ODEFSEY 200MG/25MG/25MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR19

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI) a nukleosidový analog

2’-deoxycytidinu. Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát. Emtricitabin-trifosfát kompetitivně inhibuje HIV-1 reverzní transkriptázu (RT), což vede k ukončení řetězce kyseliny deoxyribonukleové (DNA). Emtricitabin působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV.

Rilpivirin je diarylpyrimidinový NNRTI HIV-1. Aktivita rilpivirinu je zprostředkována nekompetitivní inhibicí HIV-1 RT. Rilpivirin neinhibuje humánní celulární DNA polymerázy α, β a mitochondriální DNA polymerázu γ.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI) a fosfonoamidátové proléčivo tenofoviru (analog 2’-deoxyadenosin-monofosfátu). V důsledku zvýšené plazmatické stability a intracelulární aktivace přes hydrolýzu katepsinem A je tenofovir-alafenamid účinnější než

tenofovir-disoproxil-fumarát při koncentrování tenofoviru v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) (zahrnujících lymfocyty a další cílové buňky HIV) a makrofázích. Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje HIV RT, což vede k ukončení řetězce DNA. Tenofovir působí proti viru HIV-1, HIV-2

a HBV.

Antivirová aktivita in vitro

Kombinace emtricitabinu, rilpivirinu a tenofovir-alafenamidu nebyly antagonistické a vykázaly

vzájemné synergické účinky v testech kombinované antivirové aktivity v buněčných kulturách.

Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena

na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčné linii MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty koncentrace vyvolávající 50 % účinek (EC50) pro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 µM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 subtyp A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50byly v rozmezí 0,007 až 0,075 µM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,007 až 1,5 µM).

Rilpivirin vykazoval aktivitu proti laboratorním kmenům divokého typu HIV-1 u akutně infikované T-buněčné linie s mediánem hodnot EC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin také prokázal antivirovou aktivitu proti širokému panelu primárních izolátů HIV-1 skupiny M (subtyp A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC50 od 0,07 do 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml), primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC50 od 2,88 do 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml) a prokázal omezenou in vitro aktivitu proti HIV-2 s hodnotami EC50 od 2 510 do 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml).

Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na CD4+ T lymfocytech. Hodnoty EC50 pro tenofovir- alafenamid byly v rozmezí 2,0 až 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 (M, N a O), včetně podtypů A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,10 až 12,0 nM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,91 až 2,63 nM).

Rezistence

Vezmou-li se v úvahu všechny údaje in vitro a údaje získané u dosud neléčených pacientů, mohou následující mutace související s rezistencí u HIV-1 RT, pokud jsou přítomny při výchozím stavu, ovlivnit aktivitu přípravku Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L a

kombinace L100I a K103N.

Negativní účinek NNRTI mutací jiných než uvedených výše (např., mutací K103N nebo L100I, jako jednotlivých mutací) nelze vyloučit, protože nebyl hodnocen u dostatečného počtu pacientů in vivo.

Stejně jako u jiných antiretrovirových léčivých přípravků se má použití přípravku Odefsey řídit testováním rezistence a/nebo údaji o rezistenci v anamnéze (viz bod 4.4).

In vitro

Snížená citlivost na emtricitabin souvisí s mutacemi M184V/I u HIV-1 RT.

V buněčné kultuře byly vybrány kmeny rezistentní na rilpivirin počínaje od HIV-1 divokého typu různého původu a podtypů včetně HIV-1 rezistentních na NNRTI. Mezi nejčastěji pozorované substituce aminokyselin, které se vyskytly, patří: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I.

Izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir-alafenamid exprimují mutaci K65R v HIV-1 RT; kromě toho byla přechodně pozorována mutace K70E v HIV-1 RT.

Dosud neléčení pacienti

Ve 144týdenní sdružené analýze pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, kterým byl podáván

elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid (E/C/F/TAF) ve studiích fáze 3

GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 byl pozorován vývoj jedné nebo více primárních mutací souvisejících s rezistencí u HIV-1 izolátů od 12 z 866 (1,4 %) pacientů léčených pomocí E/C/F/TAF. U těchto 12 izolátů HIV-1 byly mutace, které se nově objevily, M184V/I (n = 11) a K65R/N (n = 2) v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 2) v integráze.

V 96týdenní sdružené analýze pacientů léčených emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem (FTC/TDF) + rilpivirin-hyrochloridem v klinických studiích fáze 3 TMC278-C209 a TMC278-C215, měly HIV-1 izoláty od 43 pacientů substituci aminokyselin související s rezistencí na NNRTI (n = 39) nebo NRTI (n = 41). Mutace související s rezistencí na NNRTI, které se vyvinuly nejčastěji, byly: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Přítomnost V90I a V189I při

výchozím stavu neovlivnila odpověď. U padesáti dvou procent HIV-1 izolátů s vyskytující se rezistencí v ramenu rilpivirinu se vyvinuly současně mutace NNRTI a NRTI, nejčastěji E138K a M184V. Mutace související s rezistencí na NRTI, které se vyvinuly u 3 nebo více izolátů pacienta, byly: K65R, K70E, M184V/I a K219E.

