ATRIMIL 10MG+20MG+30MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA32

Mechanismus účinku

Apremilast, perorální inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4) v podobě malé molekuly, působí intracelulárně a moduluje síť prozánětlivých a protizánětlivých mediátorů. PDE4 je PDE specifická pro cyklický adenosinmonofosfát (cAMP) a dominantní PDE v zánětlivých buňkách. Inhibice PDE4 zvyšuje intracelulární hladiny cAMP, což omezuje zánětlivou odpověď prostřednictvím modulace exprese TNF-α, IL-23, IL-17 a dalších zánětlivých cytokinů. Cyklický AMP také moduluje hladiny protizánětlivých cytokinů jako například IL-10. Tyto prozánětlivé a protizánětlivé mediátory byly implikovány u psoriatické artritidy a psoriázy.

Farmakodynamické účinky

V klinických hodnoceních u pacientů s psoriatickou artritidou apremilast významně moduloval, ale ne zcela inhiboval, plazmatické hladiny proteinů IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 a TNF-α.

Po 40 týdnech léčby apremilastem došlo ke snížení plazmatické hladiny proteinů IL-17 a IL-23

a zvýšení u IL-10. V klinických hodnoceních u pacientů s psoriázou vyvolal apremilast snížení tloušťky epidermis kůže v oblasti ložisek, infiltrace zánětlivých buněk a exprese prozánětlivých genů, včetně genů pro inducibilní syntázu oxidu dusnatého (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 a IL-8. V klinických hodnoceních u pacientů s Behcetovou nemocí léčenými apremilastem byla zjištěna významná pozitivní souvislost mezi změnou hodnoty TNF-alfa v plazmě a klinickou účinností měřenou pomocí počtu vředů v ústech.

Apremilast podávaný v dávkách až do 50 mg dvakrát denně neměl vliv na délku QT intervalu

u zdravých subjektů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Psoriatická artritida

Účinnost a bezpečnost apremilastu byla hodnocena ve 3 multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení (PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3) s podobným uspořádáním u dospělých pacientů s aktivní PsA (≥ 3 oteklé klouby a ≥ 3 bolestivé klouby) i přes předchozí léčbu biologickými DMARD nebo DMARD s malou molekulou. Celkem bylo randomizováno 1 493 pacientů, kteří byli léčeni buď placebem, apremilastem v dávce 20 mg, nebo apremilastem v dávce 30 mg podávanými perorálně dvakrát denně.

Pacientům v těchto klinických hodnocení byla PsA diagnostikována nejméně před 6 měsíci. Při zařazení do klinického hodnocení PALACE 3 bylo navíc vyžadováno jedno aktivní kožní ložisko psoriázy (nejméně 2 cm v průměru). Apremilast byl používán v monoterapii (34,8 %) nebo

v kombinaci se stabilními dávkami DMARD s malou molekulou (65,2 %). Pacienti užívali apremilast v kombinaci s jednou látkou nebo několika z následujících látek: methotrexát (MTX, ≤ 25 mg/týden, 54,5 %), sulfasalazin (SSZ, ≤ 2 g/den, 9,0 %) a leflunomid (LEF, ≤ 20 mg/den, 7,4 %). Souběžná léčba s biologickými DMARD včetně blokátorů TNF nebyla povolena. Tato tři klinická hodnocení zahrnovala pacienty se všemi podtypy PsA, včetně symetrické polyartritidy (62,0 %), asymetrické oligoartritidy (26,9 %), artritidy distálního interfalangeálního kloubu (6,2 %), mutilující artritidy

(2,7 %) a predominující spondylitidy (2,1 %). Byli zařazeni pacienti s preexistující entezopatií (63 %) nebo preexistující daktylitidou (42 %). Celkem 76,4 % pacientů bylo dříve léčeno pouze DMARD

s malou molekulou a 22,4 % pacientů bylo dříve léčeno biologickými DMARD, což zahrnuje 7,8 % pacientů, u nichž byla předchozí léčba biologickým DMARD neúspěšná. Medián doby trvání onemocnění PsA byl 5 let.

Podle uspořádání klinického hodnocení byli pacienti, u nichž se počet bolestivých a oteklých kloubů nezlepšil nejméně o 20 % v 16. týdnu, považováni za pacienty nereagující na léčbu. U pacientů užívajících placebo, kteří byli považováni za pacienty nereagující na léčbu, byla provedena opětovná zaslepená randomizace v poměru 1 : 1 k užívání buď apremilastu 20 mg dvakrát denně, nebo apremilastu 30 mg dvakrát denně. Ve 24. týdnu byli všichni zbývající pacienti, kteří užívali placebo, převedeni na apremilast 20 mg, nebo apremilast 30 mg dvakrát denně. Po 52 týdnech léčby mohli pacienti nezaslepeně pokračovat v užívání apremilastu 20 mg nebo 30 mg v rámci dlouhodobé extenze klinických hodnocení PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 s celkovým trváním léčby až 5 let

(260 týdnů).

Primárním cílovým parametrem bylo procento pacientů, u nichž bylo dosaženo odpovědi ACR 20

(20% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology) v 16. týdnu.

Léčba apremilastem vedla v porovnání s placebem k významnému zlepšení známek a příznaků PsA v 16. týdnu (dle hodnocení parametru odpovědi ACR 20). Podíly pacientů s odpovědí ACR 20/50/70 (odpovědi v klinických hodnoceních PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 a souhrnné údaje

z klinických hodnocení PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3) pro apremilast 30 mg dvakrát denně

v 16. týdnu jsou uvedeny v tabulce 4. Odpovědi ACR 20/50/70 byly udrženy v 24. týdnu.

