OCREVUS 300MG Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Nástroje
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - OCREVUS 300MG
Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RRS) s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod (viz bod 5.1).
Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PPRS), s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zánětlivou aktivitu prokázanou zobrazovacími metodami (viz bod 5.1).
Léčbu má zahájit a vést specializovaný lékař se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou neurologických onemocnění, který má k dispozici příslušné zdravotnické zázemí nutné ke zvládnutí závažných reakcí, jako jsou závažné reakce související s infuzí (IRR - infusion-related reactions).
Premedikace kvůli reakcím souvisejí cím s infuzí
Před každou infuzí okrelizumabu se musí v rámci premedikace podat dva následující uvedené přípravky z důvodu snížení četnosti a závažnosti IRR (viz další kroky ke snížení IRR v bodě 4.4):
- 100 mg methylprednisolonu (nebo jeho ekvivalent) intravenózně přibližně 30 minut před každou infuzí;
- antihistaminikum přibližně 30-60 minut před každou infuzí;
dále je možné přibližně 30-60 minut před každou infuzí zvážit premedikaci antipyretikem (např. paracetamol).
Dávkování
Úvodní dávka
Úvodní dávka 600 mg se podává jako dvě samostatné intravenózní infuze; první jako 300 mg infuze, následovaná po dvou týdnech druhou 300 mg infuzí (viz tabulka 1).
Následné dávky
Následné dávky okrelizumabu se poté podávají v podobě jednorázové 600 mg intravenózní infuze jednou za 6 měsíců (viz tabulka 1). První následná 600 mg dávka má být podána za 6 měsíců po první infuzi s úvodní dávkou.
Mezi každými dvěma dávkami okrelizumabu musí být zachován minimální interval 5 měsíců.
Úpravy dávkování v případě IRR
Život ohrožující IRR
Pokud se objeví v průběhu infuze život ohrožující nebo invalidizující známky IRR, jako je akutní hypersenzitivita nebo akutní respirační distress syndrom, musí být infuze okamžitě ukončena a pacient musí být příslušně zaléčen. U těchto pacientů musí být infuze trvale ukončena (viz bod 4.3).
Závažné IRR
Pokud se u pacienta vyskytne závažná IRR (jako je dyspnoe) nebo soubor příznaků jako zrudnutí, horečka a bolest v hrdle, musí být infuze okamžitě přerušena a pacient musí dostat symptomatickou léčbu. Infuzi lze obnovit pouze po vymizení všech příznaků. Počáteční rychlost infuze při obnoveném podání musí být poloviční, než byla rychlost infuze v době vzniku reakce. Pro následující nové infuze nejsou nutné žádné úpravy, pokud u pacienta nedojde k IRR.
Mírné až středně závažné IRR
Pokud u pacienta dojde k mírné až středně závažné IRR (např. bolest hlavy), má být při vzniku příhody rychlost infuze snížena na polovinu. Tato snížená rychlost má být ponechána po dobu nejméně 30 minut. Pokud bude snížená rychlost infuze tolerována, lze poté její rychlost zvýšit podle úvodní rychlosti infuze u daného pacienta. Pro následující nové infuze nejsou nutné žádné úpravy, pokud u pacienta nedojde k IRR.
Úpravy dávkování v průběhu léčby
Výše uvedené příklady přerušení a snížení rychlosti infuze (u mírné / středně závažné a závažné IRR) vyžadují změnu rychlosti infuze a celkové prodloužení délky trvání infuze, ale ne změny celkové dávky přípravku. Nedoporučuje se žádné snižování dávky.
Opožděné nebo vynechané dávky
Pokud dojde k vynechání infuze, má být podána co nejdříve, jakmile to bude možné; nečekejte do další plánované dávky. Mezi dávkami má být zachován 6měsíční (minimálně 5měsíční) léčebný interval (viz tabulka 1).
Zvláštní populace
Dospělí od 55 let
Na základě omezených dostupných údajů (viz body 5.1 a 5.2) není u pacientů starších 55 let zapotřebí žádná změna dávkování. Pacienti zařazení do probíhajících klinických hodnocení užívají i po dosažení 55 let dávku 600 mg okrelizumabu každých 6 měsíců.
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost okrelizumabu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla oficiálně studována. Pacienti s lehkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do studií. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Okrelizumab je monoklonální protilátka odstraňovaná katabolismem (tj. rozkladem na peptidy a aminokyseliny) a neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin byla nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost okrelizumabu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla oficiálně studována. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater byli zařazeni do studií. Nejsou žádné zkušenosti s léčbou u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater. Okrelizumab je monoklonální protilátka odstraňovaná katabolismem (spíše než jaterním metabolismem) a neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost okrelizumabu u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Ocrevus 300 mg koncentrát pro infuzní roztok není určen k subkutánnímu podání a musí být podáván pouze intravenózní infuzí.
Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je pacientovi podávána správná léková forma (intravenózní nebo subkutánní), jak je předepsáno.
Pacienti mohou zahájit léčbu intravenózním nebo subkutánním okrelizumabem.
Po naředění se léčba podává jako intravenózní infuze k tomu určeným žilním vstupem. Infuze nesmí být podána jako intravenózní injekce metodou „push“ ani jako bolus.
V případě, že se u pacientů nevyskytne u žádné z předchozích infuzí okrelizumabu závažná reakce související s infuzí (IRR), lze následné dávky podat kratší (2hodinovou) infuzí (viz tabulka 1, možnost 2).
Tabulka 1: Dávka a rozpis podávání
| Množství okrelizumabu, které má být podáno | Pokyny pro infuzi | ||
|
Úvodní dávka (600 mg) Rozdělená do 2 infuzí |
1. infuze | 300 mg ve 250 ml |
|
| 2. infuze (za 2 týdny) |
300 mg ve 250 ml | ||
|
Následné dávky (600 mg) Jediná infuze jednou za 6 měsíců |
Možnost 1 Infuze po dobu přibližně 3,5 hodiny |
600 mg v 500 ml |
|
| NEBO | |||
| Možnost 2 Infuze po dobu přibližně 2 hodin |
600 mg v 500 ml |
|
|
Roztoky pro intravenózní infuzi jsou připravovány naředěním koncentrátu do infuzního vaku obsahujícího infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) na konečnou koncentraci okrelizumabu přibližně 1,2 mg/ml.
Pokyny k naředění léčivého přípravku před podáním naleznete v bodě 6.6.
V průběhu infuze a nejméně jednu hodinu po dokončení infuze musí být pacienti sledováni (viz bod 4.4).
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Reakce související s infuzí (IRR)
S okrelizumabem jsou spojovány IRR, které mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo jiných
chemických mediátorů.
Příznaky IRR mohou nastat v průběhu jakékoli infuze okrelizumabu, ale byly častěji hlášeny během první infuze. IRR mohou nastat v průběhu 24 hodin od podání infuze (viz bod 4.8). Tyto reakce se mohou projevit jako pruritus, vyrážka, urtikárie, erytém, podráždění hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, pyrexie, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea, tachykardie a anafylaxe.
Před infuzí
Léčba závažných reakcí
Musí být k dispozici příslušné prostředky pro zvládnutí závažných reakcí, jako jsou závažné IRR, hypersenzitivní reakce a/nebo anafylaktické reakce.
Hypotenze
V průběhu infuze může jako příznak IRR nastat hypotenze. Proto je po dobu 12 hodin před a v průběhu každé infuze třeba zvážit vysazení antihypertenzní léčby. Pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání (třídy III & IV dle NYHA) nebyli studováni.
Premedikace
Pacienti musí dostat premedikaci, aby se snížila četnost a závažnost IRR (viz bod 4.2).
V průběhu infuze
U pacientů, u nichž dojde k závažným plicním příznakům, jako je bronchospasmus nebo exacerbace astmatu, musí být přijata následující opatření:
-
infuze musí být přerušena okamžitě a natrvalo;
-
musí být zahájena symptomatická léčba;
-
pacient musí být sledován, dokud plicní příznaky nevymizí, protože úvodní zlepšení klinických
příznaků může být následováno zhoršením.
