TOLIRASIM 20MG/10MG Tableta

• Léčba městnavého srdečního selhání jakožto substituční léčba u pacientů, jejichž příznaky včetně edémů jsou dostatečně regulovány kombinací lisinoprilu a torasemidu, které se podávají ve stejné dávce, ale jako dvě samostatné tablety.

• Léčba městnavého srdečního selhání a esenciální hypertenze jakožto substituční léčba u pacientů, jejichž příznaky srdečního selhání včetně edémů a krevní tlak jsou dostatečně regulovány

  kombinací lisinoprilu a torasemidu, které se podávají ve stejné dávce, ale jako dvě samostatné

  tablety.

  Tolirasim je indikován u dospělých pacientů.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta denně.

Pacientům je nutné před převedením na léčbu přípravkem Tolirasim podávat neměnnou dávku

současně podávaných monokomponent. U dávkování přípravku Tolirasim je nutné vycházet z dávek

jednotlivých složek kombinace v době změny léčby.

Tolirasim není možné podávat na začátku léčby srdečního selhání a/nebo hypertenze.

Pokud je nutné změnit dávku, musí být dávkovací režim stanoven individuálně, a to podle jednotlivých složek – lisinoprilu a torasemidu, a poté je možné přejít na přípravek Tolirasim. Dávky každé složky je nutné stanovit individuálně podle profilu pacienta a regulace příznaků srdečního selhání a/nebo krevního tlaku

Pediatrická populace

Přípravek Tolirasim se u pediatrické populace nepoužívá.

Starší pacienti

V klinických studiích nebyla pozorována změna v účinnosti nebo bezpečnosti lisinoprilu související s věkem. Pokud pokročilý věk souvisí se sníženou funkcí ledvin, udržovací dávka lisinoprilu se upravuje podle reakce krevního tlaku. Žádné zvláštní úpravy dávkování u torasemidu nejsou nutné.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater je léčbu nutné provádět opatrně, protože koncentrace torasemidu

v plazmě mohou být zvýšené.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Udržovací dávku je třeba upravit podle hodnot krevního tlaku. Lisinopril se z plazmy eliminuje hemodialýzou. Pacientům po dialýze je nutné podat dostatečnou dávku lisinoprilu.

Způsob podání

Jelikož strava nemá na absorpci lisinoprilu a torasemidu žádný vliv, lze přípravek Tolirasim podávat s jídlem nebo bez jídla. Přípravek Tolirasim se doporučuje užívat každý den ve stejnou dobu (např. ráno).

Hypersenzitivita na lisinopril, torasemid nebo deriváty sulfonylmočoviny nebo na kteroukoli

pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Těhotenství a kojení.

V případě lisinoprilu:

• Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE.

• Dědičný (idiopatický) angioedém.

• Současné užívání přípravků obsahujících aliskiren u pacientů s diabetem mellitem nebo se

  středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace (GFR)

  < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.4 a 4.5)

• Souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. Lisinopril nesmí být nasazen dříve než 36

  hodin po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

• Druhé a třetí trimestry těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

  V případě torasemidu:

• Selhání ledvin s anurií

• Jaterní kóma a prekóma

• Hypotenze

• Hypovolemie

• Hyponatremie

• Hypokalemie

• Významné poruchy močení (např. z důvodu hypertrofie prostaty).

V případě lisinoprilu:

Symptomatická hypotenze

U pacientů se stabilní hypertenzí, kteří již lisinopril užívají, se vzácně vyskytuje symptomatická

hypotenze. Hypotenze se s větší pravděpodobností vyskytuje u pacientů se sníženým objemem např. po diuretické léčbě, omezení příjmu soli v potravě, dialýze, průjmu nebo zvracení (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů se srdečním selháním s přidruženou renální insuficiencí nebo bez ní, byla pozorována

symptomatická hypotenze. Symptomatická hypotenze byla pozorována zejména u pacientů s těžšími stupni srdečního selhání, což se projevuje použitím vysokých dávek diuretik, hyponatremií nebo poruchou funkce ledvin. V těchto případech se má po každé úpravě lisinoprilu a (nebo) diuretik často kontrolovat krevní tlak.

Podobně je třeba postupovat u pacientů s ischemickým srdečním nebo cerebrovaskulárním

onemocněním, u kterých by příliš velký pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Jestliže nastane hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy vleže na zádech a pokud je to nutné, je mu možné aplikovat intravenózní infuzi 0,9%. roztoku chloridu sodného. Jakmile krevní tlak po zvýšení objemu stoupne, nevyžaduje přechodná hypotenzní reakce přerušení léčby.