Do týdne 96 mělo méně pacientů léčených rilpivirinem s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml vyskytující se substituce související s rezistencí a/nebo fenotypovou rezistenci na rilpivirin (7/288) než pacienti s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml (30/262).

Pacienti s virovou supresí

Byl identifikován jeden pacient s nově vzniklou rezistencí (M184M/I) v klinické studii virologicky suprimovaných pacientů, kteří byli převedeni z režimu obsahujícího emtricitabin + tenofovir- disoproxil-fumarát na E/C/F/TAF ve formě tablety s fixní kombinací (FDC) (GS-US-292-0109,

n = 959).

U pacientů, kteří byli převedeni na přípravek Odefsey z kombinace emtricitabin/rilpivirin/tenofovir- disoproxil-fumarát (FTC/RPV/TDF) nebo efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát (EFV/FTC/TDF) (studie GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160; n = 754) nebyly do 96. týdne zjištěny žádné mutace související s rezistencí vzniklé při léčbě.

U pacientů současně infikovaných HIV a HBV

V klinické studii virologicky suprimovaných pacientů s HIV a současně s chronickou hepatitidou B, kteří užívali E/C/F/TAF po dobu 48 týdnů (GS-US-292-1249, n = 72), byli 2 pacienti způsobilí pro analýzu rezistence. U těchto 2 pacientů nebyla u HIV-1 ani u HBV zjištěna žádná substituce aminokyselin spojená s rezistencí na kteroukoli ze složek E/C/F/TAF.

Zkřížená rezistence

Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale

uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin.

V rámci 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou mutací na pozici RT spojenou s rezistencí na NNRTI, jedinými mutacemi spojenými s rezistencí se ztrátou citlivosti na rilpivirin byly: K101P a Y181V/I. Samotná substituce K103N nevedla ke snížené citlivosti na rilpivirin, ale kombinace K103N a L100I vedla k 7násobně snížené citlivosti na rilpivirin. V jiné studii vedla substituce Y188L k 9násobně snížené citlivosti na rilpivirin pro klinické izoláty a 6násobně pro

„site-directed“ mutanty.

U pacientů léčených rilpivirin-hydrochloridem v kombinaci s FTC/TDF ve studiích fáze 3 (sdružená data ze studií TMC278-C209 a TMC278-C215) měla většina HIV-1 izolátů s vyskytující se fenotypovou rezistenci na rilpivirin zkříženou rezistenci na minimálně jeden další NNRTI (28/31).

Substituce K65R a také K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale ponechávají citlivost na zidovudin.

Klinické údaje

Klinická účinnost přípravku Odefsey byla stanovena na základě studií provedených

s emtricitabinem + tenofovir-alafenamidem při podávání s elvitegravirem + kobicistatem jako E/C/F/TAF ve formě FDC tablety, ze studií provedených s rilpivirinem podávaným s FTC/TDF jako jednotlivými složkami nebo jako FTC/RPV/TDF ve formě FDC tablety a ze studií provedených

s přípravkem Odefsey.

Režim s emtricitabinem + tenofovir-alafenamidem

Dosud neléčení a virologicky suprimovaní dospělí pacienti infikovaní HIV-1

Ve studii GS-US-292-0104 a studii GS-US-292-0111 dostávali pacienti buď E/C/F/TAF (n = 866) nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát (E/C/F/TDF) (n = 867) jednou denně vždy jako FDC tablety.

Průměrný věk pacientů byl 36 let (rozmezí 18 - 76), 85 % byli muži, 57 % byli běloši, 25 % byli ^{černoši a 10 % byli Asiaté. Průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,5 log}10 ^kopií/ml (rozmezí 1,3-7,0) a 23 % pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 427 buněk/mm³ (rozmezí 0–1 360) a 13 % pacientů mělo počet CD4+ buněk

< 200 buněk/mm³.

Ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 prokázala kombinace E/C/F/TAF v týdnu 144 statistickou superioritu při dosahování koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v porovnání s E/C/F/TDF. Procentuální rozdíl byl 4,2 % (95% CI: 0,6 % až 7,8 %). Výsledky ze sdružené léčby v týdnu 48 a 144 jsou uvedeny v tabulce 3.

Ve studii GS-US-292-0109 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost přechodu buď z EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanaviru (potencovaného buď kobicistatem nebo ritonavirem) nebo E/C/F/TDF na tabletu s fixní kombinací E/C/F/TAF v randomizované, otevřené studii u virologicky suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) dospělých infikovaných HIV-1 (n = 959 převedeno na E/C/F/TAF,

n =477 zůstalo na základním režimu [SBR]). Průměrný věk pacientů byl 41 let (rozmezí 21 - 77), 89 % byli muži, 67 % byli běloši a 19 % byli černoši. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 697 buněk/mm³ (rozmezí 79–1 951).