Hypersenzitivita nemusí být klinicky odlišitelná od příznaků IRR. Pokud je v průběhu infuze podezření na hypersenzitivní reakci, musí být infuze přerušena okamžitě a natrvalo
(viz „Hypersenzitivní reakce“ níže).
Po infuzi
Pacienti musí být sledováni nejméně hodinu po dokončení infuze, zda nedochází k příznakům IRR.
Lékaři musí upozornit pacienty, že IRR může nastat v průběhu 24 hodin od podání infuze.
Doporučení týkající se úpravy infuze v případě výskytu IRR naleznete v bodě 4.2. Hypersenzitivní reakce
Může se vyskytnout hypersenzitivní reakce (akutní alergická reakce na léčivý přípravek). Akutní hypersenzitivní reakce typu 1 (zprostředkované IgE) nemusí být klinicky odlišitelná od příznaků IRR.
Hypersenzitivní reakce se může projevit v průběhu jakéhokoli podání, ale typicky se neprojevuje
v průběhu prvního podání. U následných podání se mohou objevit závažnější příznaky, než které byly pozorovány dříve, nebo nové závažné příznaky, což má vést k úvahám o možné hypersenzitivní reakci. Pacienti se známou IgE zprostředkovanou hypersenzitivitou na okrelizumab nebo kteroukoli pomocnou látku nesmějí být tímto přípravkem léčeni (viz bod 4.3).
Infekce
Podání okrelizumabu musí být u pacientů s aktivní infekcí odloženo, dokud infekce neodezní.
Před podáním se doporučuje zkontrolovat imunitní stav pacienta, protože těžce imunokompromitovaní pacienti (např. s lymfopenií, neutropenií, hypogamaglobulinemií) nesmí být tímto přípravkem léčeni (viz body 4.3 a 4.8).
Celkové zastoupení pacientů se závažnou infekcí bylo podobné jako u komparátorů (viz bod 4.8). Četnost výskytu infekcí 4. stupně (život ohrožující) a 5. stupně (fatální) byla ve všech léčebných skupinách nízká, ale výskyt život ohrožujících (1,6 % vs. 0,4 %) a fatálních (0,6 % vs. 0 %) infekcí u pacientů s PPRS užívajících okrelizumab byl vyšší ve srovnání s placebem. Všechny život ohrožující infekce byly vyřešeny bez přerušení léčby okrelizumabem.
Pacienti s PPRS s obtížným polykáním mají vyšší riziko aspirační pneumonie. Léčba okrelizumabem může riziko závažné pneumonie u těchto pacientů dále zvyšovat. Lékaři musí zahájit okamžitou léčbu pacientů s pneumonií.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
Infekce virem Johna Cunninghama (JCV), který může rozvoj PML vyvolat, byla velmi vzácně pozorována u pacientů léčených protilátkami proti CD20 včetně okrelizumabu, a většinou souvisí s dalšími rizikovými faktory (určitá populace pacientů např. s lymfopenií, v pokročilém věku,
s polyterapií imunosupresivy).
Lékaři musí věnovat pozornost časným známkám a příznakům PML, které mohou zahrnovat nový rozvoj nebo zhoršení neurologických příznaků a mohou být podobné RS.
Pokud existuje podezření na PML, musí být ukončeno podávání okrelizumabu. Je nutné vyšetření včetně magnetické rezonance (MRI) mozku nejlépe s kontrastní látkou (porovnávané s MRI před zahájením léčby), vyšetření mozkomíšního moku (CSF) na přítomnost kyseliny deoxyribonukleové (DNA) JCV a opakovaná neurologická vyšetření. Pokud bude potvrzena PML, je nutné trvale ukončit léčbu.
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů léčených protilátkami proti CD20 byla hlášena reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která
měla v některých případech za následek fulminantní hepatitidu, jaterní selhání a úmrtí.
Před zahájením léčby musí být u všech pacientů proveden screening HBV podle místní praxe. Pacienti s aktivní HBV (tj. aktivní infekcí potvrzenou pozitivními výsledky na HBsAg a testování anti HB) nesmějí být léčeni okrelizumabem (viz bod 4.3). Pacienti s pozitivní sérologií (tj. negativní HBsAg
a pozitivní na HB core protilátky (HBcAb +); nosiči HBV (pozitivní povrchový antigen, HBsAg+)) musí před zahájením léčby konzultovat odborníka na jaterní onemocnění a je třeba tyto pacienty sledovat a zacházet s nimi podle místních léčebných standardů, aby nedošlo k reaktivaci hepatitidy B.
Pozdní neutropenie
Nejméně 4 týdny po poslední infuzi okrelizumabu byly hlášené případy pozdního nástupu neutropenie
(viz bod 4.8). I když byly některé případy stupně 3 nebo 4, většina případů byla stupně 1 nebo 2.
U pacientů se známkami a příznaky infekce je doporučeno sledování hodnot neutrofilů v krvi. Malignity
V kontrolovaném období pivotních klinických studií byl u pacientů léčených okrelizumabem zjištěn zvýšený počet malignit (včetně karcinomů prsu) ve srovnání s kontrolními skupinami. Incidence se neodchylovala od četnosti očekávané v RS populaci. Přibližně po 10 letech nepřetržité léčby okrelizumabem během kontrolovaného období a otevřené fáze pivotních klinických studií zůstala incidence malignit v mezích četnosti očekávané v RS populaci. Pacienti se známou aktivní malignitou nesmějí být léčeni okrelizumabem (viz bod 4.3).
U pacientů se známými rizikovými faktory pro vznik malignit a u pacientů aktivně sledovaných pro možnou rekurenci malignity musí být zvážen individuální poměr přínosů a rizik. Pacienti musí absolvovat standardní screening na karcinom prsu podle místních směrnic.
Léčba závažně imunokompromitovaných pacientů
Pacienti v závažně imunokompromitovaném stavu nesmí být léčeni tímto přípravkem, dokud se stav
nevyřeší (viz bod 4.3).
U jiných autoimunních onemocnění mělo užívání okrelizumabu současně s imunosupresivy (např. chronickou léčbou kortikosteroidy, nebiologickými a biologickými chorobu-modifikujícími antirevmatiky [DMARDs], mofetil-mykofenolátem, cyklofosfamidem, azathioprinem) za následek zvýšení četnosti závažných infekcí včetně oportunních infekcí. Infekce zahrnovaly, ale nebyly omezeny na, atypickou pneumonii a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii způsobenou virem varicelly, tuberkulózu, histoplasmózu. Ve vzácných případech byly některé tyto infekce fatální. Výzkumná analýza stanovila následující faktory spojené s rizikem závažných infekcí: vyšší dávky okrelizumabu, než se doporučují u RS, další komorbidity a chronické užívání imunosupresiv/kortikosteroidů.
Nedoporučuje se používat souběžně s okrelizumabem další imunosupresiva, s výjimkou kortikosteroidů k symptomatické léčbě relapsů. Informace o souvislosti souběžného užívání steroidů k symptomatické léčbě relapsů a zvýšeného rizika infekcí v klinické praxi jsou omezené. V pivotních studiích léčby RS okrelizumabem nebylo podávání kortikosteroidů k léčbě relapsu spojeno se zvýšeným rizikem závažné infekce.
Pokud se zahajuje léčba okrelizumabem po imunosupresivní léčbě, nebo se zahajuje léčba imunosupresivy po léčbě okrelizumabem, musí být brána v úvahu možnost překrývajících se farmakodynamických účinků (viz bod 5.1). Při předepisování okrelizumabu je zapotřebí zvýšená opatrnost a zohlednění farmakodynamických vlastností dalších chorobu-modifikujících přípravků k léčbě RS.
Očkování
Bezpečnost imunizace živými nebo živými atenuovanými vakcínami po léčbě okrelizumabem nebyla zkoumána a očkování živými nebo živými atenuovanými vakcínami se v průběhu léčby, a dokud nedojde k doplnění B-buněk, nedoporučuje. V klinických studiích byl medián doby do doplnění B-buněk 72 týdnů (viz bod 5.1).