U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, se může při podání lisinoprilu objevit další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek lze

očekávat a není obvykle důvodem pro přerušení léčby. Pokud začne být hypotenze symptomatická, může být nutné dávku snížit nebo lisinopril vysadit.

Stenóza aortální chlopně a (nebo) hypertrofická kardiomyopatie

Inhibitory ACE stejně jako jiné vazodilatační léky je nutné u pacientů s obstrukcí výtokové části levé

komory podávat s opatrností.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin a závažným srdečním selháním může inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron tuto poruchu zhoršit. V takových případech byla pozorována snížená diuréza a přírůstkové zvýšení hladiny kreatininu v krevní plazmě, které byly reverzibilní po přerušení léčby lisinoprilem. V této situaci bylo hlášeno akutní selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní.

U některých pacientů s oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie solitární ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení hladiny močoviny v krvi a sérového

kreatininu, což bylo po přerušení léčby obvykle reverzibilní. Zvýšení hladin močoviny a kreatininu

v séru je obvyklé u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin. U některých pacientů s esenciální

hypertenzí se obvykle objevilo mírné nebo přechodné zvýšení hladin močoviny a kreatininu v séru,

což bylo po přerušení podávání lisinoprilu reverzibilní bez léčby. Popsané poruchy se vyskytly častěji, když se podával lisinopril současně s diuretiky, nebo u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin. Může být nutné snížení dávkování a (nebo) přerušení podávání diuretik a (nebo) lisinoprilu.

Neutropenie/agranulocytóza

Neutropenie a agranulocytóza byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory ACE a s větší pravděpodobností se vyskytly u pacientů se současnou poruchou funkce ledvin nebo onemocněním pojiva a cév. Neutropenie a agranulocytóza jsou po přerušení podávání inhibitorů ACE reverzibilní. Horečka, bolest v krku nebo lymfadenopatie u pacientů léčených lisinoprilem mohou být způsobeny leukopenií.

Doporučuje se pravidelné monitorování morfologie krve.

Hypersenzitivita/angioedém

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně lisinoprilu byl vzácně hlášen angioedém obličeje,

končetin, rtů, jazyka, hlasivek a (nebo) hrtanu. Tyto obtíže se mohou projevit kdykoli v průběhu léčby. V takových případech je nutné lisinopril ihned vysadit a pacienta hospitalizovat do úplného vymizení příznaků, nejméně 12–24 hodin.

Dokonce i v těch případech, kdy se objeví pouze otok jazyka bez dýchacích obtíží, může být třeba pacienty sledovat déle, neboť léčba pomocí antihistaminik a kortikosteroidů nemusí být dostatečná.

Úmrtí v důsledku angioedému v souvislosti s otokem hrtanu nebo jazyka byla hlášena velmi vzácně. V případě, kdy dojde k postižení jazyka, hlasivek nebo hrtanu, je pravděpodobná obstrukce dýchacích cest, a to zejména u pacientů s prodělanou operací dýchacích cest. V takových případech je nutné

zahájit akutní léčbu, která spočívá v subkutánním podání 0,3 ml až 0,5 ml epinefrinu v koncentraci

1. : 1 000, aby se dýchací cesty udržely průchozí.

   Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce lisinoprilu. Léčbu lisinoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

   Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již

   užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.

   sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

   U pacientů s anamnézou angioedému, který nesouvisí s léčbou inhibitory ACE, může při užívání inhibitoru ACE existovat vyšší riziko angioedému (viz bod 4.3)

   Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů

   Anafylaktické reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití vysokopropustných membrán (např. AN69) a současně léčených inhibitorem ACE. U těchto pacientů má být zváženo použití jiného typu dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

   Anafylaktodiní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)

   U pacientů užívajících inhibitory ACE se během LDL aferézy natrium-dextran-sulfátem vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Po dočasném přerušení podávání inhibitoru ACE před každou procedurou nebyly pozorovány žádné anafylaktoidní reakce.

   Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace jedem blanokřídlých

   U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých občas došlo k životu ohrožujícím anafylaktoidním reakcím. V některých případech se těmto reakcím zabránilo

   dočasným vysazením inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném podání inhibitoru ACE se znovu

   objevily.

   Cholestatická žloutenka, fulminantní hepatitida

   Podání inhibitorů ACE velmi vzácně souviselo se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v život ohrožující fulminantní hepatitidu. Mechanismus tohoto syndromu není

   znám. Pacienti, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení hladin jaterních enzymů, mají

   přerušit užívání lisinoprilu a mají se u nich kontrolovat jaterní funkce až do zotavení.