Mezi pacienty, kteří byli původně randomizováni k léčbě apremilastem 30 mg dvakrát denně, byly četnosti odpovědí ACR 20/50/70 udrženy až do 52. týdne v klinických hodnoceních PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 souhrnně (obrázek 1).

Tabulka 4. Podíl pacientů s ACR odpověďmi v klinických hodnoceních PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 a v klinických hodnoceních souhrnně v 16. týdnu

* p ≤ 0,01 pro apremilast vs. placebo.

** p ≤ 0,001 pro apremilast vs. placebo.

an je počet randomizovaných a léčených pacientů.

Obrázek 1 Podíl pacientů s odpovědí ACR 20/50/70 až do 52. týdne v souhrnné analýze klinických hodnocení PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 (NRI*)

Četnost odpovědí +/- SE (%)

50

40

30

20

10

0

0 16 24 40 52

Týden klinického hodnocení

*NRI: imputace nereagujících subjektů. Za nereagující jsou považovány subjekty, které předčasně ukončily léčbu ještě před daným časovým bodem, a subjekty, u nichž nebyly v daném časovém bodě dostatečné údaje pro jednoznačné vyhodnocení odpovědi.

Ze 497 pacientů původně randomizovaných k užívání apremilastu 30 mg dvakrát denně léčbu

v 52. týdnů stále užívalo 375 (75 %) pacientů. Odpovědí ACR 20/50/70 bylo v 52. týdnu dosaženo

u 57/25/11 % těchto pacientů. Ze 497 pacientů původně randomizovaných k užívání apremilastu

30 mg dvakrát denně vstoupilo 375 (75 %) pacientů do dlouhodobých extenzí klinických hodnocení a z nich v 260. týdnu léčbu stále užívalo 221 pacientů (59 %). Odpovědi ACR byly v dlouhodobých nezaslepených extenzích klinických hodnocení udrženy po dobu až 5 let.

Odpovědi pozorované u skupiny léčené apremilastem byly u pacientů, kteří souběžně užívali

i neužívali DMARD (včetně methotrexátu), obdobné. U pacientů, kteří byli dříve léčení DMARD nebo biologickými léky a užívali apremilast, bylo v 16. týdnu dosaženo častější odpovědi ACR 20 než u pacientů užívajících placebo.

Obdobné ACR odpovědi byly pozorovány u pacientů s různými podtypy PsA, včetně artritidy distálního interfalangeálního kloubu. Počet pacientů s mutilující artritidou a s podtypy predominující spondylitidy byl příliš malý, aby mohlo být provedeno smysluplné hodnocení.

V klinických hodnoceních PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 bylo v 16. týdnu zaznamenáno významnější zlepšení hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) dle skóre DAS28-CRP (Disease Activity Scale 28) a podílu pacientů, u nichž bylo dosaženo modifikovaných kritérií léčebné odpovědi PsA (PsARC, PsA Response Criteria), ve skupině užívající apremilast v porovnání s placebem (nominální p-hodnota ≤ 0,0004, respektive p-hodnota ≤ 0,0017). Tato zlepšení byla udržena ve 24. týdnu.

U pacientů, kteří pokračovali v léčbě apremilastem, k níž byli randomizováni na počátku klinického

hodnocení, byly skóre DAS28-CRP a odpověď PsARC udrženy až do 52. týdne.

V 16. a 24. týdnu bylo u pacientů léčených apremilastem pozorováno zlepšení v parametrech periferních znaků aktivity psoriatické artritidy (jako je počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a entezitida) a v kožních projevech psoriázy. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě apremilastem, k níž byli randomizováni na počátku klinického hodnocení, byla

tato zlepšení udržena až do 52. týdne.

Klinické odpovědi byly v nezaslepené extenzi klinického hodnocení v parametrech periferní aktivity a v kožních projevech psoriázy udrženy až po dobu 5 let léčby.

Fyzické zdraví a kvalita života související se zdravím

V klinických hodnoceních PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 a v klinických hodnoceních souhrnně bylo u pacientů léčených apremilastem v porovnání s placebem v 16. týdnu prokázáno statisticky významné zlepšení fyzického zdraví hodnoceného podle změny indexu disability dotazníku pro posuzování zdravotního stavu (HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire-Disability Index).

Zlepšení skóre HAQ-DI bylo udrženo v 24. týdnu.

V souhrnné analýze nezaslepených fází klinických hodnocení PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 byla u pacientů, kteří byli původně randomizováni k užívání apremilastu 30 mg dvakrát denně,

v 52. týdnu změna skóre HAQ-DI oproti výchozí hodnotě -0,333 ve skupině užívající 30 mg

apremilastu dvakrát denně.

V klinických hodnoceních PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 bylo v 16. a 24. týdnu u pacientů léčených apremilastem v porovnání s placebem prokázáno významné zlepšení kvality života související se zdravím měřené podle změny domény tělesných funkcí (PF, Physical Functioning) oproti výchozímu stavu, které byly hodnoceny pomocí krátkého dotazníku pro posuzování zdravotního stavu, verze 2 (SF-36v2, Short Form Health Survey version 2), a podle změny skóre únavy dle dotazníku pro funkční hodnocení léčby chronického onemocnění z hlediska únavy (FACIT-F, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue). U pacientů, kteří pokračovali v léčbě apremilastem, k níž byli randomizováni na počátku klinického hodnocení, byla zlepšení v parametru tělesných funkcí a skóre FACIT-F udržena až do 52. týdne.