V randomizované otevřené studii dokázali pacienti s RRS reagovat humorální odpovědí, i když sníženou, na tetanový toxoid, 23valentní pneumokokový polysacharid s posilovací vakcínou nebo bez ní, neoantigen z hemocyaninu plže děrnatky obrovské (Megathura crenulata) a sezónní chřipkové vakcíny (viz body 4.5 a 5.1).
Doporučuje se očkovat pacienty léčené okrelizumabem sezónními chřipkovými vakcínami, které jsou
inaktivované.
Lékaři musí zkontrolovat stav imunizace pacientů, u kterých je zvažována léčba okrelizumabem. Pacienti, kteří potřebují očkování, musí svou imunizaci dokončit nejméně 6 týdnů před zahájením léčby.
Expozice okrelizumabu in utero a očkování novorozenců a kojenců živými nebo živými atenuovanými vakcínami
Vzhledem k potenciální depleci B-buněk u kojenců matek, které byly vystaveny okrelizumabu během těhotenství, se doporučuje odložit očkování živými nebo živými atenuovanými očkovacími látkami, dokud počet B-buněk nebude obnoven; proto se u novorozenců a kojenců doporučuje před očkováním stanovit hladiny CD19-pozitivních B-buněk.
Doporučuje se, aby se při všech očkováních jinými než živými či živými atenuovanými vakcínami dodržoval místní očkovací kalendář. Je vhodné zvážit stanovení titrů protilátek vyvolaných vakcínou ke kontrole vytvoření ochranné imunitní odpovědi u jednotlivých pacientů, protože může dojít ke snížení účinnosti vakcíny.
Bezpečnost a načasování očkování je třeba projednat s dětským lékařem (viz bod 4.6).
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Nebyly prováděny žádné studie sledující interakce, protože se nepředpokládají žádné interakce prostřednictvím enzymů cytochromu P450, jiných metabolizujících enzymů nebo transportérů.
Očkování
Bezpečnost imunizace živými nebo živými atenuovanými vakcínami po léčbě okrelizumabem nebyla zkoumána.
Jsou k dispozici údaje o účincích očkování tetanovým toxoidem, 23valentním pneumokokovým polysacharidem, neoantigenem z hemocyaninu plže děrnatky obrovské (Megathura crenulata)
a sezónními chřipkovými vakcínami u pacientů, kteří dostávají okrelizumab (viz body 4.4 a 5.1).
Po léčbě po dobu 2 let byl podíl pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, parotitidě, rubeole a varicelle celkově podobný podílům při zahájení.
Imunosupresiva
Souběžné podávání dalších imunosupresivních přípravků, kromě kortikosteroidů k symptomatické
léčbě relapsů, s okrelizumabem se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí v průběhu doby, kdy dostávají okrelizumab a po dobu 4 měsíců po
poslední podané dávce okrelizumabu používat antikoncepci.
Těhotenství
Množství údajů o podávání okrelizumabu těhotným ženám je omezené. Okrelizumab je imunoglobulin G (IgG). O IgG je známo, že prostupují placentářní bariérou. U novorozenců a kojenců, kteří se narodili matkám, jež byly během těhotenství vystaveny okrelizumabu, má být zvážen odklad očkování živými nebo živými atenuovanými vakcínami. Nebyly zjištěny žádné údaje o počtu B-buněk
u novorozenců a kojenců vystavených okrelizumabu a potenciální doba deplece B-buněk u novorozenců a kojenců není známa (viz bod 4.4).
U dětí narozeným matkám, které byly vystaveny jiným protilátkám proti CD20 v průběhu těhotenství, byla hlášena přechodná deplece periferních B-buněk a lymfopenie. Deplece B-buněk in utero byla také zjištěna ve studiích u zvířat.
Studie u zvířat (embryofetální toxicita) neprokázaly teratogenní účinky. Ve studiích prenatálního a postnatálního vývoje byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Je třeba se vyvarovat podávání okrelizumabu v těhotenství, pokud potenciální prospěch pro matku nepřevažuje nad potenciálními riziky pro plod.
Kojení
Je známo, že první dny po porodu (období mleziva) se lidské IgG vylučují do mateřského mléka,
jejich koncentrace brzy poté klesají na nízké hodnoty.
V prospektivní, multicentrické, otevřené studii MN42989 (SOPRANINO) byl 13 kojícím ženám podán okrelizumab v mediánu 2,0 měsíce po porodu (rozmezí 0,5 - 5,0 měsíců). V mateřském mléce byly detekovány nízké koncentrace okrelizumabu během 60 dnů po první infuzi matky po porodu (medián relativní kojenecké dávky 0,27 % [rozmezí 0,0 – 1,8 %], naznačující minimální přenos okrelizumabu do mateřského mléka. Po 30 dnech od první infuze matky po porodu byl okrelizumab nedetekovatelný ve všech dostupných vzorcích séra kojených dětí (n = 9) a hladiny B-buněk kojenců byly ve všech dostupných vzorcích krve v normě (n = 10). U kojených dětí nebyly v průběhu
44,6 týdnů sledování (rozmezí 8,6 - 62,7 týdnů) pozorovány žádné účinky okrelizumabu na zdraví,
růst a vývoj.
Ačkoli nejsou k dispozici žádné klinické údaje o kojencích potenciálně vystavených okrelizumabu prostřednictvím mateřského mléka, kterým byly podány živé nebo živé oslabené vakcíny, vzhledem k normálním hladinám B-buněk a nedetekovatelným hladinám okrelizumabu v séru pozorovaným
u těchto kojenců se neočekávají žádná rizika.
V samostatné prospektivní klinické studii byly u 29 kojících žen, které dostávaly okrelizumab v mediánu 4,3 měsíce po porodu (rozmezí 0,1 – 36 měsíců), pozorovány nízké koncentrace
okrelizumabu v mateřském mléce (medián relativní kojenecké dávky 0,1 % [rozmezí 0,07 - 0,7 %]) po dobu 90 dnů po první infuzi matky po porodu. Následné sledování 21 kojených dětí po dobu alespoň
2 týdnů ukázalo normální růst a vývoj až do 1 roku.
Okrelizumab může být během kojení používán již pár dnů po porodu.
Fertilita
Preklinické údaje vycházející ze studií samčí a samičí fertility u opic cynomolgus (makak jávský) neodhalily žádná zvláštní rizika pro lidi.
Přípravek Ocrevus nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejdůležitější a nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v kontrolovaném období pivotních klinických studií byly IRR (34,3 % u RRS, 40,1 % u PPRS) a infekce (58,5 % u RRS a 72,2 % u PPRS) (viz bod 4.4).
V kontrolovaném období pivotních klinických studií bylo zařazeno celkem 2 376 pacientů;
1 852 z těchto pacientů pokračovalo v otevřené fázi. V otevřené fázi byli všichni pacienti převedeni na okrelizumab. Otevřenou fázi absolvovalo 1 155 pacientů; to odpovídalo přibližně 10 letům nepřetržité léčby okrelizumabem (15 515 pacientoroků expozice) v kontrolovaném období a v otevřené fázi.
Celkový bezpečnostní profil zjištěný během kontrolovaného období a otevřené fáze odpovídá bezpečnostnímu profilu zjištěnému během kontrolovaného období.
V další placebem kontrolované klinické studii fáze IIIb u 1 012 pacientů s PPRS (studie WA40404), kterým byla podána alespoň jedna dávka buď přípravku Ocrevus (n = 506) nebo placeba (n = 506), byly zjištěny nežádoucí účinky COVID-19 a pneumonie způsobená COVID-19 (viz bod 4.8 COVID-19 a pneumonie způsobená COVID-19).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a získané ze spontánních hlášení jsou uvedeny níže v tabulce 2. Frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na kontrolovaném období pivotních klinických studií u RRS a PPRS a na kontrolovaném období klinické studie WA40404 u PPRS. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a kategorií četnosti.
Četnosti jsou definované jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (nelze určit z dostupných údajů). V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající četností.