   Sérové kalium

   ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika, trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit.

   U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).

   Hypoglykemie

   Pacienty s diabetem léčenými perorálními antidiabetiky nebo inzulínem je nutné informovat

   o nezbytnosti glykemické kontroly kvůli hypoglykemii, a to zejména během prvního měsíce léčby

   inhibitorem ACE (viz bod 4.5).

   Kašel

   V průběhu léčby inhibitory ACE byl hlášen výskyt kašle. Tento kašel je obvykle neproduktivní,

   dlouhodobý, zhoršující se během noci a ustupuje po přerušení léčby. Kašel způsobený inhibitory ACE je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnóze kašle (viz také bod 4.8).

   Operace/anestezie

   Blokováním tvorby angiotenzinu II a kompenzačním uvolňováním reninu lisinopril narušuje systém renin-angiotenzin-aldosteron, což u pacientů podstupujících anestezii nebo rozsáhlou operaci zvyšuje riziko hypotenze. Hypotenzi je nutné léčit a předcházet jí zvýšením objemu.

   Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

   Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání

   ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

   Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

   Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů

   s diabetickou nefropatií.

   Lithium

   Obecně se nedoporučuje kombinace lithia a lisinoprilu (viz bod 4.5)

   Rasa

   Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u černošských pacientů než u pacientů jiné rasy.

   Stejně jako jiné inhibitory ACE i lisinopril může být méně účinný při snižování krevního tlaku

   u černošských pacientů ve srovnání s pacienty jiné rasy, možná kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu u černošské populace s hypertenzí.

   Těhotenství

   Léčba inhibitory ACE se nemá zahajovat během těhotenství. Není-li pokračování v léčbě inhibitory ACE považováno za nezbytné, musí být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou

   antihypertenzní léčbu, která má doložen bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, má být léčba inhibitory ACE okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, zahájena jiná léčba (viz body 4.3 a 4.6).

   V případě torasemidu:

   Při dlouhodobé léčbě torasemidem se doporučuje pravidelné monitorování rovnováhy elektrolytů

   a hladin glukózy, kyseliny močové, kreatininu a lipidů v krvi.

   Protože se může objevit zvýšená hladina glukózy v krvi, doporučuje se u pacientů s latentním nebo

   manifestním diabetem mellitem pečlivé monitorování metabolismu sacharidů.

   Vzhledem k nedostatečným zkušenostem s léčbou torasemidem se užívání přípravku Tolirasim

   nedoporučuje při následujících zdravotních stavech:

   • Dna

   • Srdeční arytmie (např. sinoatriální blokáda, atrioventrikulární blokáda II. a III. stupně)

   • Patologické změny acidobazické rovnováhy

   • Současná léčba lithiem, aminoglykosidy, cefalosporiny

   • Patologické změny krvinek (např. trombocytopenie nebo anemie u pacientů bez renálního

     selhání)

   • Renální selhání jako důsledek nefrotoxických látek

   Užívání torasemidu může zapříčinit pozitivní výsledky při dopingových kontrolách. Užívání torasemidu jakožto dopingové látky se může stát zdraví nebezpečné.

V případě lisinoprilu:

Potrava: Přítomnost potravy neovlivňuje biologickou dostupnost lisinoprilu.

Antihypertenziva

Současné podávání s jinými antihypertenzivy (např. glycerol-trinitrát a jiné nitráty či jiné vazodilatační látky) může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku.

Po přidání diuretika pacientovi užívajícímu lisinopril je antihypertenzní účinek obvykle aditivní (viz

bod 4.4).

Data z klinických hodnocení ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo přímých inhibitorů reninu, jako je aliskiren, je spojena s vyšší frekvencí hypotenze, hyperkalemie a

sníženou renální funkcí (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS. Duální blokáda RAAS se proto nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.1).

Zejména se nemají používat inhibitory ACE současně s blokátory receptorů pro angiotenzin II

u pacientů s diabetickou nefropatií. Užívání aliskirenu současně buď s inhibitorem ACE, nebo

blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem nebo se středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m²) je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě lisinoprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání lisinoprilu společně s dalšími látkami,

které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace lisinoprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je

současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin

draslíku v séru.

Cyklosporin

Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se

kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin

Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se

kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Stolní sůl

Konzumace nadměrného množství soli může snížit antihypertenzní působení lisinoprilu.