Ve studii GS-US-292-0109 byl přechod z režimu zahrnujícího tenofovir-disoproxil-fumarát na E/C/F/TAF v porovnání s pokračováním výchozího režimu lepší v udržení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Výsledky ze sdružené léčby v týdnu 48 jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Virologické výsledky studií GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 v týdnu 48 a týdnu

144^a a GS-US-292-0109 v týdnu 48^a

1. Období týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně); období týdne 144 je doba od 966. do 1 049. dne (včetně).

2. V obou studiích byli pacienti stratifikováni podle výchozí hodnoty HIV-1 RNA (≤ 100 000 kopií/ml, > 100 000 kopií/ml až ≤ 400 000 kopií/ml nebo > 400 000 kopií/ml), podle počtu CD4+ buněk (< 50 buněk/μl, 50-199 buněk/μl nebo

   ≥ 200 buněk/μl) a podle regionu (USA nebo mimo USA).

3. P-hodnota pro test superiority porovnávající procenta virologické úspěšnosti byla z CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) testu stratifikovaná podle předchozího léčebného režimu (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus potencovaný atazanavir nebo E/C/F/TDF).

4. Zahrnuje pacienty, kteří měli ≥ 50 kopií/ml v týdnu 48 nebo v týdnu 144; pacienty, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml.

5. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období.

6. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 byla četnost virologické úspěšnosti podobná napříč podskupinami pacientů (věk, pohlaví, rasa, výchozí HIV-1 RNA nebo výchozí počet CD4+ buněk).

Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk od výchozího stavu bylo 230 buněk/mm³ u pacientů léčených kombinací E/C/F/TAF a 211 buněk/mm³ u pacientů léčených kombinací E/C/F/TDF (p = 0,024) v týdnu 48 a 326 buněk/mm³ u pacientů léčených kombinací E/C/F/TAF a 305 buněk/mm³ u pacientů léčených kombinací E/C/F/TDF (p = 0,06) v týdnu 144.

Režimy obsahující rilpivirin

Dosud neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-1

Účinnost rilpivirinu vychází z údajů z týdne 96 ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studií u dosud neléčených pacientů (TMC278-C209 a podskupiny studie TMC278-C215 léčené pomocí emtricitabinu + tenofovir-disoproxil-fumarátu).

Ve sdružené analýze studií TMC278-C209 a TMC278-C215 u 1 096 pacientů, kteří dostávali základní režim (BR) FTC/TDF, byly demografické parametry a výchozí charakteristiky vyvážené mezi skupinami pacientů léčených rilpivirinem a efavirenzem (EFV). Medián věku byl 36 let, 78 % byli muži a 62 % byli běloši a 24 % byli černoši/afroameričané. Medián hodnot plazmatické HIV-1 RNA byla 5,0 log10 kopií/ml a medián počtu CD4+ buněk byl 255 buněk/mm³.

Celková odpověď a virologická odpověď u analýzy podskupiny (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) v týdnu 48 a 96 a virologické selhání podle výchozí virové nálože (sdružená data ze dvou klinických studií fáze 3, TMC278-C209 aTMC278-C215, u pacientů léčených pomocí FTC/TDF BR) je uvedena v tabulce 4.

Tabulka 4: Virologické výsledky randomizované léčby studií TMC278-C209 a TMC278-C215 (sdružená data pro pacienty léčené rilpivirin-hydrochloridem nebo efavirenzem pomocí FTC/TDF) v týdnu 48 (primární) a týdnu 96

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin

1. ITT TLOVR = doba do ztráty virologické odpovědi u ITT populace.

2. Rozdíl četnosti odpovědi v týdnu 48 je 1 % (95 % interval spolehlivosti -3 % až 6 %) pomocí normální aproximace.

3. Mezi primární analýzou v týdnu 48 a týdnu 96 se vyskytlo 17 nových virologických selhání (6 pacientů s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 11 pacientů s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml). V primární analýze v týdnu 48 došlo také k reklasifikacím s nejčastější reklasifikací v důsledku virologického selhání až ukončení pro důvody jiné než je nežádoucí příhoda.

4. Došlo k 10 novým virologickým selháním mezi primární analýzou v týdnu 48 a v týdnu 96 (3 pacienti s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 7 pacientů s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml). V primární analýze v týdnu 48 došlo také k reklasifikacím s nejčastější reklasifikací v důsledku virologického selhání až ukončení pro důvody jiné než je nežádoucí příhoda.

5. např., ztráta pro následné sledování, nedostatečná compliance, zrušení souhlasu.

Kombinace FTC/TDF + rilpivirin-hydrochlorid nebyla horší v dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

v porovnání s kombinací FTC/TDF + efavirenz.

Režim s přípravkem Odefsey

Virologicky suprimovaní dospělí pacienti infikovaní virem HIV-1

Ve studii GS-US-366-1216 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost převedení z léčby kombinací FTC/RPV/TDF na léčbu přípravkem Odefsey v randomizované, dvojitě zaslepené studii u virologicky suprimovaných dospělých pacientů infikovaných virem HIV-1. Průměrný věk pacientů byl 45 let

(v rozmezí 23−72 let), z nichž 90 % byli muži, 75 % bylo bílé rasy a 19 % černošské rasy. Průměrný výchozí počet buněk CD4+ činil 709 buněk/mm³ (rozmezí: 104–2 527).