Tabulka 2 Nežádoucí účinky
| MedDRATřídy orgánových systémů (SOC) | Velmi časté | Časté | Není známo |
| Infekce a infestace | Infekce horních dýchacích cest,COVID-19,nasofaryngitida,chřipka | Sinusitida, bronchitida, orální herpes, gastroenteritida,infekce respiračníhotraktu,virové infekce, pneumonie způsobená COVID-19,herpes zoster, konjunktivitida, celulitida | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Neutropenie | Pozdní nástup neutropenie2 | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Kašel, katar | ||
| Vyšetření | Snížená hladina imunoglobulinu M v krvi | Snížená hladina imunoglobulinu G v krvi | |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Reakce související s infuzí1 |
1 Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.
2 Pozorováno v době po uvedení přípravku na trh. Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce související s infuzí
Příznaky spojené s IRR napříč studiemi u RRS a PPRS zahrnovaly, ale nebyly omezeny na: pruritus, vyrážku, urtikárii, erytém, zrudnutí, hypotenzi, pyrexii, únavu, bolest hlavy, závrať, podráždění hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, nauzeu, tachykardii.
V kontrolovaných studiích se nevyskytly žádné fatální IRR. Příznaky IRR v době po uvedení přípravku na trh zahrnovaly také anafylaxi.
V aktivně kontrolovaných klinických studiích (RRS) byly u pacientů v léčebné skupině
s okrelizumabem nejčastějšími nežádoucími účinky IRR s celkovou incidencí 34,3 % ve srovnání s incidencí 9,9 % v léčebné skupině s interferonem beta-1a (infuze placeba). Incidence IRR byla nejvyšší v průběhu 1. dávky, 1. infuze (27,5 %) a v průběhu času klesala na <10 % při 4. dávce.
Většina IRR v obou léčebných skupinách byla mírných až středně závažných. U 21,7 %, respektive 10,1 % pacientů léčených okrelizumabem došlo k mírným, respektive středně závažným IRR. U 2,4 % došlo k závažným IRR a u 0,1 % došlo k život ohrožujícím IRR.
V pivotní klinické studii kontrolované placebem (PPRS) byla IRR nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientů v léčebné skupině s okrelizumabem s celkovou incidencí 40,1 % ve srovnání s incidencí 25,5 % ve skupině s placebem. Incidence IRR byla nejvyšší v průběhu 1. dávky, 1. infuze (27,4 %),
u následujících dávek klesala na <10 % při 4. dávce. U většího podílu pacientů v každé skupině došlo k IRR při první infuzi každé dávky ve srovnání s druhou infuzí této dávky. Většina IRR byla mírných až středně závažných. U 26,7 %, respektive 11,9 % pacientů léčených okrelizumabem došlo
k mírným, respektive středně závažným IRR, u 1,4 % došlo k závažným IRR. Nedošlo k žádným život ohrožujícím IRR. Viz bod 4.4.
Během kontrolovaného období a otevřené fáze pivotních klinických studií RRS a PPRS dostali pacienti přibližně 20 dávek okrelizumabu. Incidence IRR klesla na < 4 % při 4. dávce otevřené fáze u pacientů s RRS a na < 5 % při 5. dávce otevřené fáze u pacientů s PPRS. Při následných dávkách
podávaných během otevřené fáze zůstala incidence IRR nízká. Většina IRR během otevřené fáze byla
lehká.
Alternativní kratší infuze následných dávek
Ve studii (Podstudie s kratší infuzí MA30143), jejímž cílem bylo určit bezpečnostní profil kratších (2hodinových) infuzí okrelizumabu u pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy, byly výskyt, intenzita a třídy příznaků IRR shodné s těmi, které se vyskytují po infuzích podávaných po dobu 3,5 hodiny (viz bod 5.1). Celkový počet potřebných zásahů byl nízký v obou infuzních skupinách, ve skupině s kratší (2hodinovou) infuzí bylo však zapotřebí ke zvládnutí IRR více zásahů (zpomalení nebo dočasné přerušení) ve srovnání se skupinou s 3,5hodinovou infuzí (8,7 % vs. 4,8 %).
Infekce
V aktivně kontrolovaných studiích u RRS se infekce vyskytly u 58,5 % pacientů užívajících okrelizumab ve srovnání s 52,5 % pacientů užívajících interferon beta-1a. Závažné infekce se vyskytly u 1,3 % pacientů, kteří dostávali okrelizumab, oproti 2,9 % pacientů, kteří dostávali interferon beta–1a.V pivotní studii kontrolované placebem u PPRS se infekce vyskytly u 72,2 % pacientů užívajících okrelizumab ve srovnání se 69,9 % pacientů užívajících placebo. Závažné infekce se vyskytly u 6,2 % pacientů, kteří dostávali okrelizumab, oproti 6,7 % pacientů, kteří dostávali placebo.
Všichni pacienti přešli na okrelizumab během otevřené fáze v pivotních studiích RRS i PPRS. Během otevřené fáze v pivotních studiích se u pacientů s RRS i PPRS nezvýšilo celkové riziko závažných infekcí ve srovnání s celkovým rizikem zjištěným během kontrolovaného období. Stejně jako během kontrolovaného období zůstal výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů s PPRS než
u pacientů s RRS.
V souladu s předchozí analýzou rizikových faktorů závažných infekcí u autoimunitních onemocnění jiných než RS (viz bod 4.4) byla provedena multivariační analýza rizikových faktorů závažných infekcí v údajích o kumulativní expozici přibližně za 10 let z kontrolovaného období a z otevřené fáze pivotních klinických studií. Rizikové faktory závažných infekcí u pacientů s RRS zahrnují přítomnost alespoň 1 komorbidity, nedávný klinický relaps a skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale; rozšířená škála stavu invalidity) ≥ 6,0. Rizikové faktory závažných infekcí u pacientů s PPRS zahrnují index tělesné hmotnosti vyšší než 25 kg/m2, přítomnost alespoň 2 komorbidit, EDSS ≥ 6,0 a IgM < dolní hranice normálních hodnot (LLN). Mezi komorbidity patřily mimo jiné kardiovaskulární onemocnění, onemocnění ledvin a močových cest, předchozí infekce a deprese.
Infekce respiračního traktu
Podíl infekcí respiračního traktu byl vyšší u pacientů léčených okrelizumabem ve srovnání s interferonem beta-1a a placebem.
V klinických studiích u RRS došlo u 39,9 % pacientů léčených okrelizumabem a 33,2 % pacientů léčených interferonem beta-1a k infekci horních cest dýchacích a u 7,5 % pacientů léčených okrelizumabem a 5,2 % pacientů léčených interferonem beta-1a k infekci dolních cest dýchacích.
V pivotní klinické studii u PPRS došlo k infekci horních cest dýchacích u 48,8 % pacientů léčených okrelizumabem a u 42,7 % pacientů, kteří dostávali placebo; a u 9,9 % pacientů léčených okrelizumabem a u 9,2 % pacientů, kteří dostávali placebo, došlo k infekci dolních cest dýchacích. Infekce respiračního traktu hlášené u pacientů léčených okrelizumabem byly převážně mírné až středně závažné(80 – 90 % ).
COVID-19 a pneumonie způsobená COVID-19
V placebem kontrolované klinické studii fáze IIIb u pacientů s PPRS (klinická studie WA40404) byl COVID-19 pozorován častěji u pacientů léčených okrelizumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. COVID-19 byl pozorován u 16,0 % pacientů léčených okrelizumabem a u 11,3 % pacientů, kteří dostávali placebo. U pacientů léčených okrelizumabem byl COVID-19 převážně mírný až středně závažný (14,2 %).
Pneumonie způsobená COVID-19 byla pozorována častěji u pacientů léčených okrelizumabem
v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Pneumonie způsobená COVID-19 byla pozorována u 3,2 % pacientů léčených okrelizumabem a u 1,8 % pacientů, kteří dostávali placebo. Pneumonie způsobená COVID-19 byla častěji pozorována jako závažná infekce, která se vyskytla u 2,6 % pacientů léčených okrelizumabem a u 1,6 % pacientů, kteří dostávali placebo. Úmrtí v důsledku pneumonie způsobené COVID-19 byla méně častá, vyskytla se u 0,8 % pacientů léčených okrelizumabem a u 0,2 % pacientů, kteří dostávali placebo a v obou ramenech byla spojena se známými rizikovými faktory.