Lithium

Lisinopril může zpomalit eliminaci lithia a zvýšit jeho toxicitu. Podávání lisinoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je taková kombinace nezbytná, mají se v případě nutnosti pečlivě monitorovat hladiny sérového lithia a snížit dávky lithia (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 Nesteroidní protizánětlivé léky včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 mohou snížit antihypertenzní účinek diuretik a jiných antihypertenzních léků včetně lisinoprilu.

Současné podávání inhibitorů ACE a NSAID včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 může vést k vyššímu riziku zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení hladin sérového draslíku, zejména u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Kombinaci těchto léků je nutné podávat s opatrností, zejména u starších pacientů.

Po zahájení současné léčby inhibitory ACE a léky NSAID se mají pacienti adekvátně hydratovat

a dále se má zvážit pravidelné monitorování funkce ledvin.

Zlato

U pacientů léčených injekčním přípravkem zlata (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE, včetně lisinoprilu, byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (příznaky vazodilatace včetně zrudnutí obličeje, nauzey, zvracení a hypotenze).

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika

Současné podávání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může vést k dalšímu snižování krevního tlaku (viz bod 4.4).

Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.

Imunosupresiva

Cytotoxické léky a systémové kortikosteroidy zvyšují riziko rozvoje leukopenie.

Antidiabetika

Epidemiologické studie ukazují, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulíny, perorální antidiabetika) může podpořit účinky snižující hladinu glukózy v krvi, a tím i riziko hypoglykemie. Tento jev se s vyšší pravděpodobností objevuje během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Aktivátory tkáňového plazminogenu

Současná léčba pomocí aktivátorů tkáňového plazminogenu může zvýšit riziko angioedému.

Léky zvyšující riziko angioedému

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného

rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol)

U pacientů současně léčených kotrimoxazolem (trimethoprim/sulfamethoxazol) může být vyšší riziko

hyperkalemie (viz bod 4.4).

Jiné látky

Lisinopril lze používat současně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky, beta-blokátory a/nebo nitráty.

Pokud byl lisinopril používán současně s propranololem, digoxinem nebo hydrochlorothiazidem, nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

V případě torasemidu:

Účinek současně podávaných antihypertenziv mohou být zesílen.

Nedostatek draslíku způsobený torasemidem může vyvolat nebo zhoršit příznaky digitalisové

intoxikace.

Torasemid může snížit účinky antidiabetik.

Probenecid a nesteroidní protizánětlivé léky (např. indometacin, kyselina acetylsalicylová) mohou snížit diuretický a antihypertenzní účinek torasemidu.

U pacientů užívajících vysoké dávky salicylátů se může zvýšit salicylátová toxicita pro centrální

nervovou soustavu.

Torasemid, zejména ve vysokých dávkách, může zesílit následující nežádoucí účinky: ototoxické a nefrotoxické účinky aminoglykosidových antibiotik (např. kanamycin, gentamicin, tobramycin), přípravků s cisplatinou a nefrotoxické účinky cefalosporinů.

Torasemid může zesílit účinky theofylinu a myorelaxancií obsahujících kurare.

Může se zvýšit kaliuretický účinek mineralokortikoidů, glukokortikoidů a laxativ.

Koncentrace sérového lithia se mohou zvýšit, pokud se lithium podává současně s torasemidem, což vede ke zvýšené toxicitě lithia.

Torasemid může snížit vazokonstrikční účinek katecholaminů (např. epinefrin, norepinefrin).

Současná léčba pomocí kolestyraminu může snížit absorpci perorálního torasemidu, a tím snížit jeho účinek.

Užívání léčivého přípravku je během těhotenství a kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Pokud je to nutné, je třeba během těhotenství a kojení zavést jinou léčbu s lépe doloženým bezpečnostním profilem.

V případě lisinoprilu:

Těhotenství

Podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není nedoporučeno (viz bod 4.4). Podávání inhibitorů ACE v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Ženy ve fertilním věku musí během léčby lisinoprilem používat účinnou antikoncepci.

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po expozici inhibitorům ACE během prvního trimestru těhotenství nejsou průkazné, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Není-li pokračování v léčbě inhibitory ACE považováno za nezbytné, musí být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má doložený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství.

Je-li diagnostikováno těhotenství, má být léčba inhibitory ACE okamžitě ukončena a v případě potřeby je třeba zahájit jinou vhodnou léčbu.

Je známo, že expozice inhibitoru ACE v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství způsobuje

u člověka fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, opožděná osifikace lebky)

a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Pokud dojde od druhého trimestru těhotenství k expozici inhibitorům ACE, doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, musí být důkladně sledovány kvůli možné hypotenzi.