Ve studii GS-US-366-1160 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost převedení z léčby kombinací EFV/FTC/TDF na léčbu přípravkem Odefsey v randomizované, dvojitě zaslepené studii u virologicky suprimovaných dospělých pacientů infikovaných virem HIV-1. Průměrný věk pacientů byl 48 let

(v rozmezí 19−76 let), z nichž 87 % byli muži, 67 % bylo bílé rasy a 27 % černošské rasy. Průměrný výchozí počet buněk CD4+ činil 700 buněk/mm³ (rozmezí 140−1 862).

Výsledky léčby ve studiích GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Virologické výsledky studií GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 v týdnech 48^a a 96^b

ODE = Odefsey

1. Časový interval do týdne 48 byl od dne 295 do dne 378 (včetně).

2. Časový interval do týdne 96 byl od dne 631 do dne 714 (včetně).

3. Z analýzy byl vyloučen jeden pacient, který před screeningem nebyl léčen FTC/RPV/TDF.

4. Zahrnuje pacienty, kteří měli hodnotu ≥ 50 kopií/ml v časovém intervalu do týdne 48 nebo do týdne 96; pacienty, kteří předčasně ukončili léčbu v důsledku nedostatečné účinnosti; pacienty, kteří ukončili léčbu z jiných důvodů než nedostatečné účinnosti, a v době ukončení léčby měli virovou nálož ≥ 50 kopií/ml.

5. Zahrnuje pacienty, kteří předčasně ukončili léčbu z jiných důvodů než nežádoucího účinku (NÚ), úmrtí či nedostatečné účinnosti či ztráty účinnosti; např. zrušení souhlasu s účastí, nemožnost následného sledování atd.

V týdnu 96 bylo převedení na léčbu přípravkem Odefsey non-inferiorní, pokud jde o udržení hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, v porovnání s pacienty, kteří byli nadále léčeni přípravky FTC/RPV/TDF nebo EFV/FTC/TDF v příslušných studiích.

Ve studii GS-US-366-1216 byla v týdnu 96 průměrná změna počtu buněk CD4+ 12 buněk/mm³ u pacientů, kteří přešli na léčbu přípravkem Odefsey, v porovnání s výchozí hodnotou a 16 buněk/mm³ u pacientů, kteří byli nadále léčení přípravkem FTC/RPV/TDF . Ve studii GS-US-366-1160 byla

v týdnu 96 průměrná změna počtu buněk CD4+ 12 buněk/mm³ u pacientů, kteří přešli na léčbu přípravkem Odefsey, v porovnání s výchozí hodnotou a 6 buněk/mm³ u pacientů, kteří byli nadále léčeni přípravkem EFV/FTC/TDF.

Dospělí pacienti infikovaní HIV-1 s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin

Ve studii GS-US-292-0112 byly účinnost a bezpečnost E/C/F/TAF FDC tablety hodnoceny v otevřené klinické studii u 242 virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFRCG: 30–69 ml/min).

Průměrný věk byl 58 let (rozmezí: 24–82), s 63 pacienty (26 %), kteří byli ve věku ≥ 65 let. Sedmdesát devět procent byli muži, 63 % byli běloši, 18 % byli černoši a 14 % byli Asiaté. Třicet pět procent pacientů bylo na léčebném režimu, který nezahrnoval tenofovir-disoproxil-fumarát. Na počátku studie byl medián eGFRCG 56 ml/min a 33 % pacientů mělo eGFRCG 30 až 49 ml/min.

Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 664 buněk/mm³ (rozmezí 126-1 813).

V týdnu 144 si 83,1 % (197/237 pacientů) udrželo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po převedení na léčbu E/C/F/TAF ve formě tablet s fixní kombinací.

Ve studii GS-US-292-1825 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost E/C/F/TAF v jednoramenné

otevřené klinické studii, do níž bylo zařazeno 55 dospělých pacientů infikovaných HIV-1

v terminálním stadiu onemocnění ledvin (eGFRCG < 15 ml/min) na dlouhodobé hemodialýze po dobu minimálně 6 měsíců před převedením na léčbu E/C/F/TAF ve formě tablet s fixní kombinací. Pacienti byli virologicky suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) po dobu minimálně 6 měsíců před změnou léčby.

Průměrný věk byl 48 let (rozmezí 23-64). Sedmdesát šest procent byli muži, 82 % byli černoši a 18 % byli běloši. Patnáct procent pacientů bylo identifikováno jako Hispánci/Latinoameričané. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 545 buněk/mm³ (rozmezí 205-1 473). Ve 48. týdnu mělo 81,8 % (45/55 pacientů) nadále hladinu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po převedení na E/C/F/TAF. U pacientů, kteří změnili léčbu, nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v laboratorních vyšetřeních lipidových parametrů nalačno.