Herpes
V aktivně kontrolovaných klinických studiích (u RRS) byly herpetické infekce hlášeny častěji
u pacientů léčených okrelizumabem než u pacientů léčených interferonem beta-1a včetně herpes zoster (2,1 % vs 1,0 %), herpes simplex (0,7 % vs 0,1 %), orálního herpesu (3,0 % vs 2,2 %), genitálního herpesu (0,1 % vs 0 %) a infekcí herpetickými viry (0,1 % vs 0 %). Všechny infekce byly mírné až středně závažné, s výjimkou jednoho případu stupně 3, a pacienti se uzdravili při standardním způsobu léčby.
V pivotní klinické studii kontrolované placebem (u PPRS) byl v léčebném rameni s okrelizumabem pozorován vyšší podíl pacientů s orálním herpesem (2,7 % vs 0,8 %).
Laboratorní odchylky Imunoglobuliny
V průběhu kontrolovaného období pivotních klinických studií vedla léčba okrelizumabem k poklesu celkových imunoglobulinů, způsobenému především snížením hladin IgM.
Údaje z kontrolovaného období a otevřené fáze pivotních klinických studií ukázaly souvislost mezi sníženými hladinami IgG (a méně pak v případě IgM a IgA) a zvýšeným výskytem závažných infekcí.
U 2,1 % pacientů s RRS byla zjištěna závažná infekce v období s IgG < LLN a u 2,3 % pacientů
s PPRS byla zjištěna závažná infekce v období s IgG < LLN. Rozdíl v míře výskytu závažných infekcí mezi pacienty s IgG < LLN ve srovnání s pacienty s IgG ≥ LLN se v průběhu času nezvyšoval. Typ, tíže, latence, trvání a výsledek závažných infekcí zjištěných během období s imunoglobuliny pod LLN odpovídaly celkovým závažným infekcím zjištěným u pacientů léčených okrelizumabem během kontrolovaného období a otevřené fáze. Během celých 10 let nepřetržité léčby okrelizumabem zůstávaly průměrné hladiny IgG u pacientů s RRS a PPRS nad LLN.
Lymfocyty
U RRS bylo zjištěno snížení lymfocytů < LLN u 20,7 % pacientů léčených okrelizumabem ve srovnání s 32,6 % pacientů léčených interferonem beta-1a. V pivotní klinické studii bylo u PPRS
zjištěno snížení lymfocytů < LLN u 26,3 % pacientů léčených okrelizumabem ve srovnání s 11,7 %
pacientů léčených placebem.
Většina případů snížení lymfocytů u pacientů léčených okrelizumabem měla závažnost 1. stupně (< LLN - 800 buněk/mm3) a 2. stupně (500 až 800 buněk/mm3). Přibližně 1 % pacientů ve skupině léčené okrelizumabem mělo lymfopenii 3. stupně (200 až 500 buněk/mm3). Žádný z nahlášených pacientů neměl lymfopenii 4. stupně (< 200 buněk/mm3).
V pivotních studiích byl u pacientů léčených okrelizumabem během epizod potvrzeného snížení celkového počtu lymfocytů zjištěn zvýšený výskyt závažných infekcí. Počet závažných infekcí byl příliš nízký, aby bylo možné činit konečné závěry.
Neutrofily
V aktivně kontrolovaném léčebném období (u RRS) bylo pozorováno snížení počtu neutrofilů < LLN u 14,7 % pacientů léčených okrelizumabem oproti 40,9 % pacientů léčených interferonem beta-1a.
V pivotní klinické studii kontrolované placebem (u PPRS) byl podíl pacientů léčených okrelizumabem se sníženým počtem neutrofilů vyšší (12,9 %) než u pacientů léčených placebem (10,0 %); z těchto pacientů mělo vyšší procento pacientů (4,3 %) ve skupině s okrelizumabem neutropenii 2. nebo vyššího stupně ve srovnání s 1,3 % ve skupině s placebem; přibližně 1 % pacientů ve skupině
s okrelizumabem mělo neutropenii 4. stupně ve srovnání s 0 % ve skupině s placebem.
Většina případů poklesu neutrofilů byla přechodná (byly pozorovány pouze jednorázově u daného pacienta léčeného okrelizumabem) a jejich závažnost byla 1. stupně (mezi < LLN a 1 500 buněk/mm3) a 2. stupně (1 000 až 1 500 buněk/mm3). Celkem se neutropenie 3. nebo 4. stupně vyskytla přibližně
u 1 % pacientů ve skupině s okrelizumabem. Jeden pacient s neutropenií 3. stupně (500 až
1 000 buněk/mm3) a jeden pacient s neutropenií 4. stupně (< 500 buněk/mm3) vyžadovali specifickou
léčbu faktorem stimulujícím růst kolonií granulocytů a zůstali po této epizodě na okrelizumabu. Neutropenie se může objevit za několik měsíců po podání okrelizumabu (viz bod 4.4).
Jiné
Jeden pacient, který dostal dávku 2 000 mg okrelizumabu, zemřel na syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS; systemic inflammatory response syndrome) neznámé etiologie po vyšetření magnetickou rezonancí (MR) 12 týdnů po poslední infuzi; k SIRS mohla přispět anafylaktoidní reakce na kontrastní látku na bázi gadolinia použitou při MR.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Existuje omezená zkušenost z klinických studií s dávkami vyššími, než je schválená dávka okrelizumabu. Nejvyšší dávka, která byla dosud testovaná u pacientů s RS, je 2 000 mg podávaná jako dvě intravenózní infuze po 1 000 mg po 2 týdnech (studie fáze II zkoumající dávku u RRRS)
a 1 200 mg podávaná jako subkutánní injekce (studie fáze Ib zkoumající dávku). Nežádoucí účinky
byly konzistentní s bezpečnostním profilem v pivotních klinických studiích.
V případě předávkování neexistuje žádné specifické antidotum; přerušte okamžitě infuzi a sledujte pacienta, zda nedochází k IRR (viz bod 4.4).
Farmakologické vlastnosti - OCREVUS 300MG
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG08.
Mechanismus účinku
Okrelizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která selektivně cílí na B-buňky exprimující CD20.
CD20 je buněčný povrchový antigen, který se nachází na pre-B-buňkách, zralých a paměťových
B-buňkách, ale není exprimován na lymfoidních kmenových buňkách a plazmatických buňkách.
Přesný mechanismus, prostřednictvím kterého okrelizumab uplatňuje své terapeutické klinické účinky u RS, není zcela objasněn, ale předpokládá se, že zahrnuje imunomodulaci snížením počtu a funkce CD20-exprimujících B-buněk. Po navázání na buněčný povrch okrelizumab selektivně snižuje hladiny CD20-exprimujících B-buněk prostřednictvím na protilátkách závislé buněčné fagocytózy (ADCP), na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity (ADCC), na komplementu závislé cytotoxicity (CDC),
a apoptózy. Schopnost rekonstituce B-buněk a preexistující humorální imunita zůstávají zachovány. Navíc není ovlivněna vrozená imunita a celkový počet T-buněk.
Farmakodynamické účinky
Léčba okrelizumabem vede v rámci očekávaného farmakologického účinku k rychlé depleci CD19+ B-buněk v krvi do 14 dnů po léčbě (první časový bod hodnocení). To v průběhu léčebného období přetrvávalo. Při počítání B-buněk se používá CD19, protože přítomnost okrelizumabu interferuje při kvantitativním rozboru s rozpoznáním CD20.
Ve studiích fáze III vykazovalo až 5 % pacientů mezi každou dávkou okrelizumabu v nejméně jednom časovém bodě doplnění B-buněk (> LLN nebo výchozí hodnota). Rozsah a trvání deplece B-buněk byly konzistentní ve studiích u PPRS i RRS.