Kojení

Podávání léčivého přípravku se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje ohledně užívání lisinoprilu během kojení a je vhodnější používat jiné možnosti léčby, které mají lépe doložený

bezpečnostní profil během kojení, zejména u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

V případě torasemidu:

Těhotenství

Údaje o podávání torasemidu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Diuretika nejsou vhodná pro běžnou léčbu hypertenze a edému během těhotenství, neboť mohou ovlivnit perfuzi placenty, a tím i nitroděložní růst.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Torasemid přecházel u zvířat placentární bariéru

(viz bod 5.3).

Podávání torasemidu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se torasemid vylučuje do lidského mateřského mléka. Diuretika působící

ve vysokých dávkách silnou diurézu mohou inhibovat produkci mateřského mléka. Proto je podávání torasemidu v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu (viz také bod 5.3).

Stejně jako u jiných antihypertenziv mohou mít přípravky založené na kombinaci lisinopril–torasemid malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Zejména na začátku léčby nebo při úpravě dávky a také pokud se užívají v kombinaci s alkoholem, ale tyto účinky závisí na citlivosti jedince.

Při řízení nebo obsluhování strojů je třeba vzít v úvahu, že se občas mohou objevit závratě, poruchy

zraku nebo synkopa, což mohou být známky hypotenze.

Frekvence nežádoucích účinků je vymezena pomocí následujících pravidel:

Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000

až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Lisinopril nejčastěji přivodil následující nežádoucí účinky (frekvence vyhodnocena jako častá): kašel,

závrať, bolesti hlavy, průjem. Kašel je perzistentní a neproduktivní.

V případě torasemidu a v závislosti na dávkování a době trvání léčby mohou nastat časté poruchy

vodní a elektrolytové rovnováhy (hypovolemie, hypokalemie, hyponatremie), svalové křeče, závrať, bolest hlavy, únava, astenie a některé změny laboratorních parametrů, např. zvýšená hladina kyseliny močové či zvýšená hladina glukózy v krvi. Hypokalemie se může objevit během zvracení, průjmu,

v případě nadměrného užívání laxativ a u pacientů s chronickou poruchou funkce jater, zejména pokud

přijímají stravu s nízkým obsahem draslíku. Často se mohou objevit gastrointestinální poruchy a snížená chuť k jídlu, zejména na začátku léčby.

Bylo pozorováno, že přidáním inhibitoru ACE k diuretiku se účinně tlumí metabolické poruchy, jako je hypokalemie, která se může vyskytnout z důvodu diuretické monoterapie vysokými dávkami.

Během léčby lisinoprilem a torasemidem byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Podezření na nežádoucí účinky lze také hlásit držiteli rozhodnutí o registraci.

V případě lisinoprilu:

Příznaky a známky

O předávkování u člověka jsou k dispozici omezené údaje. Mezi příznaky související s předávkováním inhibitory ACE mohou patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závrať, úzkost a kašel.

Léčba

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze běžného fyziologického roztoku. Při výskytu hypotenze se má pacient umístit do protišokové polohy. Může být také zvážena léčba infúzí angiotenzinu II a/nebo intravenózními katecholaminy, pokud je dostupná. Pokud k předávkování došlo před krátkým časem, je vhodné provést opatření za účelem eliminace lisinoprilu (např. vyvolání

zvracení, výplach žaludku, podání absorbentů a síranu sodného). Lisinopril je možné odstranit

z celkového oběhu hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u bradykardie neodpovídající na léčbu. Je nutné nepřetržitě monitorovat životní funkce, koncentrace sérových

elektrolytů a kreatininu.

V případě torasemidu:

Příznaky a známky

Není znám žádný typický obraz intoxikace. Při předávkování se může objevit výrazná diuréza s nebezpečím ztráty tekutin a elektrolytů, což může vést k somnolenci, zmatenosti, hypotenzi a oběhovému kolapsu. Mohou se objevit gastrointestinální poruchy.

Léčba

Není známo žádné konkrétní antidotum. Příznaky a známky předávkování vyžadují snížení dávky nebo vysazení torasemidu a současné doplnění tekutin a elektrolytů.

Torasemid není dialyzovatelný, a proto hemodialýza eliminaci neurychlí.

Léčba při hypovolemii: substituce objemu. Léčba při hypokalemii: substituce draslíku.

Léčba oběhového kolapsu: protišoková poloha a protišoková léčba, pokud je nezbytná.