Zlepšení tělesných funkcí, hodnocené pomocí HAQ-DI a PF domény dotazníku SF36v2, a skóre FACIT-F byly v nezaslepené extenzi klinických hodnocení udrženy na stejné úrovni po dobu až 5 let léčby.

Psoriáza u dospělých

Bezpečnost a účinnost apremilastu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních (ESTEEM 1 a ESTEEM 2). Do těchto klinických hodnocení bylo zařazeno celkem 1 257 pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, u nichž bylo postiženo ≥ 10 % povrchu těla (BSA, Body Surface Area), skóre PASI (index plochy postižení a závažnosti psoriázy, Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 a se skóre sPGA (statické celkové posouzení lékařem, static Physician Global Assessment) ≥ 3 (středně těžká nebo těžká psoriáza), kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou terapii.

Tato klinická hodnocení měla podobné uspořádání až do 32. týdne. V obou klinických hodnocení byli pacienti randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání apremilastu 30 mg dvakrát denně a k užívání placeba po dobu 16 týdnů (placebem kontrolovaná fáze), v 16.–32. týdnu užívali všichni pacienti 30 mg apremilastu dvakrát denně (udržovací fáze). Během randomizované fáze s vysazením léčby (32. až 52. týden) byli pacienti původně randomizovaní do skupiny užívající apremilast, u nichž bylo dosaženo nejméně 75% snížení skóre PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) nebo 50% snížení skóre PASI (PASI-50) (ESTEEM 2), znovu randomizováni v 32. týdnu buď do skupiny užívající placebo, nebo do skupiny užívající 30 mg apremilastu dvakrát denně. Pacienti, kteří byli znovu randomizováni do skupiny užívající placebo a ztratili odpověď PASI-75 (ESTEEM 1) nebo ztratili 50% zlepšení skóre PASI ve 32. týdnu oproti výchozím hodnotám (ESTEEM 2), byli znovu přeléčeni apremilastem 30 mg dvakrát denně. Pacienti, u nichž do 32. týdne nebylo dosaženo stanovené odpovědi PASI nebo kteří byli původně randomizováni do skupiny užívající placebo, užívali apremilast až do 52. týdne. Po celou dobu klinických hodnocení bylo povoleno podávání slabých topických kortikosteroidů na tváři,

v podpaží a tříslech, černouhelných dehtových šamponů a/nebo přípravků s kyselinou salicylovou určených k ošetření vlasové pokožky. Ve 32. týdnu bylo subjektům, u nichž nebylo dosaženo odpovědi PASI-75 v klinickém hodnocení ESTEEM 1 nebo odpovědi PASI-50 v klinickém hodnocení ESTEEM 2, povoleno kromě léčby apremilastem 30 mg dvakrát denně navíc používat topické léčby

psoriázy a/nebo fototerapii.

Po 52 týdnech léčby mohli pacienti pokračovat v nezaslepeném užívání apremilastu 30 mg v rámci dlouhodobé extenze klinických hodnocení ESTEEM 1 a ESTEEM 2 s celkovým trváním léčby až 5 let (260 týdnů).

V obou klinických hodnoceních byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, u nichž bylo

v 16. týdnu dosaženo PASI-75. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, u nichž

bylo v 16. týdnu dosaženo skóre sPGA 0/1 (čistá / téměř čistá kůže).

Průměrné výchozí skóre PASI bylo 19,07 (medián 16,80) a podíl pacientů s výchozím skóre sPGA 3 (středně těžké postižení) byl 70 % a sPGA 4 (těžké postižení) 29,8 %. Průměrná výchozí plocha povrchu těla postižená psoriázou byla 25,19 % (medián 21,0 %). Přibližně 30 % všech pacientů podstoupilo při léčbě psoriázy předchozí fototerapii a 54 % podstoupilo předchozí konvenční systémovou léčbu a/nebo biologickou léčbu (včetně selhání léčby), přičemž 37 % užívalo předchozí konvenční systémovou léčbu a 30 % předchozí biologickou léčbu. Přibližně jedna třetina pacientů nepodstoupila předchozí fototerapii, konvenční systémovou léčbu ani biologickou léčbu. Celkem 18 % pacientů mělo psoriatickou artritidou v anamnéze.

Podíl pacientů dosahujících odpovědí PASI-50, -75 a -90 a skóre sPGA 0/1 (čistá / téměř čistá kůže) je uveden v tabulce 5 níže. Léčba apremilastem v porovnání s placebem vedla k významnému zlepšení středně těžké až těžké ložiskové psoriázy, jak bylo prokázáno podílem pacientů s odpovědí PASI-75 v 16. týdnu. V 16. týdnu byla rovněž prokázána klinická zlepšení měřená pomocí skóre sPGA, odpovědi PASI-50 a PASI-90. Přínos léčby apremilastem byl navíc prokázán napříč různými projevy psoriázy, včetně pruritu, postižení nehtů, vlasové pokožky a měřítek kvality života.

