PIASKY 340MG Injekční/infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, Inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ07.

Mechanismus účinku

Krovalimab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka z podtřídy imunoglobulinů G1 (IgG1), která se specificky váže s vysokou afinitou na složku 5 (C5) komplementového systému, inhibuje její štěpení na C5a a C5b, a tím brání tvorbě membranolytického komplexu (MAC).

Krovalimab způsobuje inhibici aktivity terminálního komplexu komplementu. U pacientů s PNH krovalimab inhibuje intravaskulární hemolýzu zprostředkovanou terminálním komplexem komplementu.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích s pacienty s PNH byla po léčbě krovalimabem zjištěna inhibice aktivity terminálního komplexu komplementu v závislosti na koncentraci. Inhibice aktivity terminálního komplexu komplementu (CH50 měřená lipozomovou imunoanalýzou [LIA]) bylo dosaženo okamžitě na konci úvodní infuze krovalimabu a obecně trvala po celou dobu léčby krovalimabem. Podobně

i průměrné koncentrace volného C5 klesly na nízké hodnoty (< 0,0001 g/l) ve srovnání s výchozími hodnotami a zůstaly nízké po celou dobu léčby.

Hladiny volného C5 a CH50 byly u pediatrických a dospělých pacientů léčených krovalimabem

podobné.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost krovalimabu u pacientů s PNH hodnotila studie non-inferiority fáze III (COMMODORE 2, BO42162) a hodnocení podpořily klinické důkazy z dalších dvou studií fáze III (COMMODORE 3, YO42311 a COMMODORE 1, BO42161).

Ve všech studiích fáze III museli být pacienti očkováni proti meningokoku Neisseria meningitidis,

a to buď během 3 let před zahájením léčby, nebo do 7 dnů po zahájení léčby krovalimabem. Pacienti očkovaní během 2 týdnů před zahájením léčby krovalimabem nebo po zahájení studijní léčby dostávali vhodná profylaktická antibiotika od zahájení léčby přípravkem Piasky do doby nejméně

1. týdny po očkování (viz bod 4.4 uvádějící zvláštní upozornění a opatření týkající se závažné meningokokové infekce). Pacienti s infekcí meningokokem Neisseria meningitidis během 6 měsíců před vstupní návštěvou do prvního podání studijní léčby byli ze studií vyloučeni.

   Vyloučeni byli i pacienti po alogenní transplantaci kostní dřeně.

   Krovalimab byl ve studiích fáze III podáván v doporučené dávce uvedené v bodě 4.2. Po zvážení zkoušejícím lékařem byly povoleny záchranné dávky krovalimabu 340 mg podané intravenózně, pokud se u pacienta vyskytly známky a příznaky PNH; studie však nebyly navrženy tak, aby hodnotily vliv záchranných dávek na účinnost krovalimabu. Ekulizumab byl podáván podle místních informací pro předepisování nebo v zemích s komerčně nedostupným ekulizumabem (COMMODORE 2); ekulizumab byl pak podáván intravenózně v dávce 600 mg jednou týdně po dobu prvních 4 týdnů

   a následně 900 mg každé 2 týdny. Záchranné dávky ekulizumabu nebyly ve studiích povoleny.

   Studie fáze III zahrnovaly primární léčebné období v délce 24 týdnů, po kterém pacienti mohli pokračovat v léčbě krovalimabem / být převedeni na krovalimab v prodlouženém období.

   Studie pacientů s PNH bez předchozí léčby inhibitorem komplementu COMMODORE 2 (studie BO42162)

   COMMODORE 2 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická klinická studie fáze III s aktivní kontrolou k hodnocení účinnosti a bezpečnosti krovalimabu ve srovnání s ekulizumabem u pacientů s PNH bez předchozí léčby inhibitorem komplementu. Byli randomizováni 204 pacienti (tělesná hmotnost ≥ 40 kg) v poměru 2 : 1 k podávání krovalimabu (n = 135) nebo ekulizumabu (n = 69). Do studie bylo dodatečně zařazeno 6 pediatrických pacientů (ve věku < 18 let a s tělesnou hmotností

   ≥ 40 kg) v deskriptivním rameni s krovalimabem (viz bod 5.1). Vhodní pacienti měli vysokou aktivitu onemocnění při screeningu projevující se hladinou LDH ≥ 2násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) a přítomností jednoho nebo více známek nebo příznaků souvisejících s PNH v posledních

2. měsících: únava, hemoglobinurie, bolest břicha, dušnost (dyspnoe), anémie (hemoglobin < 10 g/dl), předchozí závažná nežádoucí vaskulární příhoda (včetně trombózy), dysfagie nebo erektilní dysfunkce; nebo předchozí transfuzí erytrocytárního koncentrátu kvůli PNH.

