denní dávka může být rozdělena, pokud ji tvoří více než jedna tobolka, aby byla napodobena kontinuální tvorba kyseliny cholové v těle a aby byl snížen počet tobolek, které je potřeba při jednotlivém podání užít.

V průběhu zahajování léčby a úpravy dávky je třeba důkladně sledovat hladiny žlučových kyselin v séru a/nebo v moči (alespoň každé tři měsíce během prvního roku léčby a každý šestý měsíc v druhém roce) za použití vhodných analytických metod. Je třeba zjistit koncentraci abnormálních metabolitů žlučových kyselin syntetizovaných při nedostatku 3β–hydroxy–Δ⁵–C27–steroid oxidoreduktázy (3β, 7α–dihydroxy- a 3β, 7α, 12α–trihydroxy–5–cholenové kyseliny) nebo při nedostatku Δ⁴–3–oxosteroid–5β–reduktázy

(3-oxo–7α–hydroxy- a 3–oxo–7α, 12α–dihydroxy–4–cholenové kyseliny). Při každém vyšetření se má zvážit, zda není třeba upravit dávkování. Má být vybrána nejnižší dávka kyseliny cholové, která účinně snižuje metabolity žlučových kyselin na hodnotu co nejbližší nule.

Pacienti, kteří byli dříve léčeni jinými žlučovými kyselinami nebo jinými přípravky kyseliny cholové, mají být stejným způsobem pečlivě sledováni při zahajování léčby přípravkem Orphacol. Dávka má být patřičně upravena, jak je uvedeno výše.

Rovněž mají být sledovány jaterní parametry, přednostně častěji než hladiny žlučových kyselin v séru a/nebo v moči. Současné zvýšení sérové gamaglutamyltransferázy (GGT), alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo sérových žlučových kyselin nad normální hodnoty může být známkou předávkování. Byla zaznamenána přechodná zvýšení aminotransferáz na začátku léčby kyselinou cholovou, jež nejsou důvodem ke snížení dávky, jestliže GGT není zvýšená a jestliže hladiny žlučových kyselin v séru klesají nebo jsou v normálním rozmezí.

Po zahájení léčby je třeba minimálně jednou ročně vyšetřit žlučové kyseliny v séru a/nebo v moči (za použití vhodných analytických metod) a jaterní parametry a dávku adekvátně upravit. Další nebo častější vyšetření mají být provedena při sledování léčby v období rychlého růstu, souběžně probíhajícího onemocnění, a v těhotenství (viz bod 4.6).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (ve věku ≥ 65 let)

S podáváním přípravku u starších pacientů nejsou žádné zkušenosti. Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

Porucha funkce ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

Porucha funkce jater

O použití u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce jater ve vztahu k nedostatku 3β–hydroxy–Δ⁵–C27–steroid oxidoreduktázy nebo Δ⁴–3–oxosteroid–5β–reduktázy jsou k dispozici omezené údaje.

Očekává se, že pacienti mají v době diagnózy do jisté míry poškozenou funkci jater, k jejímuž zlepšení dochází při léčbě kyselinou cholovou.

Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

U pacientů s poruchou funkce jater z jiných důvodů než nedostatku 3β–hydroxy–Δ⁵–C27–steroid oxidoreduktázy nebo Δ⁴–3–oxosteroid–5β–reduktázy nejsou žádné zkušenosti a ohledně dávkování nelze učinit žádné doporučení. Pacienty s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.4).

Familiární hypertriglyceridémie

Očekává se, že pacienti s nově diagnostikovanou familiární hypertriglyceridémií nebo s rodinnou anamnézou familiární hypertriglyceridémie kyselinu cholovou ve střevech nedostatečně vstřebávají. Dávku kyseliny cholové pro pacienty s familiární hypertriglyceridémií je třeba stanovit a upravit tak, jak je uvedeno, ale zvýšená dávka, podstatně vyšší než denní limit 500 mg pro dospělé pacienty, může být potřebná a bezpečná.