Tabulka 5. Klinická odpověď v 16. týdnu v klinických hodnoceních ESTEEM 1 a ESTEEM 2 (FAS^a, LOCF^b)

* p < 0,0001 pro apremilast vs. placebo, s výjimkou PASI 90 ve studii ESTEEM 2 (p = 0,0042) a změny v SF-36 MCS (p = 0,0078).

a FAS = celkový analyzovaný soubor

b LOCF = poslední provedené sledování přenesené dopředu

c PASI = index plochy a závažnosti postižení psoriázou

d sPGA = statické celkové zhodnocení lékařem

e BSA = plocha povrchu těla

f VAS = vizuální analogová stupnice; 0 = nejlepší, 100 = nejhorší

g DLQI = dermatologický index kvality života; 0 = nejlepší, 30 = nejhorší

h SF-36 MCS = krátký 36položkový dotazník pro posuzování zdravotního stavu ve studii, souhrn otázek

týkajících se duševního zdraví

Klinický přínos apremilastu byl prokázán na několika podskupinách definovaných na základě výchozích demografických údajů a výchozích charakteristik klinického onemocnění (včetně doby trvání psoriázy a pacientů s anamnézou psoriatické artritidy). Klinický přínos apremilastu byl také prokázán bez ohledu na předchozí medikaci k léčbě psoriázy a odpověď na předchozí léčbu psoriázy. Ve všech rozmezích tělesné hmotnosti byly pozorovány obdobné četnosti odpovědí.

Odpověď na apremilast byla rychlá, v porovnání s placebem bylo do 2. týdne dosaženo významných zlepšeními známek a příznaků psoriázy, včetně skóre PASI, kožních obtíží/bolesti a pruritu. Odpovědi PASI byly zpravidla dosaženy do 16. týdne a byly udrženy až do 32. týdne.

V obou klinických hodnocení zůstalo průměrné procentuální zlepšení PASI oproti výchozím hodnotám stabilní během randomizované fáze s vysazením léčby u pacientů, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny léčené apremilastem (tabulka 6).

Tabulka 6. Přetrvávání účinku u subjektů randomizovaných k užívání 30 mg apremilastu dvakrát denně v 0. týdnu a znovu randomizovaných k užívání 30 mg apremilastu dvakrát denně v 32. až 52. týdnu

a Zahrnuje subjekty znovu randomizované k užívání 30 mg apremilastu dvakrát denně v 32. týdnu s výchozí hodnotou a následnou hodnotou v hodnoceném týdnu klinického hodnocení.

b n je založeno na počtu subjektů se středně těžkou nebo těžší psoriázou kštice na počátku klinického hodnocení,

které byly v 32. týdnu znovu randomizovány k užívání 30 mg apremilastu dvakrát denně. Subjekty

s chybějícími údaji byly považovány za pacienty bez odpovědi na léčbu.

V 52. týdnu klinického hodnocení ESTEEM 1 bylo odpovědi PASI-75 dosaženo přibližně u 61 % pacientů, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizovaní do skupiny léčené apremilastem. Z pacientů dosahujících nejméně odpovědi PASI-75, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny užívající placebo v průběhu randomizované fáze s vysazením léčby, jich odpovědi PASI-75 bylo

v 52. týdnu dosaženo u 11,7 %. Medián doby do ztráty odpovědi PASI-75 mezi pacienty, kteří byli znovu randomizováni do skupiny užívající placebo, byl 5,1 týdne.

V klinickém hodnocení ESTEEM 2 bylo v 52. týdnu odpovědi PASI-50 dosaženo u přibližně 80,3 % pacientů, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny léčené apremilastem. Z pacientů dosahujících nejméně odpovědi PASI-50, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny užívající placebo, jich odpovědi PASI-50 dosáhlo v 52. týdnu 24,2 %. Medián doby do ztráty 50 % zlepšení PASI v 32. týdnu byl 12,4 týdne.

Po randomizovaném vysazení léčby v 32. týdnu bylo přibližně u 70 % pacientů v klinickém hodnocení ESTEEM 1 a 65,6 % pacientů v klinickém hodnocení ESTEEM 2 znovu po opětovném zahájení léčby apremilastem dosaženo odpovědí PASI-75 (ESTEEM 1) nebo PASI-50 (ESTEEM 2). Doba trvání opětovné léčby se kvůli uspořádání klinického hodnocení lišila a pohybovala se v rozmezí od 2,6 do

22,1 týdne.

V klinickém hodnocení ESTEEM 1 bylo pacientům randomizovaným do skupiny léčené apremilastem na počátku klinického hodnocení, u nichž nebylo v 32. týdnu dosaženo odpovědi PASI-75, mezi 32. a 52. týdnem povoleno užívat souběžnou topickou léčbu a/nebo UVB fototerapii. Z těchto pacientů bylo u 12 % dosaženo odpovědi PASI-75 v 52. týdnu při léčbě apremilastem v kombinaci s topickou léčbou a/nebo fototerapií.

V klinických hodnoceních ESTEEM 1 a ESTEEM 2 byla v 16. týdnu pozorována významná zlepšení (zmírnění) psoriázy nehtů, měřená průměrnou procentní změnou v indexu závažnosti psoriázy nehtu (NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index) oproti výchozí hodnotě u pacientů léčených apremilastem

v porovnání s pacienty užívajícími placebo (p < 0,0001 a p = 0,0052, v uvedeném pořadí). Další zlepšení psoriázy nehtů byla pozorována v 32. týdnu u pacientů nepřetržitě léčených apremilastem.