Randomizace byla stratifikována podle poslední hodnoty LDH (≥ 2 až ≤ 4násobek ULN nebo

> 4násobek ULN) a předchozích transfuzí (0, > 0 až ≤ 6 nebo > 6 transfuzních jednotek erytrocytárního koncentrátu podaných během 6 měsíců před randomizací); konkrétní stratifikační kategorie byly vyváženy mezi léčebnými rameny.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky randomizované studijní populace byly obecně vyváženy mezi léčebnými rameny a jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii COMMODORE 2 (randomizovaná populace)

Poznámka: IQR – mezikvartilové rozpětí.

* Dva dospívající pacienti (oba ve věku 17 let) byli randomizováni do ramene s ekulizumabem před otevřením samostatného deskriptivního pediatrického ramene. Oba pacienti byli v prodlouženém období po absolvování primárního léčebného období převedeni na krovalimab; jednomu pacientovi bylo stále < 18 let, zatímco druhý pacient během primární léčby krovalimabem dosáhl věku 18 let. Viz „Pediatrická populace“ níže.

** Zahrnuje léčivé přípravky nasazené před zahájením studijní léčby a vysazené před zahájením studijní léčby nebo nadále užívané při zahájení studijní léčby.

Primárním cílem studie bylo zhodnotit účinnost krovalimabu ve srovnání s ekulizumabem na základě hodnocení non-inferiority (NI) následujících koprimárních cílových parametrů: kontrola hemolýzy měřená průměrným podílem pacientů s LDH ≤ 1,5násobek ULN od týdne 5 do týdne 25 a podíl pacientů, kteří se vyhnuli transfuzi, definovaný jako pacienti bez transfuze erytrocytárního koncentrátu od výchozího stavu do týdne 25. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly podíl pacientů

s průlomovou hemolýzou, podíl pacientů se stabilizovaným hemoglobinem a změnu únavy (měřeno pomocí škály FACIT [Functional Assessment of Chronic Illness Therapy]-Fatigue) od výchozího stavu do týdne 25.

Krovalimab byl non-inferiorní vůči ekulizumabu z hlediska obou koprimárních cílových parametrů – kontroly hemolýzy a nezávislosti na podávaní transfuze – i z hlediska sekundárních cílových ukazatelů – stabilizace hemoglobinu a průlomové hemolýzy (obrázek 1). Obrázek 2 uvádí podíl pacientů

s LDH ≤ 1,5 × horní hranice normálních hodnot (ULN) od výchozího měření do týdne 25.

Obrázek 1. Koprimární a sekundární cílové parametry ve studii COMMODORE 2, populace pro primární analýzu

Poznámka: trojúhelníčky vyznačují meze non-nferiority a kroužky vyznačují bodové odhady.

CI – interval spolehlivosti.

1 Jeden pacient randomizovaný k podávání krovalimabu neměl k dispozici hodnotu LDH po výchozím měření

a nebyl zařazen do primární analýzy účinnosti.

2 U nezávislosti na podávaní transfuze a stabilizace hemoglobinu se rozdíl vypočítá jako vážený rozdíl krovalimabu mínus ekulizumab. U průlomové hemolýzy se rozdíl vypočítá jako vážený rozdíl ekulizumabu mínus krovalimab.