Pacienti současně infikovaní HIV a HBV

V otevřené klinické studii GS-US-292-1249 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost E/C/F/TAF u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a virem chronické hepatitidy B. Ze 72 pacientů bylo 69 před tím léčeno antivirotiky obsahujícími TDF. Na začátku léčby E/C/F/TAF byl u 72 pacientů suprimován HIV (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) nejméně po dobu 6 měsíců, a to se supresí DNA HBV či bez ní, a tito pacienti měli kompenzované jaterní funkce. Průměrný věk byl 50 let (rozmezí 28-67),

92 % pacientů byli muži, 69 % pacientů byli běloši, 18 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Průměrný počet buněk CD4+ na vstupu byl 636 buněk/mm³ (rozmezí 263-1 498). U 86 % pacientů (62 ze 72) byl suprimován HBV (DNA HBV < 29 IU/ml) a 42 % pacientů (30 ze 72) bylo na vstupu HBeAg pozitivních.`

Z pacientů, kteří byli na vstupu HBeAg pozitivní, bylo v týdnu 48 dosaženo sérokonverze na anti-HBe u 1 z 30 (3,3 %). Z pacientů, kteří byli na vstupu HBsAg pozitivní, bylo v týdnu 48 dosaženo sérokonverze na anti-HBs u 3 ze 70 (4,3 %).

V týdnu 48 byl u 92 % pacientů (66 ze 72) zachován počet kopií HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po převedení na E/C/F/TAF. Průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu v týdnu 48 byla -2 buňky/mm³. Dvaadevadesát% pacientů (66 ze 72 pacientů) mělo v týdnu 48

HBV DNA < 29 IU/ml, což bylo zjištěno analýzou typu „missing = failure“ (chybějící údaje = selhání). Z 62 pacientů, u nichž byl na vstupu HBV suprimován, jich 59 zůstalo suprimovaných a u 3 pacientů chyběly údaje. Z 10 pacientů, u nichž nebyl na vstupu HBV suprimován (DNA

HBV ≥ 29 IU/ml), u 7 došlo k supresi, u 2 zůstal virus detekovatelný a u 1 pacienta chyběly údaje. Normalizace alaninaminotransferázy (ALT) bylo dosaženo u 40 % (4 z 10) subjektů, jejichž výchozí hodnoty ALT byly vyšší než horní limit normálu (ULN).

Existují omezené klinické údaje o použití E/C/F/TAF u pacientů současně infikovaných HIV/HBV, kteří dosud nepodstoupili léčbu.

Změny v parametrech kostní minerální denzity

Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazovala během 144týdenní léčby kombinace E/C/F/TAF menší snížení kostní minerální denzity (BMD) proximálního konce femuru v porovnání s léčbou kombinací E/C/F/TDF (průměrná změna −0,8 % oproti −3,4 %, p < 0,001), měřeno metodou rentgenové absorbometrie s duální energií (DXA), a lumbální páteře (průměrná změna −0,9 % oproti

−3,0 %, p < 0,001).

Malé zlepšení BMD bylo zaznamenáno po převedení na kombinaci E/C/F/TAF v porovnání s pokračujícím režimem zahrnujícího tenofovir-disoproxil-fumarát.

Ve studiích s přípravkem Odefsey u virologicky suprimovaných dospělých pacientů, bylo v týdnu 96 po převedení na léčbu přípravkem Odefsey zjištěno zvýšení BMD oproti minimálním změnám u pokračující léčby kombinací FTC/RPV/TDF nebo EFV/FTC/TDF, hodnoty měřené v celkovém proximálním femuru (průměrná změna 1,6 % u přípravku Odefsey oproti -0,6 % u kombinace FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,8 % u přípravku Odefsey oproti -0,6 % u EFV/FTC/TDF, p<0,001) a v páteři (průměrná změna 2,0 % u přípravku Odefsey oproti -0,3 % u FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,7 % u přípravku Odefsey oproti 0,1 % u kombinace EFV/FTC/TDF, p<0,001).

Změny v parametrech renální funkce

Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazovala kombinace E/C/F/TAF nižší účinek na parametry renální bezpečnosti (hodnoty eGFRCG, poměr bílkoviny a kreatininu v moči [UPCR] po 144 týdnech léčby a poměr albuminu a kreatininu v moči [UACR] po 96 týdnech léčby) v porovnání

s kombinací E/C/F/TDF. Až do konce 144. týdne žádný z pacientů neukončil léčbu kombinací E/C/F/TAF z důvodu renálního nežádoucího účinku vzniklého v průběhu léčby, zatímco léčbu kombinací E/C/F/TDF ukončilo 12 pacientů (p < 0,001). Ve studiích u virologicky suprimovaných dospělých pacientů došlo během 96 týdnů léčby k minimálním změnám nebo k poklesu albuminurie (UACR) u pacientů užívajících přípravek Odefsey ve srovnání se zvýšením hodnot oproti výchozím hodnotám u pacientů, kteří byli nadále léčeni kombinací FTC/RPV/TDF nebo EFV/FTC/TDF. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace

Režim s emtricitabinem + tenofovir-alafenamidem

Ve studii GS-US-292-0106 byly hodnoceny účinnost, bezpečnost a farmakokinetika FDC tablety E/C/F/TAF v otevřené studii u 50 dosud neléčených dospívajících infikovaných HIV-1. Pacienti měli průměrný věk 15 let (rozmezí: 12–17), 56 % byly ženy, 12 % Asiaté a 88 % černoši. Ve výchozím ^{stavu byl medián hladiny plazmatické HIV-1 RNA 4,7 log}10 ^{kopií/ml, medián počtu CD4+ buněk byl} 456 buněk/mm³ (rozmezí: 95–1 110) a medián CD4+% byl 23 % (rozmezí: 7–45 %). Celkem 22 % mělo výchozí plazmatickou hladinu HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml.