V 16. týdnu klinických hodnocení ESTEEM 1 a ESTEEM 2 byla u pacientů léčených apremilastem

s nejméně středně závažným postižením kštice (≥ 3) v porovnání s pacienty užívajícími placebo

(p < 0,0001 v obou klinických hodnocení) pozorována významná zlepšení, měřená dle podílu pacientů

dosahujících skóre ScPGA (Scalp Psoriasis Physician’s Global Assessment) čisté (0) nebo téměř čisté

(1) vlasové pokožky. Zlepšení byla zpravidla udržena u subjektů, které byly v 32. týdnu znovu

randomizovány do skupiny léčené apremilastem až do 52. týdne (tabulka 6).

V klinických hodnoceních ESTEEM 1 a ESTEEM 2 byla u pacientů léčených apremilastem

v porovnání s pacienty užívajícími placebo prokázána významná zlepšení kvality života, měřená pomocí dermatologického indexu kvality života (DLQI, Dermatology Life Quality Index) a dotazníku SF-36v2MCS (tabulka 5). Zlepšení DLQI byla udržena až do 52. týdne u subjektů, které byly

v 32. týdnu znovu randomizovány do skupiny léčené apremilastem (tabulka 6). V klinickém hodnocení ESTEEM 1 bylo navíc u pacientů léčených apremilastem v porovnání s placebem dosaženo významného zlepšení indexu WLQ-25 (Work Limitations Questionnaire, dotazníku zaměřeném na pracovní omezení v důsledku onemocnění).

Z 832 pacientů původně randomizovaných k užívání apremilastu 30 mg dvakrát denně vstoupilo 443 pacientů (53 %) do nezaslepené extenze klinických hodnocení ESTEEM 1 a ESTEEM 2 a z nich v 260. týdnu stále užívalo léčbu 115 pacientů (26 %). U pacientů, kteří v nezaslepené extenzi klinických hodnocení ESTEEM 1 a ESTEEM 2 pokračovali v užívání apremilastu, byla zlepšení skóre PASI, postižené BSA, svědění, postižení nehtů a v parametrech kvality života všeobecně udržena až 5 let.

Dlouhodobá bezpečnost byla u pacientů s psoriatickou artritidou a psoriázou, kteří užívali 30 mg

apremilastu dvakrát denně, hodnocena při celkovém trvání léčby až 5 let. Dlouhodobé zkušenosti

z nezaslepených extenzí klinických hodnocení apremilastu byly všeobecně srovnatelné s klinickými hodnoceními trvajícími 52 týdnů.

Psoriáza u dětí

Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované hodnocení (SPROUT) bylo provedeno u 245 dětských subjektů se středně závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou ve věku od 6 do 17 let (včetně), u nichž připadala v úvahu fototerapie nebo systémová terapie. Zahrnutí pacienti měli skóre sPGA ≥ 3 (středně závažné až závažné onemocnění), postižení BSA ≥ 10 % a skóre PASI

≥ 12, a jejich psoriáza byla nevhodně kontrolována nebo nebyla vhodná k lokální léčbě.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání buď apremilastu (n = 163), nebo placeba

(n = 82) po dobu 16 týdnů. Pacienti s výchozí tělesnou hmotností 20 kg až < 50 kg dostávali apremilast 20 mg dvakrát denně nebo placebo dvakrát denně a pacienti s výchozí tělesnou hmotností

≥ 50 kg dostávali apremilast 30 mg dvakrát denně nebo placebo dvakrát denně. V 16. týdnu byla skupina s placebem převedena na skupinu s apremilastem (s dávkou podle výchozí tělesné hmotnosti) a skupina s apremilastem pokračovala v užívání léku (podle původního dávkování) až do 52. týdne. Pacienti měli povoleno používat slabé lokální kortikosteroidy nebo slabé kortikosteroidy pouze na obličej, podpaží a třísla a běžné hydratační přípravky pouze na tělesné léze.

Hlavním cílovým parametrem byl poměr pacientů, kteří dosáhli odpovědi sPGA (definováno jako skóre čisté [0] nebo téměř čisté [1] s nejméně 2bodovým snížením oproti výchozí hodnotě)

v 16. týdnu. Klíčovým vedlejším cílovým parametrem byl poměr pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI-75 (alespoň 75% snížení skóre PASI oproti výchozí hodnotě) v 16. týdnu. Ostatní cílové parametry v 16. týdnu zahrnovaly pacienty, kteří dosáhli odpovědi PASI-50 (alespoň 50% snížení skóre PASI oproti výchozí hodnotě), odpovědi PASI-90 (alespoň 90% snížení skóre PASI oproti výchozí hodnotě) a odpovědi indexu dermatologické kvality života dítěte (CDLQI) (celkové skóre CDLQI 0 nebo 1), procentní změny oproti výchozí hodnotě postižené BSA, změny skóre PASI oproti výchozí hodnotě a změny celkového skóre CDLQI oproti výchozí hodnotě.

Věk zahrnutých pacientů se pohyboval od 6 do 17 let s mediánem věku 13 let; 41,2 % pacientů bylo ve věku od 6 do 11 let a 58,8 % pacientů bylo ve věku od 12 do 17 let. Průměrné výchozí postižení BSA bylo 31,5 % (medián 26,0 %), průměrné výchozí skóre PASI bylo 19,8 (medián 17,2) a poměry pacientů se skóre sPGA 3 (středně těžké) a 4 (těžké) ve výchozím stavu byly 75,5 % a 24,5 %. 82,9 % ze zahrnutých pacientů nepodstoupilo předchozí systémovou léčbu, 82,4 % nepodstoupilo předchozí fototerapii a 94,3 % nepodstoupilo předchozí biologickou léčbu.