3 Poměr šancí stanovený výpočtem jako podíl šancí pro krovalimab a šancí pro ekulizumab.

Obrázek 2. Podíl pacientů s LDH ≤ 1,5 × ULN od výchozího měření do týdne 25 s 95% CI (COMMODORE 2, populace pro primární analýzu)

Studie pacientů s PNH po předchozí léčbě inhibitorem komplementu C5 COMMODORE 1 (studie BO42161) – randomizovaný převod z ekulizumabu

COMMODORE 1 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická klinická studie fáze III s aktivní kontrolou hodnotící bezpečnost, farmakodynamiku, farmakokinetiku a výzkumnou účinnost krovalimabu u pacientů převedených z jiného inhibitoru komplementu C5. Primárním cílem studie bylo zhodnocení bezpečnosti (viz bod 4.8). Bylo randomizováno osmdesát devět pacientů v poměru 1 : 1 k podávání krovalimabu (n = 45) nebo ekulizumabu (n = 44). Podmínkou zařazení pacientů

do randomizovaných ramen byl převod ze schválených dávek ekulizumabu a kontrola hemolýzy při screeningu definovaná jako hladina LDH ≤ 1,5násobek ULN. Pacienti se závažnou vaskulární nežádoucí příhodou (MAVE) během 6 měsíců před prvním podáním studijní léčby byli vyloučeni. Randomizace byla stratifikována podle předchozích transfuzí (zda pacient dostal transfuzi erytrocytárního koncentrátu během 12 měsíců před randomizací).

Demografické údaje a výchozí charakteristiky randomizované studijní populace byly vyváženy mezi léčebnými rameny. Medián výchozí hodnoty LDH byl 1,01 x ULN (rozmezí: 0,6 – 1,7) pro krovalimab a 0,96 x ULN (rozmezí: 0,7 – 1,9) pro ekulizumab. Podíl pacientů s předchozí transfuzí během 12 měsíců před screeningem byl 22,7 % v rameni s krovalimabem a 25 % v rameni

s ekulizumabem a průměrný počet (SD) transfuzních jednotek erytrocytárního koncentrátu byl

1,6 (3,7) a 2,3 (5,4) v rameni s krovalimabem, resp. ekulizumabem. Výchozí medián (rozmezí)

velikosti PNH klonů vzhledem k celkovému počtu erytrocytů, monocytů a granulocytů pro rameno

s krovalimabem vs. rameno s ekulizumabem je následující: 44,6 % (2,6 – 100) vs. 54,2 % (1,3 – 100),

88,6 % (13,8 – 100) vs. 96,4 % (7,6 – 99,9), resp. 88,1 % (5,2 – 100) vs. 95,7 % (7,9 – 99,9).

Z 89 randomizovaných pacientů byla účinnost hodnocena výzkumným způsobem u 76 pacientů

(n = 39 pro krovalimab a n = 37 pro ekulizumab), kteří byli zařazeni nejméně 24 týdnů před datem uzávěrky primární analýzy. Výzkumné cílové parametry účinnosti celkově prokázaly, že u pacientů převedených z ekulizumabu na krovalimab byla zachována kontrola onemocnění. Průměrný podíl pacientů s trvalou kontrolou hemolýzy od zahájení léčby do týdne 25 byl 92,9 %

[95% CI = 86,6 – 96,4] u pacientů randomizovaných ke krovalimabu a 93,7 % [95% CI = 87,3 – 97,0] u pacientů randomizovaných k ekulizumabu. Transfuzi se vyhnulo 79,5 % [95% CI = 63,1 – 90,1] pacientů randomizovaných ke krovalimabu a 78,4 % [95% CI = 61,3 – 89,6] pacientů randomizovaných k ekulizumabu.

COMMODORE 1 (studie BO42161) a COMMODORE 2 (studie BO42162) – klinicky stabilní pacienti po převodu

Podpůrné údaje u klinicky stabilních pacientů, kteří byli převedeni z ekulizumabu, byly hlášeny pro pacienty ze studií COMMODORE 1 (25 pacientů s hodnotitelnou účinností) a COMMODORE 2

(29 pacientů s hodnotitelnou účinností), kteří byli během primární léčby léčeni ekulizumabem po dobu nejméně 24 týdnů a měli LDH ≤ 1,5 × ULN při převodu na krovalimab.

Účinnost byla hodnocena u pacientů po expozici krovalimabu po dobu nejméně 24 týdnů (nebo kteří ukončili léčbu před absolvováním 24 týdnů léčby). Průměrný podíl klinicky stabilních pacientů

po převodu léčby, kteří si udrželi kontrolu hemolýzy od počátku změny léčby až do 25. týdne změny léčby byl 98,7 % [95% CI = 96,2 – 99,5] ve studii COMMODORE 1, resp. 95,3 %

[95% CI = 89,5 – 97,9] ve studii COMMODORE 2. Transfuzi se vyhnulo 80,0 %

[95% CI = 58,70 – 92,39], resp. 86,2 % [95% CI = 67,43 – 95,49] klinicky stabilních pacientů po převodu léčby. Tyto výsledky u klinicky stabilních pacientů po převodu z ekulizumabu odpovídaly výsledkům u randomizovaných pacientů převedených z ekulizumabu během primární léčby ve studii COMMODORE 1.