Nejdelší doba sledování po poslední infuzi (studie fáze II WA21493, n=51) ukazuje, že medián doby do doplnění B-buněk (návrat k výchozí hodnotě/LLN podle toho, co nastane dříve) byl 72 týdnů (rozmezí 27 – 175 týdnů). U 90 % všech pacientů došlo k doplnění B-buněk k LLN nebo výchozí hodnotě za přibližně dva a půl roku po poslední infuzi.
Klinická účinnost a bezpečnost
Relabující formy roztroušené sklerózy (RRS)
Účinnost a bezpečnost okrelizumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě maskovaných, aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studiích (WA21092
a WA21093) s identickým designem u pacientů s relabujícími formami RS (podle McDonaldových kritérií z roku 2010) s aktivním onemocněním (definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod) v předchozích dvou letech. Design studií a výchozí charakteristiky studijní populace jsou shrnuty v tabulce 3.
Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyvážené. Pacienti, kteří dostávali okrelizumab (Skupina A), dostávali dávku 600 mg každých 6 měsíců (1. dávka jako 2 x 300 mg v intravenózních infuzích podávaných s odstupem 2 týdnů a následné dávky byly podávány jako jednorázová 600 mg intravenózní infuze). Pacienti ve skupině B dostávali interferon beta-1a v dávce 44 μg subkutánně 3krát týdně.
Tabulka 3 Design studie, demografické a výchozí charakteristiky
| Studie 1 | Studie 2 | |||
| Název studie | WA21092 (OPERA I) (n=821) | WA21093 (OPERA II) (n=835) | ||
| Design studie | ||||
| Studijní populace | Pacienti s relabujícími formami RS | |||
| Anamnéza onemocnění přiscreeningu | Nejméně dva relapsy v předchozích dvou letech nebo jeden relaps v předchozím roce; EDSS* mezi 0 a 5,5 včetně | |||
| Délka trvání studie | 2 roky | |||
| Léčebné skupiny | Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: interferon beta-1a 44 μg s.c. (IFN) | |||
| Výchozí charakteristiky | okrelizumab 600 mg (n=410) | IFN44 μg(n=411) | okrelizumab600 mg (n=417) | IFN44 μg(n=418) |
| Průměrný věk (roky) | 37,1 | 36,9 | 37,2 | 37,4 |
| Věkové rozmezí (roky) při zařazení | 18 - 56 | 18 - 55 | 18 - 55 | 18 - 55 |
| Rozložení podle pohlaví (% mužů/% žen) | 34,1/65,9 | 33,8/66,2 | 35,0/65,0 | 33,0/67,0 |
| Průměr/Medián trvání onemocnění od diagnózy (roky) | 3,82/1,53 | 3,71/1,57 | 4,15/2,10 | 4,13/1,84 |
| Pacienti, kteří dosud nedostávali chorobu-modifikující léčbu (%)** | 73,4 | 71,0 | 72,7 | 74,9 |
| Průměrný počet relapsů v posledním roce | 1,31 | 1,33 | 1,32 | 1,34 |
| Podíl pacientů s Gd-enhancujícími T1 lézemi | 42,5 | 38,1 | 39,0 | 41,4 |
| Průměrná hodnota EDSS* | 2,82 | 2,71 | 2,73 | 2,79 |
* Expanded Disability Status Scale (rozšířená škála stavu invalidity)
** Pacienti, kteří nebyli léčeni žádnou chorobu-modifikující léčbou v období 2 let před randomizací. Klíčové výsledky klinické a MRI účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.
Výsledky těchto studií ukazují, že okrelizumab významně snižoval relapsy, subklinickou aktivitu onemocnění měřenou pomocí MRI a progresi onemocnění ve srovnání se subkutánním podáním interferonu beta-1a v dávce 44 μg.
Tabulka 4 Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studií WA21092 a WA21093 (RRS)
| Cílové parametry | Studie 1: WA21092 (OPERA I) | Studie 2: WA21093 (OPERA II) | |||
| okrelizumab 600 mg(n=410) | IFN44 μg(n=411) | okrelizumab 600 mg(n=417) | IFN44 μg(n=418) | ||
| Klinické cílové parametry | |||||
| Anualizovaná míra relapsů (ARR) (primární cílový | 0,156 | 0,292 | 0,155 | 0,290 | |
| Relativní snížení | 46 % (p<0,0001) | 47 % (p<0,0001) | |||
| Podíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí invalidity3 Snížení rizika (Souhrnná analýza1)Snížení rizika (Jednotlivé studie2) | 9,8 % okrelizumab vs 15,2 % IFN40 % (p=0,0006)7 | ||||
| 43 % (p=0,0139)7 | 37 % (p=0,0169)7 | ||||
| Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity (CDP)3Snížení rizika (Souhrnná analýza1) Snížení rizika (Jednotlivé studie2) | 7,6 % okrelizumab vs 12,0 % IFN 40% (p=0,0025)7 | ||||
| 43 % (p=0,0278)7 | 37 % (p=0,0370)7 | ||||
| Podíl pacientů s nejméně 12týdenním potvrzeným zlepšením invalidity4 | 20,7 % okrelizumab vs 15,6 % IFN | ||||
| Relativní zvýšení (Souhrnná analýza1) Relativní zvýšení (Jednotlivé studie2) | 33 % (p=0,0194) | ||||
| 61 % (p=0,0106) | 14 % (p=0,4019) | ||||
| Podíl pacientů bez relapsu v 96 týdnech2 | 80,4 % | 66,7 % | 78,9 % | 64,3 % | |
| (p<0,0001) | (p<0,0001) | ||||
| Podíl pacientů bez jakéhokoli průkazu aktivity onemocnění(NEDA)5 | 48 % | 29 % | 48 % | 25 % | |
| Relativní zvýšení 2 | 64% (p<0,0001) | 89% (p<0,0001) | |||
| Cílové parametry MRI | |||||
| Průměrný počet T1 Gd-enhancujících lézí při MRI vyšetření | 0,016 | 0,286 | 0,021 | 0,416 | |
| Relativní snížení | 94 % (p<0,0001) | 95 % (p<0,0001) | |||
| Průměrný počet nových a/nebo zvětšujících se T2 hyperintenzních lézí při MRI vyšetření | 0,323 | 1,413 | 0,325 | 1,904 | |
| Relativní snížení | 77 % (p<0,0001) | 83 % (p<0,0001) | |||
| Procento změny objemu mozku od 24. do 96. týdne | -0,572 | -0,741 | -0,638 | -0,750 | |
| Relativní snížení ztráty objemu mozku | 22,8 % (p=0,0042)6 | 14,9 % (p=0,0900) | |||
1 Prospektivně souhrnné údaje ze studií 1 a 2
2 Nepotvrzující analýza p-hodnoty; není součástí předem specifikované hierarchie testování
3 CDP definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti skóre rozšířené škály stavu invalidity (Expanded Disability Status Scale (EDSS)) u pacientů s výchozí hodnotou skóre 5,5 nebo méně, nebo ≥ 0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5, Kaplanovy-Meierovy odhady v 96. týdnu
4 Definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti výchozímu skóre EDSS u pacientů s výchozí hodnotou skóre EDSS ≥ 2 a ≤ 5,5, nebo ≥0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5. Pacienti s výchozí hodnotou skóre < 2 nebyli zařazeni do analýzy.
5 NEDA je definováno jako nepřítomnost protokolem definovaných relapsů, nepřítomnost 12týdenní CDP, a žádná MRI aktivita (buď Gd-enhancující T1 léze nebo nové nebo zvětšující se T2 léze) v průběhu celé 96týdenní léčby. Výzkumný výsledek vycházející z úplné ITT populace (populace se záměrem léčit).
6 Nepotvrzující p-hodnota; postup hierarchického testování ukončený před dosažením cílového parametru.
7 Log-rank test
8 Potvrzené relapsy (doprovázené klinicky relevantní změnou EDSS).
Obrázek 1: Kaplanův-Meierův graf doby do vzniku potvrzené progrese invalidity (CDP) přetrvávající po dobu nejméně 12 týdnů s úvodní epizodou neurologického zhoršení vzniklou v průběhu dvojitě zaslepeného léčebného období (souhrnná ITT populace pro studie WA21092 a WA21093)*
*Předem specifikovaná souhrnná analýza studií WA21092 a WA21093
Výsledky předem specifikovaných souhrnných analýz doby do CDP přetrvávající nejméně 12 týdnů (40% snížení rizika u okrelizumabu ve srovnání s interferonem beta-1a (p=0,0006)) byly vysoce konzistentní s výsledky přetrvávajícími po dobu nejméně 24 týdnů (40% snížení rizika u okrelizumabu ve srovnání s interferonem beta-1a, p=0,0025).