Výsledky účinnosti v 16. týdnu jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7. Výsledky účinnosti v 16. týdnu u pediatrických pacientů se středně závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou (populace ITT)

BSA = plocha povrchu těla; CDLQI = index dermatologické kvality života dítěte; ITT = soubor pacientů podle původněpřidělené léčby; PASI = skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti; sPGA = statické celkové hodnocení lékaře;

a Apremilast 20 nebo 30 mg dvakrát denně vs. placebo v 16. týdnu; hodnota p < 0,0001 pro odpověď sPGA a

odpověď PASI-75, nominální hodnota p < 0,01 pro všechny ostatní cílové parametry kromě odpovědi CDLQI

(nominální hodnota p 0,5616)

b Poměr pacientů, kteří dosáhli odpovědi

c Průměrná hodnota nejmenších čtverců +/- standardní chyba

d 0 = nejlepší skóre, 30 = nejhorší skóre

Průměrná procentní změna oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre PASI u pacientů léčených apremilastem a pacientů léčených placebem během placebem kontrolované fáze je uvedena na obrázku 2.

Obrázek 2. Procentní změna oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre PASI během 16. týdne

0

−10

−20

−30

−40

−50

−60

−70

0

2

4

−12,71 (n = 82) −20,13 (n = 82)

−21,81 (n = 163) −37,63 (n = 163)

8

Týden

−24,24 (n = 82)

−49,82 (n = 163)

12

16

Placebo

APR

−30,27 (n = 82)

−59,89 (n = 163)

−37,49 (n = 82)

−64,52 (n = 163)

ITT = soubor pacientů podle původně přidělené léčby

Průměrná procentní změna +/- SE (%

(populace ITT; MI)

U pacientů, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s apremilastem, byly odpověď sPGA, odpověď PASI-75 a další cílové parametry dosažené v 16. týdnu zachovány až do 52. týdne.

Behcetova nemoc

Bezpečnost a účinnost apremilastu byla hodnocena v multicentrickém, randomizovaném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 (RELIEF) u dospělých pacientů s aktivní Behcetovou nemocí (BN) s vředy v ústech. Pacienti v minulosti podstoupili léčbu vředů v ústech nejméně jedním nebiologickým přípravkem k léčbě BN a byli kandidáty na systémovou léčbu. Souběžná léčba BN nebyla povolena. Hodnocená populace splňovala kritéria Mezinárodní studijní skupiny (International Study Group, ISG) pro BN s anamnézou kožních ložisek (98,6 %), vředů na genitálu (90,3 %), muskuloskeletálních projevů (72,5 %), očních projevů (17,4 %), postižení centrálního nervového systému (9,7 %), gastrointestinálních projevů (9,2 %), epididymitidy (2,4 %) a vaskulárního postižení (1,4 %). Pacienti s těžkou BD, definovaní jako pacienti s aktivním postižením hlavních orgánů (např. meningoencefalitidou nebo aneuryzmatem plicní tepny), byli vyloučeni.

Celkem bylo randomizováno 207 pacientů s BN v poměru 1:1 k užívání 30 mg apremilastu dvakrát

denně (n = 104), nebo placeba (n = 103), a to po dobu 12 týdnů (placebem kontrolovaná fáze). Od

12. týdne do 64. týdne (fáze účinné léčby) užívali všichni pacienti 30 mg apremilastu dvakrát denně. Věk pacientů se pohyboval od 19 do 72 let, s průměrným věkem 40 let. Průměrná doba trvání onemocnění BN byla 6,84 let. Všichni pacienti měli v anamnéze opakovaně se vyskytující vředy

v ústech, přičemž při screeningu a randomizaci měli v ústech nejméně 2 vředy. Průměrný počet vředů

v ústech ve výchozím stavu byl 4,2 ve skupině s apremilastem a 3,9 ve skupině s placebem.

Primárním cílovým parametrem byla plocha pod křivkou (AUC, Area Under the Curve) pro počet vředů v ústech od výchozího stavu do 12. týdne. Sekundární cílové parametry zahrnovaly další měřítka vředů v ústech: bolestivost vředů v ústech podle vizuální analogové stupnice (VAS, Visual Analog Scale), podíl pacientů bez vředů v ústech (úplná odpověď na léčbu), doba do nástupu zotavení vředů v ústech, podíl pacientů se zotavením vředů v ústech do 6. týdne a podíl pacientů bez vředů

v ústech na všech návštěvách po dobu nejméně 6 dalších týdnů během 12týdenní fáze léčby kontrolované placebem. Mezi další cílové parametry patřilo skóre aktivity Behcetova syndromu (BSAS, Behçet’s Syndrome Activity Score), aktuální forma aktivity BN (BDCAF, Behçet’s Disease Current Activity Form), včetně skóre indexu aktuální aktivity BN (BDCAI, Behçet’s Disease Current Activity Index), vnímání aktivity nemoci pacientem, celkové vnímání aktivity nemoci lékařem

a dotazníku na kvalitu života s BN (BD QoL, Behçet’s Disease Quality of Life Questionnaire).

Měřítko počtu vředů v ústech

Podávání 30 mg apremilastu dvakrát denně vedlo v porovnání s placebem k významnému zlepšení vředů v ústech, jak ukazuje parametr AUC pro počet vředů v ústech od výchozího stavu do 12. týdne (p < 0,0001).

Ve 12. týdnu bylo prokázáno významné zlepšení dalších měřených parametrů vředů v ústech.