Ve 48 týdnech 92 % (46/50) dosáhlo hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, což byla míra odpovědi podobná jako ve studiích s dosud neléčenými dospělými infikovanými HIV-1. Do týdne 48 nebyla zjištěna nově vzniklá rezistence na E/C/F/TAF.

Režimy obsahující rilpivirin

Byla hodnocena farmakokinetika, bezpečnost, tolerance a účinnost rilpivirinu 25 mg podávaného jednou denně v kombinaci s BR obsahujícím dva NRTI na základě výběru zkoušejícího ve studii TMC278-C213, což byla otevřená studie fáze 2 s jednou skupinou dosud neléčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností minimálně 32 kg. Medián doby expozice pacientů byl 63,5 týdnů.

Třicet šest pacientů mělo průměrný věk 14,5 let, 55,6 % byly ženy, 88,9 % černoši a 11,1 % Asiaté. Medián výchozí plazmatické HIV-1 RNA byl 4,8 log¹⁰ kopií/ml a medián počátečního počtu CD4+ buněk byl 414 buněk/mm³. Podíl pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 (TLOVR) byl 72,2 % (26/36). Kombinace nejčastěji používaného NRTI spolu s rilpivirinem byla FTC/TDF

(24 pacientů [66,7 %]).

Podíl pozitivní odpovědi na léčbu byl vyšší u pacientů s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml (78,6 %; 22/28) v porovnání s pacienty s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml (50,0 %, 4/8). Podíl virologických selhání byl 22,2 % (8/36).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Odefsey u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce lidským

HIV-1 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Těhotenství

Rilpivirin (jedna ze složek přípravku Odefsey) byl v kombinaci se základním léčebným režimem hodnocen ve studii TMC114HIV3015 u 19 těhotných žen během 2. a 3. trimestru a po porodu.

Farmakokinetické údaje prokazují, že celková expozice (AUC) rilpivirinu jakožto součásti antiretrovirového režimu byla přibližně o 30 % nižší během těhotenství v porovnání s obdobím po porodu (6–12 týdnů). Virologická odpověď byla během studie všeobecně zachována: z 12 pacientek, které dokončily studii, u 10 pacientek byla na konci studie pozorována suprese; u dalších 2 pacientek bylo pozorováno zvýšení virové nálože pouze v období po porodu, u nejméně 1 pacientky kvůli podezření na suboptimální dodržování pokynů. U žádného z 10 novorozenců narozených matkám, které dokončily studii a byly infikovány virem HIV, nedošlo k přenosu viru z matky na dítě. Rilpivirin byl dobře snášen během těhotenství a v období po porodu. V porovnání se známým bezpečnostním profilem rilpivirinu u dospělých infikovaných virem HIV-1 se neobjevily žádné nové nálezy týkající se bezpečnosti (viz body 4.4 a 5.2).

Absorpce

Odefsey: Expozice emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu byly bioekvivalentní při porovnání jedné potahované tablety přípravku Odefsey 200/25/25 mg ve formě tablety s fixní kombinací obsahující elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid (150/150/200/10 mg) po podání jedné dávky zdravým jedincům (n=82) nalačno. Rilpivirin byl bioekvivalentní při porovnání přípravku Odefsey 200/25/25 mg s jednou potahovanou tabletou rilpivirinu 25 mg (ve formě hydrochloridu) po podání jedné dávky zdravým jedincům (n = 95) nalačno.

Po perorálním podání je emtricitabin rychle a rozsáhle absorbován, přičemž maximální plazmatické koncentrace jsou dosahovány za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Po podání více perorálních dávek emtricitabinu 20 subjektům infikovaným HIV-1, (průměr ± SD) plocha pod křivkou plazmatická koncentrace-čas během 24hodinového dávkovacího intervalu (AUC) byla 10,0 ± 3,1 μg•h/ml.

Průměrná minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu za 24 hodin po podání dávky byla rovna nebo vyšší než průměrná in vitro hodnota IC90 pro aktivitu anti-HIV-1. Absolutní biologická dostupnost emtricitabinu z tvrdých tobolek 200 mg byla odhadnuta na 93 %. Pokud byl emtricitabin podáván spolu s jídlem, systémová expozice emtricitabinu nebyla ovlivněna.

Po perorálním podání byly maximální plazmatické koncentrace rilpivirinu obecně dosaženy během 4‒5 hodin. Absolutní biologická dostupnost rilpivirinu není známa. V porovnání s podmínkami nalačno vedlo podání přípravku Odefsey zdravým dospělým jedincům s jídlem ke zvýšení expozice rilpivirinu (AUC) o 13–72 %.