Do studií byli zařazeni pacienti s aktivním onemocněním. Patřili k nim jak pacienti bez předchozí aktivní léčby, tak pacienti bez adekvátní odpovědi na předchozí léčbu. Adekvátní odpověď byla definovaná klinickým stavem nebo pomocí zobrazovacích metod. Analýza populací pacientů
s odlišnými výchozími stupni aktivity onemocnění včetně aktivního a vysoce aktivního onemocnění ukázala, že účinnost okrelizumabu na ARR a 12týdenní CDP byla v celkové populaci konzistentní.
Primárně progresivní roztroušená skleróza (PPRS)
Účinnost a bezpečnost okrelizumabu byla rovněž hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s primárně progresivní RS (studie WA25046), kteří měli časné stádium onemocnění podle hlavních kritérií pro zařazení, tj. věk od 18 do 55 let včetně; EDSS při vstupní návštěvě od 3,0 do 6,5 bodu; délku trvání onemocnění od nástupu příznaků RS kratší než 10 let u pacientů s EDSS při vstupní návštěvě ≤ 5,0 nebo kratší než 15 let u pacientů s EDSS při vstupní návštěvě > 5,0. Co se týče aktivity onemocnění, znaky charakteristické pro zánětlivou aktivitu dokonce i v progresivní RS mohou být prokázány zobrazovacími metodami (tj. T1 Gd-enhancující léze a / nebo aktivní [nová nebo zvětšující se] T2 léze). Pro potvrzení zánětlivé aktivity
u všech pacientů má být použita MRI. Pacienti starší 55 let nebyli do studie zařazeni. Design studie a výchozí charakteristiky studijní populace jsou předloženy v tabulce 5.
Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyvážené. Kraniální MRI ukázalo znaky charakteristické pro zánětlivou aktivitu buď pomocí T1 Gd-enhancujících lézí, nebo T2 lézí.
V průběhu studie fáze III u PPRS dostávali pacienti v průběhu léčebného období dávku 600 mg okrelizumabu každých 6 měsíců jako dvě 300 mg infuze podávané s odstupem dvou týdnů. Infuze 600 mg u RRS a infuze 2 x 300 mg u PPRS prokázaly konzistentní PK/PD profily. Profily IRR na jednu infuzi byly rovněž podobné bez ohledu na to, zda byla dávka 600 mg podávaná jako jediná infuze 600 mg nebo jako dvě infuze 300 mg s odstupem dvou týdnů (viz body 4.8 a 5.2), ale z důvodu celkového podání více infuzí při režimu 2 x 300 mg byl celkový počet IRR vyšší. Proto se za účelem snížení celkového množství infuzí a reakcí souvisejících s infuzí (se souběžným profylaktickým podáním metylprednisolonu a antihistaminika) doporučuje po 1. dávce podávat okrelizumab v jediné infuzi 600 mg (viz bod 4.2).
Tabulka 5 Design studie, demografické a výchozí charakteristiky studie WA25046
| Název studie | Studie WA25046 ORATORIO (n=732) | |
| Design studie | ||
| Studijní populace | Pacienti s primárně progresivní formou RS | |
| Délka trvání studie | Podle příhod (Minimálně 120 týdnů a 253 příhod potvrzené progrese invalidity)(Medián doby sledování: okrelizumab 3,0 roky, Placebo 2,8 roků | |
| Anamnéza onemocnění přiscreeningu | Věk 18-55 let, EDSS 3,0 až 6,5 | |
| Léčebné skupiny | Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: Placebo, randomizace v poměru 2:1 | |
| Výchozí charakteristiky | okrelizumab 600 mg (n=488) | Placebo (n=244) |
| Průměrný věk (roky) | 44,7 | 44,4 |
| Věkové rozmezí (roky) při zařazení | 20 - 56 | 18 – 56 |
| Rozložení podle pohlaví (%mužů/% žen) | 51,4/48,6 | 49,2/50,8 |
| Průměr/Medián trvání onemocnění od diagnózy (roky) | 2,9/1,6 | 2,8/1,3 |
| Průměrná hodnota EDSS | 4,7 | 4,7 |
Klíčové výsledky klinické a MRI účinnosti jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 2.
Výsledky této studie ukazují, že okrelizumab významně oddaluje progresi onemocnění a snižuje pokles rychlosti chůze v porovnání s placebem.
Tabulka 6 Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studie WA25046 (PPRS)
| Studie 3 | ||
| Cílové parametry | WA25046 (Oratorio) | |
| okrelizumab 600 mg (n=488) | Placebo (n=244) | |
| Klinické cílové parametry | ||
| Primární cílový parametr účinnostiPodíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí invalidity 1 (primární cílový parametr)Snížení rizika | 30,2 % | 34,0 % |
| 24 % (p=0,0321) | ||
| Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity 1 | 28,3 % | 32,7 % |
| Snížení rizika | 25 % (p=0,0365) | |
| Procento změny v časované chůzi na vzdálenost25 stop (cca 7,6 m) od zahájení do 120. týdne | 38,9 | 55,1 |
| Relativní snížení míry progrese doby chůze | 29,4 % (p=0,0404) | |
| Cílové parametry MRI | ||
| Procento změny objemu T2 hyperintenzních lézí od zahájení do 120. týdne | -3,4 | 7,4 |
| (p<0,0001) | ||
| Procento změny objemu mozku od 24. do 120. týdne | -0,902 | -1,093 |
| Relativní snížení míry ztráty objemu mozku | 17,5 % (p=0,0206) | |
1 Definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti výchozímu skóre u pacientů s výchozí hodnotou skóre 5,5 nebo méně, nebo ≥ 0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5, Kaplanův-Meierův odhad ve 120. týdnu.
Obrázek 2: Kaplanův-Meierův graf doby do vzniku potvrzené progrese invalidity (CDP) přetrvávající po dobu nejméně 12 týdnů s úvodní epizodou neurologického zhoršení vzniklou
v průběhu dvojitě zaslepeného léčebného období (ITT populace ve studii WA25046)*
* Všichni pacienti v této analýze měli dobu sledování nejméně 120 týdnů. Primární analýza vychází ze všech vzniklých příhod.
Předem specifikovaná podskupinová analýza primárního cílového parametru naznačuje, že pacienti, kteří jsou mladší nebo pacienti s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby, mají z léčby větší prospěch než pacienti, kteří jsou starší (≤ 45 let: HR 0,64 [0,45; 0,92], > 45 let: HR 0,88 [0,62; 1,26], s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby: HR 0,65 [0,40-1,06], bez výchozích T1 Gd-enhancujících lézí na počátku léčby: HR 0,84 [0,62-1,13]).
Kromě toho post-hoc analýzy naznačovaly, že mladší pacienti s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby mají lepší výsledky léčby (≤ 45 let: HR 0,52 [0,27-1,0]; ≤ 46 let [medián věku ve studii WA25046]; HR 0,48 [0,25-0,92]; <51 let: HR 0,53 [0,31-0,89]).
Byly provedeny post-hoc analýzy v prodlouženém kontrolovaném období (Extended Controlled Period, ECP), které zahrnovalo dvojitě zaslepenou léčbu a dalších přibližně 9 měsíců kontrolovaného následného sledování před pokračováním v otevřeném prodloužení (Open-Label Extension, OLE) nebo do ukončení studijní léčby. Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity (Confirmed Disability Progression, CDP) s EDSS ≥ 7,0 (24týdenní CDP s EDSS ≥ 7,0, doba do potřeby invalidního vozíku) byl 9,1 % ve skupině s placebem ve srovnání s 4,8 % ve skupině s okrelizumabem ve 144. týdnu, což mělo za následek 47% snížení rizika doby do potřeby invalidního vozíku (HR 0,53; [0,31; 0,92]) po dobu ECP. Protože tyto výsledky byly exploračního charakteru a zahrnovaly údaje po odslepení, mají být interpretovány s opatrností.