Tabulka 8. Klinická odpověď vředů v ústech ve 12. týdnu v klinickém hodnocení RELIEF (populace ITT)

ITT = soubor pacientů podle původně přidělené léčby; MNČ = metoda nejmenších čtverců; MI = vícenásobná imputace; MMRM= analýza opakovaných měření modelováním smíšenýchefektů; NRI = imputacepacientů bez odpovědi na léčbu.

a Hodnota p < 0,0001 pro všechna porovnání apremilast vs. placebo.

b AUC = plocha pod křivkou.

c VAS = vizuální analogová stupnice; 0 = žádná bolest, 100 = nejhorší možná bolest.

d Částečná odpověď vředů v ústech na léčbu = snížení počtu vředů v ústech o ≥50 % po výchozím stavu (explorativní analýza); nominální hodnota p < 0,0001.

Ze 104 pacientů původně randomizovaných do skupiny s apremilastem 30 mg dvakrát denně pokračovalo v přidělené léčbě až do 64. týdne celkem 75 pacientů (přibližně 72 %). Významné snížení průměrného počtu vředů v ústech a bolestivosti vředů v ústech oproti placebu bylo zaznamenáno ve skupině užívající 30 mg apremilastu dvakrát denně na každé návštěvě už od 1. týdne a trvalo až do

12. týdne pro počet vředů v ústech (p ≤ 0,0015) a pro bolestivost vředů v ústech (p ≤ 0,0035).

U pacientů, kteří zůstali v klinickém hodnocení a nepřetržitě užívali apremilast, přetrvávalo snížení počtu vředů v ústech a jejich bolestivosti až do 64. týdne (obrázky 3 a 4).

U pacientů, kteří byli původně randomizovaní k užívání 30 mg apremilastu dvakrát denně a zůstali v klinickém hodnocení, byl udržen podíl pacientů s úplnou odpovědí (53,3 %) a s částečnou odpovědí vředů v ústech (76,0 %) až do 64. týdne.

APR 30 mg BID

Sledování po léčbě

Obrázek 3. Průměrný počet vředů v ústech v jednotlivých časových bodech do 64. týdne (populace ITT; DAO)

ITT = soubor pacientů podle původně přidělené léčby (Intent To Treat); DAO = pozorovaná data (Data As Observed). APR 30 mg BID = apremilast 30 mg dvakrát denně.

Poznámka: Placebo nebo APR 30 mg BID označuje léčebnou skupinu, do níž byli pacienti randomizováni. Pacienti ve skupině s placebem byli ve 12. týdnu převedeni na APR 30 mg BID.

Délka následného sledování byla 4 týdny poté, co pacienti dokončili 64. týden, nebo 4 týdny po předčasném ukončení léčby před 64. týdnem.

Placebo

APR 30 mg BID

Sledování po léčbě

Čas (týdny)

Obrázek 4. Průměrná změna bolestivosti vředů v ústech na vizuální analogové stupnici v jednotlivých časových bodech od výchozího stavu do 64. týdne (populace ITT; DAO)

APR 30 mg BID = apremilast dvakrát denně; ITT = soubor pacientů podle původně přidělené léčby; DAO = pozorovaná data.

Poznámka: Placebo nebo APR 30 mg BID označuje léčebnou skupinu, do níž byli pacienti randomizováni. Pacienti ve skupině s placebem byli ve 12. týdnu převedeni na APR 30 mg BID.

Návštěva v rámci následného sledování proběhal 4 týdny poté, co pacienti dokončili 64. týden, nebo 4 týdny po

předčasném ukončení léčby před 64. týdnem.

Zlepšení celkové aktivity Behcetovy nemoci

Podávání apremilastu 30 mg dvakrát denně vedlo v porovnání s placebem k významnému snížení celkové aktivity onemocnění, což bylo prokázáno průměrnou změnou od výchozího stavu do 12. týdne u parametrů BSAS (p < 0,0001) a BDCAF (BDCAI, pacientovo vnímání aktivity onemocnění

a celkové vnímání aktivity onemocnění lékařem; hodnota p ≤ 0,0335 pro všechny tři komponenty).

U pacientů, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s apremilastem 30 mg dvakrát denně

a zůstali v klinickém hodnocení, přetrvávalo zlepšení (průměrná změna od výchozího stavu)

u parametru BSAS i u parametru BDCAF až do 64. týdne.

Zlepšení kvality života

Podávání apremilastu 30 mg dvakrát denně vedlo v porovnání s placebem k výrazně většímu zlepšení kvality života ve 12. týdnu, jak ukazuje parametr dotazníku na kvalitu života při BN (p = 0,0003).

U pacientů, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s apremilastem 30 mg dvakrát denně

a zůstali v klinickém hodnocení, přetrvávalo zlepšení v dotazníku na kvalitu života při BN až do

64. týdne.

Pediatričtí pacienti

Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s apremilastem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s Behcetovou nemocí a psoriatrickou artitidou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Absorpce

Apremilast se dobře vstřebává s absolutní biologickou dostupností po perorálním podání přibližně ^{73 % a s maximální plazmatickou koncentrací (C}max^{), k níž dochází v mediánu (t}max^{) přibližně} 2,5 hodiny. Farmakokinetické vlastnosti apremilastu jsou lineární se zvýšením systémové expozice úměrně k dávce v rozmezí dávky 10 až 100 mg denně. Kumulace je minimální, je-li apremilast podáván jednou denně, a přibližně 53 % u zdravých subjektů a 68 % u pacientů s psoriázou, je-li podáván dvakrát denně. Podávání společně s jídlem nemění biologickou dostupnost, apremilast lze tedy podávat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Vazba apremilastu na plazmatické bílkoviny u člověka je přibližně 68 %. Průměrný zdánlivý distribuční objem (Vd) je 87 l, což svědčí o extravaskulární distribuci.