Kromě toho si v nerandomizovaném rameni ve studii COMMODORE 1 z 19 klinicky stabilních pacientů převedených z ravulizumabu 95,8 % [95% CI: 89,11 – 98,43] udrželo kontrolu hemolýzy a 57,9 % [95% CI: 33,97 – 78,88] se vyhnulo tranfuzi od výchozího stavu do týdne 25.

Imunogenita

Stejně jako u všech léčebných bílkovin může dojít k imunitní odpovědi na krovalimab.

Výsledky vyšetření imunogenity do velké míry závisí na několika faktorech včetně senzitivity

a specificity vyšetření, metodiky vyšetření, zacházení se vzorkem, termínu odběru vzorku, souběžně užívaných léků a základního onemocnění. Z těchto důvodů může být porovnání výskytu protilátek vůči krovalimabu s výskytem protilátek vůči jiným přípravkům zavádějící.

Ve studii fáze III COMMODORE 2 byly zjištěny protilátky proti léku (ADA) související s léčbou

u 35,0 % (49/140) dříve neléčených pacientů, kteří dostávali krovalimab, a u 38,2 % (26/68) pacientů, kteří byli převedeni z jiného inhibitoru C5 na krovalimab. Medián doby do tvorby prvních ADA

po zahájení léčby byl 16,1 týdne (rozmezí: 1,1 – 72,3 týdne) u dříve neléčených pacientů a 16,6 týdne (rozmezí: 2,1 – 36,3 týdne) u pacientů po předchozí léčbě jiným inhibitorem C5. Ve studiích fáze III byl výskyt ADA souvisejících s léčbou 35,1 % (67 ze 191 pacientů) u dříve neléčených pacientů

a 25,4 % (51 z 201 pacienta) u pacientů, kteří byli převedeni z jiného inhibitoru C5 na krovalimab.

Ve studiích fáze III byly mediány časových průběhů koncentrací u ADA pozitivních pacientů mírně nižší než u ADA negativních pacientů. Koncentrace i přesto zůstaly nad 100 µg/ml (prahová hodnota pro úplnou inhibici terminálního komplexu komplementu) u více než 80 % ADA pozitivních pacientů. Přítomnost ADA nebyla u většiny pacientů spojena s klinicky relevantním dopadem na farmakokinetiku, farmakodynamiku a účinnost. U 23 pacientů (5,9 %) ze 392 pacientů

s vyhodnoceným stavem ADA byla ale zjištěna částečná nebo úplná ztráta expozice související

s tvorbou ADA; z toho u 17 (4,3 %) ADA pozitivních pacientů došlo ke ztrátě farmakologické aktivity (na základě CH50 nebo volného C5) související se ztrátou expozice, se ztrátou účinnosti projevující se jako přetrvávající ztráta kontroly hemolýzy u 7 pacientů (1,8 %). Nebyl prokázán klinický dopad stavu ADA na bezpečnostní profil přípravku Piasky (viz body 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Účinnost byla hodnotitelná u 10 pediatrických pacientů (s tělesnou hmotností ≥ 40 kg) léčených krovalimabem ve studiích COMMODORE 2 (n = 7; věk 13 – 17 let) a COMMODORE 3 (n = 3; věk 15 – 17 let).

Devět pacientů bylo dříve neléčených a 1 pacient byl převeden z ekulizumabu na krovalimab

v prodlouženém období. Všichni pediatričtí pacienti dostávali stejnou dávku jako dospělí pacienti podle tělesné hmotnosti. U všech 9 dříve neléčených pacientů bylo dosaženo kontroly hemolýzy (definované jako LDH ≤ 1,5násobek ULN) do týdne 4, která trvala u 7 pacientů při každé návštěvě od zahájení léčby do týdne 25; u pacienta převedeného z ekulizumabu na krovalimab trvala kontrola hemolýzy celých 24 týdnů léčby v prodlouženém období. Sedm z 10 pediatrických pacientů se vyhnulo transfuzi a dosáhlo stabilizace hemoglobinu a u žádného pacienta nedošlo k průlomové hemolýze během 24týdenního léčebného období.