Podstudie s kratší infuzí
Bezpečnost kratší (2hodinové) infuze okrelizumabu byla hodnocena v prospektivní, multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované, paralelní podstudii ke studii MA30143 (Ensemble)
u pacientů s relaps-remitentními formami roztroušené sklerózy, kteří dosud nedostávali jinou chorobu-
modifikující léčbu. První dávka byla podávána ve formě dvou 300mg infuzí (celkem 600 mg) po 14 dnech. Pacienti byli randomizováni od své druhé dávky (dávka 2 až 6) v poměru 1:1 buď do konvenční infuzní skupiny s okrelizumabem podávaným po dobu přibližně 3,5 hodiny každých
24 týdnů, nebo do skupiny s kratší infuzí okrelizumabu podávaným po dobu přibližně 2 hodin každých 24 týdnů. Randomizace byla stratifikována podle oblastí a dávky, při které byli pacienti poprvé randomizováni.
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s IRR, které se vyskytly během nebo do 24 hodin od první randomizované infuze. Primární analýza byla provedena, když bylo randomizováno
580 pacientů. Podíl pacientů s IRR, které se vyskytly během nebo do 24 hodin od první randomizované infuze, byl 24,6 % ve skupině s kratší infuzí ve srovnání s 23,1 % v konvenční infuzní skupině. Stratifikovaný rozdíl mezi skupinami byl podobný. Celkově byla u všech randomizovaných dávek většina IRR mírná nebo středně těžká a pouze dvě IRR byly těžké, s jednou těžkou IRR v každé skupině. Nevyskytly se žádné život ohrožující, smrtelné ani závažné IRR.
Imunogenita
Pacienti ve studiích u RS (WA21092, WA21093 a WA25046) byli v opakovaných časových bodech (při zahájení a každých 6 měsíců po léčbě po dobu trvání klinické studie) testováni na protilátky proti léku (anti-drug antibodies (ADA)). Ze 1 311 pacientů léčených okrelizumabem bylo 12 (~1 %) pozitivně testováno na přítomnost protilátek proti léku, z toho byli 2 pacienti pozitivně testováni na neutralizační protilátky. Dopad léčbou vyprovokované tvorby protilátek proti léku na bezpečnost
a účinnost nelze posoudit vzhledem k nízké incidenci ADA související s okrelizumabem. Imunizace
V randomizované otevřené studii u pacientů s RRS (n = 102) bylo zastoupení pacientů s pozitivní odpovědí na tetanovou vakcínu 8 týdnů po očkování 23,9 % ve skupině s okrelizumabem ve srovnání s 54,5 % v kontrolní skupině (bez chorobu-modifikujících léků s výjimkou interferonu-beta).
Geometrické průměrné titry specifických protilátek proti tetanovému toxoidu po 8 týdnech byly 3,74 IU/ml, resp. 9,81 IU/ml. Pozitivní odpověď na ≥ 5 sérotypů ve 23-PPV za 4 týdny po očkování byla 71,6 % ve skupině s okrelizumabem a 100 % v kontrolní skupině. U pacientů léčených okrelizumabem nezvýšila posilovací vakcína (13-PCV) podaná za 4 týdny po 23-PPV významně odpověď na 12 sérotypů společně s 23-PPV.
Zastoupení pacientů se séroprotektivními titry proti 5 chřipkovým kmenům se pohybovalo od
20,0 do 60,0 % a od 16,7 do 43,8 % před očkováním a od 55,6 do 80,0 % 4 týdny po očkování
u pacientů léčených okrelizumabem a od 75,0 do 97,0 % v kontrolní skupině. Viz body 4.4 a 4.5. Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ocrevus u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě roztroušené sklerózy.
Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.
Farmakokinetika okrelizumabu ve studiích u RS byla popsána dvoukompartmentovým modelem s clearance závislou na čase a s PK parametry typickými pro IgG1 monoklonální protilátky.
Celková expozice (AUC v průběhu 24týdenního intervalu dávkování) byla identická u 2 x 300 mg ve studii u PPRS a u 1 x 600 mg ve studiích u RRS, jak bylo očekáváno, za předpokladu, že byly podávány identické dávky. Plocha pod křivkou (AUCτ) po 4. dávce 600 mg okrelizumabu byla 3510 µg/ml•den, a průměrná maximální koncentrace (Cmax) byla 212 µg/ml u RRS (infuze 600 mg) a 141 µg/ml u PPRS (infuze 300 mg).
Absorpce
Okrelizumab je podáván jako intravenózní infuze.
Distribuce
Na základě populační farmakokinetiky byl odhadovaný centrální distribuční objem 2,78 l. Periferní objem a interkompartmentová clearance byly odhadovány na 2,68 l a 0,294 l/den.
Biotransformace
Metabolismus okrelizumabu nebyl přímo studován, protože protilátky jsou odstraňovány hlavně
katabolismem (tj. rozkladem na peptidy a aminokyseliny). Eliminace
Konstantní clearance byla odhadnuta na 0,17 l/den a úvodní na čase závislá clearance na 0,0489 l/den, která klesala s poločasem 33 týdnů. Terminální eliminační poločas okrelizumabu byl 26 dnů.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku okrelizumabu u dětí a dospívajících ve
věku do 18 let.
Starší pacienti
Z důvodu omezených klinických zkušeností (viz bod 4.2) nebyly provedeny žádné speciální farmakokinetické studie okrelizumabu u pacientů ve věku ≥ 55 let.
Porucha funkce ledvin
Nebyla prováděna žádná formální farmakokinetická studie. Pacienti s lehkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do klinických studií a u těchto pacientů nebyla pozorována žádná změna farmakokinetiky okrelizumabu. Neexistují žádné dostupné PK informace u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Nebyla prováděna žádná formální farmakokinetická studie. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater byli zařazeni do klinických studií a u těchto pacientů nebyla pozorována žádná změna farmakokinetiky. Neexistují žádné dostupné PK informace u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater.
Farmaceutické údaje - OCREVUS 300MG
Trihydrát natrium-acetátu (E 262) Ledová kyselina octová
Dihydrát trehalózy Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.
Neotevřená injekční lahvička
2 roky
Naředěný roztok pro intravenózní infuzi
Po naředění byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po dobu 24 hodin při 2 °C – 8 °C a následně
po dobu 8 hodin při pokojové teplotě.
Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele
a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně po dobu 8 hodin při pokojové teplotě, pokud ředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
V případě, že intravenózní infuzi nelze dokončit tentýž den, je nutné zbytek roztoku zlikvidovat.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
10 ml koncentrátu v injekční lahvičce (bezbarvé sklo třídy I).
Balení obsahuje 1 nebo 2 injekční lahvičky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Návod k naředění
Přípravek má připravit zdravotnický pracovník za použití aseptické techniky. Injekční lahvičku neprotřepávejte. K přípravě naředěného infuzního roztoku má být použita sterilní jehla a injekční stříkačka.
Přípravek je pouze k jednorázovému použití.
Nepoužívejte koncentrát, pokud má změněnou barvu nebo pokud koncentrát obsahuje cizorodé částice
(viz bod 3).
Léčivý přípravek musí být před podáním naředěný. Roztoky pro intravenózní podání se připravují naředěním koncentrátu do infuzního vaku obsahujícího izotonický infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (300 mg / 250 ml nebo 600 mg / 500 ml) na konečnou koncentraci okrelizumabu přibližně 1,2 mg/ml.
Nebyly pozorovány inkompatibility mezi tímto léčivým přípravkem a polyvinylchloridovými (PVC) nebo polyolefinovými (PO) vaky a sety pro intravenózní podání.
Naředěný infuzní roztok musí být podán infuzním setem s 0,2 nebo 0,22 mikronovým in-line filtrem.
Před zahájením intravenózní infuze musí mít obsah infuzního vaku pokojovou teplotu. Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.