Biotransformace

Apremilast je ve velké míře metabolizován jak cestou zprostředkovanou CYP, tak i jinými (nezahrnujícími CYP) cestami, včetně oxidace, hydrolýzy a konjugace. To naznačuje, že inhibice jedné z cest ovlivňující clearance pravděpodobně nezpůsobí výrazné lékové interakce. Oxidační metabolismus apremilastu je zprostředkován primárně CYP3A4 s menším přispěním CYP1A2

a CYP2A6. Apremilast je hlavní cirkulující složkou po perorálním podání. Apremilast prochází rozsáhlou metabolizací, pouze 3 % podávané původní sloučeniny se vylučuje v moči a 7 % se vylučuje ve stolici. Hlavním cirkulujícím inaktivním metabolitem je glukuronidový konjugát

O-demethylovaného apremilastu (M12). Jelikož je apremilast substrátem CYP3A4, snižuje se jeho

expozice, je-li podáván souběžně s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4.

In vitro není apremilast inhibitorem ani induktorem enzymů cytochromu P450. Proto je nepravděpodobné, že by apremilast podávaný souběžně se substráty enzymů CYP ovlivnil clearance a expozici léčivých látek, které jsou metabolizovány enzymy CYP.

In vitro je apremilast substrátem a slabým inhibitorem P-glykoproteinu (IC50 > 50 µM), nepředpokládá se však, že by se objevily klinicky relevantní lékové interakce zprostředkované P-glykoproteinem (P-gp).

In vitro má apremilast malý nebo nemá žádný inhibiční účinek (IC50 > 10 µM) na transportér organických aniontů (OAT) 1 a OAT3, transportér organických kationtů (OCT) 2, transportní polypeptid organických aniontů (OATP) 1B1 a OATP1B3 nebo na protein BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a není substrátem těchto transportérů. Proto jsou klinicky relevantní lékové interakce nepravděpodobné, je-li apremilast podáván souběžně s léky, které jsou substráty nebo inhibitory těchto transportérů.

Eliminace

Plazmatická clearance apremilastu je v průměru asi 10 l/hod u zdravých subjektů s terminálním poločasem eliminace asi 9 hodin. Po perorálním podání radioaktivně značeného apremilastu bylo 58 % radioaktivity zjištěno v moči a 39 % ve stolici, s přibližně 3 % radioaktivní dávky vyloučené ve formě apremilastu v moči a 7 % ve stolici.

Starší pacienti

Apremilast byl hodnocen u mladých i starších zdravých subjektů. Expozice apremilastu u starších ^{subjektů (65 až 85 let) je přibližně o 13 % vyšší u AUC a o 6 % vyšší u C}max ^{apremilastu než}

u mladších subjektů (18 až 55 let). U subjektů starších 75 let jsou k dispozici jen omezené farmakokinetické údaje z klinických hodnocení. U starších pacientů není nutná úprava dávkování.

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetické vlastnosti apremilastu byly vyhodnoceny v klinickém hodnocení s pacienty se středně závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou ve věku 6 až 17 let v doporučeném režimu dávkování pro děti (viz bod 5.1). Populační farmakokinetická analýza ukázala, že expozice apremilastu v ustáleném stavu (AUC a Cmax) u pediatrických pacientů, kteří dostávali dětský režim dávkování (20 mg nebo 30 mg dvakrát denně, v závislosti na tělesné hmotnosti), byla podobná expozici v ustáleném stavu u dospělých pacientů při dávce 30 mg dvakrát denně.

Porucha funkce ledvin

Neexistuje žádný výrazný rozdíl ve farmakokinetice apremilastu mezi dospělými subjekty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin a srovnatelnými zdravými subjekty (n = 8 pro jednotlivé skupiny). Z výsledků vyplývá, že u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.

U 8 dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, kterým byla podána jedna dávka 30 mg ^{apremilastu, se AUC apremilastu zvýšila přibližně o 89 % a C}max ^{přibližně o 42 %. U dospělých} pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než 30 ml/min/1,73 m² nebo clearance kreatininu < 30 ml/min) má být dávka apremilastu snížena na 30 mg jednou denně. U pediatrických pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin ve věku 6 let a více má být dávka apremilastu snížena na 30 mg jednou denně u dětí s tělesnou hmotností nejméně 50 kg a na 20 mg jednou denně u dětí

s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 50 kg (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika apremilastu a jeho hlavního metabolitu M12 není ovlivněna středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování.

Jádro tablety Monohydrát laktózy

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)

Magnesium-stearát (E 572)

Potah tablety Hypromelóza (E 464) Makrogol

Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b)

Tablety 10 mg

Červený oxid železitý (E 172)

Tablety 20 mg

Žlutý oxid železitý (E 172).

Tablety 30 mg

Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172).

Neuplatňuje se.

2 roky.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Atrimil 10 mg, 20 mg, 30 mg potahované tablety (balení pro úvodní léčbu)

Blistry z PVC/Al fólie obsahující 27 potahovaných tablet (4× 10 mg, 4× 20 mg, 19× 30 mg). Atrimil 30 mg potahované tablety

Blistry z PVC/Al fólie v baleních po 56 tabletách a 168 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.