Léčebný účinek krovalimabu u pediatrických pacientů s PNH se obecně podobal léčebnému účinku zjištěnému u dospělých pacientů s PNH.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Piasky u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci PNH (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetika krovalimabu byla charakterizována u zdravých dobrovolníků a u pacientů s PNH.

Farmakokinetika byla charakterizována pomocí metod nelineární farmakokinetické analýzy

se smíšenými efekty na základě údajů ze souhrnné databáze pro 9 zdravých dobrovolníků a 210 dříve neléčených pacientů a 211 pacientů převedených z předchozí léčby jiným inhibitorem C5

na krovalimab.

Časový průběh koncentrace krovalimabu nejlépe popisuje dvoukompartmentový otevřený model

s rychlostní konstantou eliminace 1. řádu a rychlostní konstantou subkutánní absorpce 1. řádu.

K popisu přechodného zvýšení clearance v důsledku tvorby imunokomplexů zjištěného u pacientů převedených z jiného inhibitoru C5 na krovalimab byl doplněn další časově proměnný parametr clearance, který s časem exponenciálně klesá. Předpokládá se, že expozice v ustáleném stavu bude podobná pro dříve neléčené pacienty i pacienty převedené z předchozí léčby.

Absorpce

Odhadovaná rychlostní konstanta absorpce byla 0,126 dne^-1 (variační koeficient CV = 38,3 %). Odhadovaná biologická dostupnost po subkutánním podání byla 83,0 % (CV = 116 %).

Distribuce

Odhadovaný centrální distribuční objem byl 3,23 l (CV = 22,4 %) a odhadovaný periferní distribuční

objem byl 2,32 l (CV = 70,6 %).

Malý distribuční objem naznačuje, že krovalimab je pravděpodobně distribuován zejména v séru a/nebo vysoce vaskularizovaných tkáních.

Biotransformace

Metabolismus krovalimabu nebyl přímo hodnocen. Protilátky IgG jsou katabolizovány hlavně lysozomální proteolýzou, po které je organismus vyloučí nebo znovu použije.

Eliminace

Odhadovaná clearance byla 0,0791 l/den (CV = 20,6 %). Odhadovaný terminální poločas krovalimabu byl 53,1 dne (CV = 39,9 %), tedy delší ve srovnání s jinými humanizovanými protilátkami IgG. Takto dlouhý poločas odpovídá recyklačním vlastnostem krovalimabu.

Zvláštní populace

Nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie s krovalimabem u zvláštních populací. Bylo prokázáno, že tělesná hmotnost je významnou kovariátou a že s rostoucí tělesnou hmotností stoupá clearance a distribuční objemy a klesá expozice krovalimabu. Dávkování krovalimabu je proto založeno na tělesné hmotnosti pacienta (viz bod 4.2).

Analýzy populační farmakokinetiky u pacientů s PNH po zahrnutí tělesné hmotnosti do modelu prokázaly, že věk (13 – 85 let) ani pohlaví nemají na farmakokinetiku krovalimabu významný vliv. Další úprava dávky není nutná.

Dále bylo doloženo, že rasový / etnický původ nemá vliv na farmakokinetiku krovalimabu; údaje

u černošských pacientů jsou ale omezené, a proto je nelze u této populace považovat za průkazné.

Starší pacienti

Nebyly provedeny žádné speciální studie hodnotící farmakokinetiku krovalimabu u pacientů ve věku

≥ 65 let; do klinických studií bylo ale zařazeno 46 (10,9 %) starších pacientů s PNH, z toho

35 pacientů ve věku 65 – 74 let, 10 pacientů ve věku 75 – 84 let a 1 pacient ve věku ≥ 85 let. Údaje získané v klinických studiích PNH naznačují, že expozice u pacientů ve věku ≥ 65 let je srovnatelná

s expozicí u mladších pacientů v jiných věkových skupinách; vzhledem k omezenému množství údajů

u pacientů ve věku ≥ 85 let ale není farmakokinetika krovalimabu u těchto subjektů známa.