Pediatrická populace

Kyselina cholová byla používána u kojenců ve věku od jednoho měsíce a u dětí a dospívajících. Doporučené dávky odrážejí použití u této populace. Denní dávka u kojenců ve věku od 1 měsíce do 2 let, dětí a dospívajících se pohybuje od 5 do 15 mg/kg a musí být upravena individuálně pro každého pacienta.

Způsob podání

Tobolky přípravku Orphacol musí být podávány s jídlem každý den přibližně ve stejnou dobu, ráno a/nebo večer. Podávání s jídlem může zvýšit biologickou dostupnost kyseliny cholové a zlepšit snášenlivost.

Pravidelná a stálá doba podávání přispívá k dodržování léčby pacientem nebo pečující osobou. Tobolky je třeba polykat vcelku, nekousat je a zapít je vodou.

Pro kojence a děti, které nemohou tobolky spolknout, je možné tobolky otevřít a jejich obsah přidat do dětské výživy nebo šťávy. Další informace naleznete v bodě 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné užívání fenobarbitalu a primidonu s kyselinou cholovou (viz bod 4.5).

Při použití kyseliny cholové byly hlášeny případy závažné hepatotoxicity, včetně případů fatálních. Léčba kyselinou cholovou u pacientů s již existujícím poškozením jater má probíhat pod přísným dohledem a u všech pacientů se má léčba ukončit, pokud se abnormální hepatocelulární funkce, která byla posouzena pomocí protrombinového času, během 3 měsíců po zahájení léčby kyselinou cholovou nezlepší. Má být sledováno současné snížení celkových žlučových kyselin v moči. Objeví-li se jasné známky závažného jaterního poškození, léčbu je třeba přerušit dříve.

Familiární hypertriglyceridémie

Pacienti s nově diagnostikovanou familiární hypertriglyceridémií nebo s rodinnou anamnézou familiární hypertriglyceridémie mohou kyselinu cholovou ve střevech nedostatečně vstřebávat. Dávka kyseliny cholové má být u těchto pacientů stanovena a upravena tak, jak je uvedeno, avšak zvýšená dávka, podstatně vyšší než denní limit 500 mg pro dospělé pacienty, může být nezbytná.

Pomocné látky

Přípravek Orphacol tobolky obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by nemají tento přípravek užívat.

Fenobarbital a primidon, který je částečně metabolizován fenobarbitalem, působí proti účinku kyseliny cholové. Užívání fenobarbitalu nebo primidonu u pacientů s deficitem 3β–hydroxy–Δ⁵–C27–steroid oxidoreduktázy nebo Δ⁴–3–oxosteroid–5β–reduktázy, kteří jsou léčeni; kyselinou cholovou, je kontraindikováno (viz bod 4.3). Je třeba použít jiné způsoby léčby.

Cyklosporin ovlivňuje farmakokinetiku kyseliny cholové tím, že inhibuje jaterní vychytávání a hepatobiliární sekreci žlučových kyselin a inhibicí cholesterol-7α-hydroxylázy ovlivňuje rovněž její farmakodynamiku. Je třeba se vyhnout současnému podávání. Pokud je podávání cyklosporinu posouzeno jako nezbytné, je třeba pečlivě sledovat hladiny žlučových kyselin v séru a v moči a dávku kyseliny cholové příslušně upravit.

Sekvestranty žlučových kyselin (cholestyramin, colestipol, colesevelam) a určitá antacida (např. hydroxid hlinitý) vážou žlučové kyseliny a vedou k jejich vylučování. Očekává se, že podávání těchto léčivých přípravků snižuje účinek kyseliny cholové. Dávka sekvestrantů žlučových kyselin nebo antacid musí být podána v odstupu 5 hodin od dávky kyseliny cholové, bez ohledu na to, jaký léčivý přípravek je podán jako první.