Po perorálním podání je tenofovir-alafenamid rychle absorbován, přičemž maximální plazmatické koncentrace jsou dosahovány za 15–45 minut po podání dávky. V porovnání s podmínkami nalačno vedlo podání přípravku Odefsey zdravým dospělým jedincům s jídlem ke zvýšení expozice tenofovir- alafenamidu (AUC) o 45–53 %.

Doporučuje se, aby byl přípravek Odefsey užíván s jídlem.

Distribuce

Vazba emtricitabinu na proteiny lidské plazmy in vitro byla < 4 % a probíhala nezávisle na

koncentraci v rozmezí 0,02-200 µg/ml.

In vitro vazba rilpivirinu na proteiny lidské plazmy, hlavně na albumin, je přibližně 99,7 %.

V rozmezí koncentrace tenofoviru 0,01–25 μg/ml je vazba tenofoviru na proteiny lidské plazmy in vitro < 0,7 %. U vzorků získaných během klinických studií byla ex vivo vazba tenofovir- alafenamidu na proteiny lidské plazmy přibližně 80 %.

Biotransformace

Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3’-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2’-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Emtricitabin neinhiboval in vitro metabolismus léku zprostředkovaný jakoukoli hlavní isoformou humánního enzymatického systému CYP v

biotransformaci léku. Emtricitabin také neinhiboval uridin-5’-difosfoglukuronyl transferázu (UGT), enzym zodpovědný za glukuronidaci.

In vitro experimenty ukazují, že rilpivirin-hydrochlorid podstupuje primárně oxidativní metabolismus zprostředkovaný CYP3A systémem.

Metabolismus je hlavní cestou eliminace tenofovir-alafenamidu u lidí a podléhá mu > 80 % perorální dávky. In vitro studie prokázaly, že tenofovir-alafenamid je metabolizován na tenofovir (hlavní metabolit) katepsinem A v PBMC (zahrnujících lymfocyty a dalších cílové buňky HIV) a makrofázích; a karboxylesterázou-1 v hepatocytech. In vivo je tenofovir-alafenamid hydrolyzován

v buňkách na tenofovir (hlavní metabolit), který je fosforylován na aktivní metabolit tenofovir- difosfát. V klinických studiích u lidí vedla perorální dávka 10 mg tenofovir-alafenamidu (podávaného spolu s emtricitabinem, kobicistatem a elvitegravirem) k > 4násobně vyšším koncentracím tenofovir- difosfátu v PBMC a o > 90 % nižším koncentracím tenofoviru v plazmě v porovnání s perorální dávkou 245 mg tenofovir-disoproxilu (ve formě fumarátu) (podávaného spolu s emtricitabinem, kobicistatem a elvitegravirem).

In vitro není tenofovir-alafenamid metabolizován enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6. Tenofovir-alafenamid je minimálně metabolizován enzymem CYP3A4. Po současném podání se středně silným induktorem CYP3A efavirenzem nebyla testovaná expozice tenofovir- alafenamidu významně ovlivněna. Po podání tenofovir-alafenamidu vykázala plazmatická

[¹⁴C]-radioaktivita profil závislý na čase s tenofovir-alafenamidem jako hojně zastoupenou sloučeninou v úvodních několika hodinách a kyselinou močovou ve zbývajícím časovém období.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Terminální poločas eliminace rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po perorálním podání [¹⁴C]-rilpivirinu se 85 % dávky vyloučilo stolicí a 6,1 % dávky se vyloučilo močí. Ve stolici se objevilo v průměru

25 % podané dávky jako nezměněný rilpivirin. Pouze stopová množství nezměněného rilpivirinu

(< 1 % dávky) bylo detekováno v moči.

Renální exkrece intaktního tenofovir-alafenamidu je vedlejší cesta metabolismu s < 1 % dávky eliminované v moči. Tenofovir-alafenamid je eliminován hlavně po metabolismu na tenofovir. Tenofovir je eliminován ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Věk, pohlaví a etnika

U emtricitabinu, rilpivirinu nebo tenofovir-alafenamidu nebyl zjištěn žádný klinicky významný farmakokinetický rozdíl z důvodu věku, pohlaví nebo etnického původu.

Pediatrická populace

Farmakokinetika rilpivirinu u pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let infikovaných HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky a léčených rilpivirinem 25 mg jednou denně byla srovnatelná s farmakokinetikou u dosud neléčených dospělých infikovaných HIV-1 a léčených rilpivirinem 25 mg jednou denně. U pediatrických pacientů ve studii C213 (33 až 93 kg) nedošlo stejně jako u dospělých k žádnému účinku na tělesnou hmotnost. Farmakokinetika rilpivirinu u pediatrických pacientů < 12 let věku je stále hodnocena.

Expozice emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu podávaného spolu s elvitegravirem + kobicistatem dosažené u 24 pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let byly podobné expozicím dosaženým u dosud neléčených dospělých (tabulka 6).

Tabulka 6: Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u dospívajících a dospělých dosud neléčených antiretrovirotiky

FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid; TFV = tenofovir, N/A = neuplatňuje se Data jsou uvedena jako průměr (%CV).