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné speciální studie hodnotící farmakokinetiku krovalimabu u pacientů

s poruchou funkce ledvin; údaje získané v klinických studiích PNH (62 [14,7 %] pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin, 38 [9 %] pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 4 [1 %] pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin) ale naznačují, že expozice u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin je srovnatelná s expozicí u pacientů bez poruchy funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin ale bylo v klinických studiích PNH získáno jen omezené množství údajů.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné speciální studie; údaje získané

v klinických studiích PNH ale naznačují, že expozice u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (46 [11 %] se stupněm stanoveným na základě hladin alaninaminotransferázy) je srovnatelná s expozicí u pacientů bez poruchy funkce jater. U pacientů s PNH se středně těžkou (0 [0 %]) až těžkou (1

[0,23 %]) poruchou funkce jater byly k dispozici omezené farmakokinetické údaje, a proto vliv středně těžké nebo těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku krovalimabu není znám a nelze poskytnout žádné doporučení pro dávkování (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Údaje o 12 pediatrických pacientech (ve věku 13 – 17 let) získané v klinických studiích PNH naznačují, že expozice u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností 40 kg a vyšší je srovnatelná s expozicí u dospělých pacientů.

Histidin

Kyselina asparagová Arginin-hydrochlorid Poloxamer 188

Voda pro injekci

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou

uvedeny v bodě 6.6.

Neotevřená injekční lahvička

3 roky.

Před podáním lze neotevřené injekční lahvičky přípravku Piasky v případě potřeby uchovávat při pokojové teplotě mimo chladničku a poté je vrátit do chladničky. Při teplotních výkyvech nad rámec

2 °C – 8 °C lze neotevřenou injekční lahvičku uchovávat při pokojové teplotě (do 30 °C) v krabičce po celkovou dobu nepřesahující 7 dnů. Pokud je uchovávána mimo chladničku při pokojové teplotě po dobu delší než 7 dnů, zlikvidujte ji.

Naředěný roztok k intravenózní infuzi

Z mikrobiologického hlediska má být naředěný roztok k intravenózní infuzi použit okamžitě, pokud způsob ředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Naředěný roztok, který byl připraven za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek, lze uchovávat v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C a při pokojové teplotě (do 30 ℃). Podrobné podmínky uchovávání připraveného infuzního roztoku v závislosti na typu použitých infuzních vaků uvádí tabulka 4.

Tabulka 4: Podmínky pro uchovávání infuzního roztoku připraveného za aseptických

podmínek

PO – polyolefin; PE – polyethylen; PP – polypropylen; PVC – polyvinylchlorid.

Neředěný roztok pro subkutánní injekci

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 – 8 °C, pokud příprava neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Je-li přípravek Piasky natažen z injekční lahvičky do injekční stříkačky za kontrolovaných

a validovaných aseptických podmínek, lze léčivý přípravek v uzavřené injekční stříkačce uchovávat

v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C a s ochranou před světlem po dobu až 14 dnů a po dobu až 24 hodin při pokojové teplotě (do 30 °C) za okolního světla.

Roztok přípravku Piasky musí být chráněn před přímým slunečním zářením.

Neotevřená injekční lahvička

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky pro uchovávání naředěného roztoku k intravenózní infuzi a neředěného roztoku

pro subkutánní injekci viz bod 6.3.

Injekční/infuzní roztok v jednorázové injekční lahvičce se 2 ml (sklo třídy I) se zátkou (pryž) a uzávěrem (hliník).

Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Injekční lahvička s přípravkem Piasky je určena pouze k jednorázovému použití.

Přípravek Piasky se používá ředěný k intravenózní infuzi nebo neředěný k subkutánní injekci.

Před podáním je třeba vizuálně zkontrolovat, zda přípravek Piasky neobsahuje žádné pevné částice nebo nezměnil barvu. Přípravek Piasky je čirý až silně opalizující a téměř bezbarvý až hnědožlutý roztok. Přípravek Piasky, který má zakalený vzhled, změnil barvu nebo obsahuje pevné částice, je třeba zlikvidovat.

Intravenózní podání

Přípravek Piasky musí připravit zdravotnický pracovník aseptickou technikou. Před podáním musí být roztok přípravku Piasky naředěn roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Infuzní souprava použitá k podání musí obsahovat 0,2μm in-line filtr.