Kyselina ursodeoxycholová kompetitivně inhibuje absorpci jiných žlučových kyselin, včetně kyseliny cholové, a nahrazuje je v enterohepatálních zásobách, čímž snižuje účinnost negativní zpětné vazby inhibice syntézy žlučových kyselin, kterou poskytuje perorální kyselina cholová. U pacientů, kterým je předepsána kombinace kyseliny ursodeoxycholové a kyseliny cholové, a tyto léky jsou jim podávány samostatně jednou denně, mají být tyto přípravky podávány odděleně: jeden přípravek má být podáván ráno a druhý večer, bez ohledu na to, který přípravek je podáván jako první. U pacientů, kterým je předepsána kombinace kyseliny ursodeoxycholové a kyseliny cholové s rozdělenými dávkami kyseliny cholové a/nebo kyseliny ursodeoxycholové během dne, je třeba dodržet několikahodinový časový odstup mezi podáním těchto léčivých přípravků.

Vliv potravy na biologickou dostupnost kyseliny cholové nebyl zkoumán. Existuje teoretická možnost, že

podání s jídlem může zvýšit biologickou dostupnost kyseliny cholové a zlepšit snášenlivost.

Ženy ve fertilním věku

U žen ve fertilním věku léčených kyselinou cholovou nebo u jejich partnerů není nutné používat antikoncepci. Ženy ve fertilním věku mají podstoupit těhotenský test, jakmile se objeví podezření na otěhotnění.

Těhotenství

O použití kyseliny cholové u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené údaje (méně než 20 těhotenství). V průběhu těchto těhotenství nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky kyseliny cholové a všechna byla ukončena porodem zdravých dětí. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky, co se týče reprodukční toxicity (viz bod 5.3).

Je mimořádně důležité, aby těhotné ženy pokračovaly během těhotenství v léčbě. Z preventivních důvodů mají být těhotné ženy a nenarozené děti pečlivě sledovány.

Kojení

Kyselina cholová a její metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka, ale u terapeutických dávek přípravku Orphacol se neočekávají žádné účinky na kojené novorozence/kojence. Přípravek Orphacol je možné užívat během období kojení.

Fertilita

Údaje o účincích kyseliny cholové na fertilitu nejsou k dispozici. U terapeutických dávek se neočekává

žádný vliv na fertilitu.

Orphacol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Vzhledem ke vzácnosti onemocnění jsou informace o nejzávažnějších a/nebo nejčastěji se vyskytujících nežádoucích účincích omezené. S předávkováním byl spojen průjem, zvýšené hodnoty aminotransferáz a pruritus, které po snížení dávky odezněly. U velmi omezeného počtu pacientů byl ve spojitosti

s dlouhodobou léčbou hlášen vznik žlučových konkrementů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v literatuře při léčbě kyselinou cholovou. Výskyt těchto nežádoucích účinků není znám (nemůže být stanoven na základě dostupných údajů).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vznik pruritu a/nebo výskyt průjmu byl pozorován v průběhu léčby přípravkem Orphacol. Tyto účinky se zmírnily po snížení dávky a naznačují předávkování. U pacientů s pruritem a/nebo přetrvávajícím průjmem mají být z důvodu možného předávkování vyšetřeny žlučové kyseliny v séru a/nebo v moči (viz bod 4.9).

Po dlouhodobé léčbě byl hlášen výskyt žlučových kamenů.

Pediatrická populace

Uvedené informace o bezpečnosti jsou získány hlavně od dětských pacientů. Dostupná literatura není postačující ke zjištění rozdílů v bezpečnosti kyseliny cholové mezi pediatrickými věkovými skupinami nebo mezi dětskými pacienty a dospělými.

Jiné zvláštní populace

Informace o použití přípravku Orphacol u zvláštních populací viz bod 4.2.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Byly hlášeny případy symptomatického předávkování, včetně náhodného předávkování. Klinické projevy byly omezeny na svědění a průjem. Laboratorní testy ukázaly zvýšení sérových hodnot gamaglutamyltransferáz (GGT), aminotranferáz a sérových koncentrací žlučových kyselin. Snížení dávky vedlo k vymizení klinických příznaků a úpravě abnormálních laboratorních hodnot.

V případě náhodného předávkování by po normalizaci klinických příznaků a/nebo biologických abnormalit měla léčba pokračovat v doporučené dávce.