1. n = 24 dospívajících (GS-US-292-0106); n = 19 dospělých (GS-US-292-0102).

2. n = 23 dospívajících (GS-US-292-0106, populační farmakokinetická analýza).

3. n = 539 (TAF) nebo 841 (TFV) dospělých (GS-US-292-0111 a GS-US-292-0104, populační farmakokinetická analýza).

Porucha funkce ledvin

Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo tenofoviru mezi zdravými jedinci a pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná

CrCl ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min) ve studii fáze 1 s tenofovir-alafenamidem. V separátní studii fáze 1 s emtricitabinem samotným byla průměrná systémová expozice emtricitabinu vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) než u pacientů

s normální funkcí ledvin (11,8 µg•h/ml). Bezpečnost emtricitabinu + tenofovir-alafenamidu u pacientů

s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná CrCl ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min) nebyla stanovena.

Expozice emtricitabinu a tenofoviru u 12 pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (odhadovaná CrCl < 15 ml/min) na dlouhodobé hemodialýze, kteří ve studii GS-US-292-1825 dostávali emtricitabin + tenofovir-alafenamid v kombinaci s elvitegravirem + kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací (E/C/F/TAF), byla významně vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin na dlouhodobé hemodialýze v porovnání s pacienty

s normální funkcí ledvin. Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin na dlouhodobé hemodialýze, kteří dostávali emtricitabin + tenofovir- alafenamid podávaný s elvitegravirem + kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací (viz bod 4.8).

Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o emtricitabinu nebo tenofovir-alafenamidu

u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (odhadovaná CrCl < 15 ml/min) bez dlouhodobé hemodialýzy. Bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u těchto pacientů nebyla stanovena.

Farmakokinetika rilpivirinu nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce ledvin. Renální eliminace rilpivirinu je zanedbatelná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stadiu renálního selhání mohou být plazmatické koncentrace zvýšeny v důsledku změny absorpce léku, distribuce a/nebo metabolismu sekundárně v důsledku renální dysfunkce. Jelikož se rilpivirin vysoce váže na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by je bylo možné ve významné míře odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.9)

Porucha funkce jater

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s různým stupněm jaterní insuficience, nicméně emtricitabin není významně metabolizován jaterními enzymy, takže vliv poruchy funkce jater je omezený.

Rilpivirin-hydrochlorid se primárně metabolizuje a eliminuje v játrech. Ve studii porovnávající

8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Child-Pugha) s 8 odpovídajícími kontrolami a 8 pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha) s 8 odpovídajícími kontrolami byla vícedávková expozice rilpivirinu o 47 % vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce jater a o 5 % vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Není však možné vyloučit, že expozice farmakologicky aktivnímu, nevázanému rilpivirinu se významně zvýší u středně těžké poruchy funkce. Rilpivirin nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Child-Pugha) (viz bod 4.2).

Nebyly pozorovány klinicky významné změny ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo jeho metabolitu tenofoviru u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů

s těžkou poruchou funkce jater jsou celkové plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu a tenofoviru nižší než koncentrace pozorované u subjektů s normální funkcí jater. Zváží-li se vazba na bílkoviny, jsou plazmatické koncentrace nevázaného (volného) tenofovir-alafenamidu u těžké poruchy funkce jater podobné jako u normální funkce jater.

Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C

Farmakokinetika emtricitabinu, rilpivirinu a tenofovir-alafenamidu u pacientů se souběžnou infekcí HBV a/nebo HCV nebyla dostatečně vyhodnocena.

Těhotenství a období po porodu

Po užití rilpivirinu v dávce 25 mg jednou denně jako součásti antiretrovirového režimu byla celková expozice rilpivirinu nižší během těhotenství (podobné hodnoty ve 2. a 3. trimestru) v porovnání s hodnotami v období po porodu. Snížení expozice nevázané volné frakce rilpivirinu (tj. aktivní) během těhotenství v porovnání s obdobím po porodu bylo méně výrazné než u celkové expozice rilpivirinu.

U žen užívajících rilpivirin v dávce 25 mg jednou denně během 2. trimestru těhotenství byly průměrné intraindividuální hodnoty pro celkové hodnoty C^max, AUC^24h a C^min rilpivirinu o 21 %,. 29 %, resp. o 35 % nižší v porovnání s hodnotami v období po porodu; během 3. trimestru těhotenství byly hodnoty ^Cmax^{, AUC}24h ^{a C}min ^{o 20 %, 31 %, resp. o 42 % nižší v porovnání s hodnotami v období po porodu.}

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelosy Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa Polysorbát 20

Povidon

Potahová vrstva tablety

Makrogol Polyvinylalkohol Mastek

Oxid titaničitý (E171) Černý oxid železitý (E172)

Neuplatňuje se.

3 roky.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Polyethylenová (HDPE) lahvička se šroubovacím polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, uzavřená indukčně aktivovanou hliníkovou fólií, obsahující 30 potahovaných tablet. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel a polyesterovou vatu

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku obsahující

30 potahovaných tablet a krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.