K intravenóznímu podání musí být použita samostatná infuzní linka.

Ředění

1. Pomocí sterilní injekční stříkačky natáhněte z injekční lahvičky požadovaný objem přípravku Piasky (viz tabulka 5) a přeneste jej do infuzního vaku k naředění. K dosažení požadovaného objemu přípravku Piasky, který má být přenesen do infuzního vaku, je třeba použít více injekčních lahviček. Případný zbytek přípravku v injekční lahvičce zlikvidujte.

   Ředění přípravku Piasky v infuzních vacích obsahujících infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) musí být v intervalu 4 – 15 mg/ml (konečná koncentrace

   po naředění).

   Lze použít intravenózní infuzní vaky o objemu 100 ml nebo 250 ml.

   Tabulka 5: Příklad stanovení objemu dávky

   Dávka (mg)	Koncentrace ve vaku (mg/ml)	Objem přípravku Piaskyv 0,9% roztoku chloridu sodného* (ml)	Objem infuzního vaku (ml)
   1 000	4	5,9	250
   1 500	6	8,8	250
   1 000	10	5,9	100
   1 500	15	8,8	100

   * Jedna 340mg injekční lahvička obsahuje nominální objem náplně 2,0 ml.

2. Zvolna překlopte infuzní vak, aby se obsah jemně promísil. Vakem netřepejte.

3. Zkontrolujte, zda infuzní vak neobsahuje žádné pevné částice. V opačném případě obsah vaku

   zlikvidujte.

4. Infuzní linku je nutné propláchnout, aby bylo zajištěno úplné podání celé dávky.

Nebyly zjištěny žádné inkompatibility mezi přípravkem Piasky ve styku s infuzními vaky

z polyvinylchloridu (PVC) nebo polyolefinů (PO), jako je polyethylen (PE) a polypropylen (PP). Inkompatibility nebyly zjištěny ani ve styku s infuzními soupravami a infuzním příslušenstvím z PVC, PE, polyuretanu (PU), polybutadienu (PBD), akrylonitrilbutadienstyrenu (ABS), polykarbonátu (PC) nebo polytetrafluorethylenu (PTFE).

Podmínky uchovávání infuzních vaků viz bod 6.3. Subkutánní podání

Přípravek Piasky je třeba použít neředěný a má být připraven aseptickou technikou. K odběru roztoku

Piasky z injekční lahvičky a k subkutánnímu podání je zapotřebí injekční stříkačka, přenosová jehla

a injekční jehla.

Jedna injekce má objem 2 ml; to odpovídá 340 mg. Ke každé injekci je třeba použít injekční stříkačku

o objemu 2 ml nebo 3 ml. Dávka 680 mg je dosažena podáním dvou subkutánních injekcí 340 mg po sobě. Dávka 1 020 mg je dosažena podáním tří subkutánních injekcí 340 mg po sobě.

Injekční stříkačka o objemu 2 ml nebo 3 ml

Kritéria: průhledná polypropylenová nebo polykarbonátová injekční stříkačka s hrotem Luer-Lock (není-li v daném místě k dispozici, lze použít injekční stříkačku s hrotem Luer-Slip), sterilní, jednorázová, bez latexu a nepyrogenní.

Přenosová jehla

Kritéria: nerezová ocel, sterilní, nejlépe o velikosti 18G s jednoduchým zkosením pod úhlem přibližně 45 stupňů, aby se snížilo riziko poranění jehlou, nebo standardní jehla o velikosti 21G jako alternativa, jednorázová, bez latexu a nepyrogenní. Doporučuje se přenosová jehla bez filtru.

Injekční jehla

Kritéria: hypodermická jehla, nerezová ocel, sterilní, velikost 25G, 26G nebo 27G, délka 9 – 13 mm, jednorázová, bez latexu a nepyrogenní, nejlépe včetně bezpečnostního krytu jehly.

Další informace k podání viz bod 4.2.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Při používání a likvidaci injekčních stříkaček a jiných ostrých zdravotnických prostředků je třeba přísně dodržet následující pokyny:

• Jehly a injekční stříkačky nesmí být nikdy použity opakovaně ani sdíleny s jinými osobami.

• Všechny použité jehly a injekční stříkačky uložte do nádoby na použité jehly (jednorázové nádoby odolné proti propíchnutí).