LUNSUMIO 1MG Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - LUNSUMIO 1MG
Přípravek Lunsumio v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo
refrakterním folikulárním lymfomem (FL) po nejméně dvou předchozích systémových terapiích.
Přípravek Lunsumio lze podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací v používání protinádorových terapií a v prostředí s odpovídající lékařskou podporou k řešení závažných reakcí, jako jsou syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS) a syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) (viz níže a bod 4.4).
Je důležité zkontrolovat označení přípravku, aby se zajistilo, že pacientovi je podávána správná léková
forma (intravenózní nebo subkutánní fixní dávka), jak je předepsáno. Přípravek Lunsumio
v intravenózní lékové formě není určen k subkutánnímu podání a musí být podáván výhradně formou
intravenózní infuze. Dávkování
Profylaxe a premedikace
Přípravek Lunsumio je třeba podávat dostatečně hydratovaným pacientům.
Podrobnosti o doporučené premedikaci kvůli CRS a infuzním reakcím uvádí tabulka 1.
Tabulka 1 Premedikace, kterou je třeba podat pacientům před infuzí přípravku Lunsumio
| Pacienti vyžadující premedikaci | Premedikace | Podání |
| Cyklus 1 a 2: všichni pacienti | Intravenózní kortikosteroidy: dexamethason 20 mg (preferovaná volba) nebo methylprednisolon80 mg | Podání dokončete nejméně 1 hodinu před infuzí přípravku Lunsumio |
| Antihistaminika: difenhydramin-hydrochlorid 50 – 100 mg nebo ekvivalentní perorální či intravenózní antihistaminikum | ||
| Cyklus 3 a dále: pacienti, u kterých předchozí dávkavyvolala CRS jakéhokoliv stupně | Podejte nejméně30 minutpřed infuzí přípravkuLunsumio | |
| Antipyretika:paracetamol 500 – 1 000 mg |
Doporučenou dávku přípravku Lunsumio pro každý 21denní cyklus uvádí tabulka 2.
Tabulka 2 Dávka přípravku Lunsumio pro pacienty s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem
| Den léčby | Dávka přípravkuLunsumio | Rychlost infuze | |
| Cyklus 1 | den 1 | 1 mg | Infuze přípravku Lunsumio v cyklu 1 jetřeba podávat po dobu nejméně 4 hodin |
| den 8 | 2 mg | ||
| den 15 | 60 mg | ||
| Cyklus 2 | den 1 | 60 mg | Při dobré snášenlivosti infuzí v cyklu 1 lze následující infuze přípravku Lunsumio podávat po dobu 2 hodin |
| Cyklus 3 a dále | den 1 | 30 mg | |
Délka léčby
Přípravek Lunsumio je třeba podávat v 8 cyklech, pokud u pacienta nedojde k nepřijatelné toxicitě nebo progresi onemocnění.
U pacientů s úplnou odpovědí není třeba pokračovat po 8 cyklech v další léčbě. U pacientů s částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po 8 cyklech léčby přípravkem Lunsumio je třeba v léčbě pokračovat dalších 9 cyklů (celkem 17 cyklů), pokud u pacienta nedojde k nepřijatelné toxicitě nebo progresi onemocnění.
Opožděné nebo vynechané dávky
Tabulka 3 Doporučení ke znovuzahájení léčby přípravkem Lunsumio intravenózní infuze
po opoždění dávky
| Poslední podaná dávka | Doba od podání poslední dávky | Postup při podání další dávky (dalších dávek) |
| 1 mgCyklus 1, den 1 | 1 až 2 týdny | Podejte 2 mg (cyklus 1, den 8) a poté pokračujte podle plánu léčby. |
| Více než 2 týdny | Zopakujte podání 1 mg (cyklus 1, den 1), potépodejte 2 mg (cyklus 1, den 8) a pokračujte podle plánu léčby. | |
| 2 mgCyklus 1, den 8 | 1 až 2 týdny | Podejte 60 mg (cyklus 1, den 15) a pokračujte podle plánu léčby. |
| Více než 2 týdny,ale méně než 6 týdnů | Zopakujte podání 2 mg (cyklus 1, den 8), potépodejte 60 mg (cyklus 1, den 15) a pokračujte podle plánu léčby. | |
| 6 týdnů a více | Zopakujte podání 1 mg (cyklus 1, den 1) a 2 mg(cyklus 1, den 8), poté podejte 60 mg (cyklus 1, den 15) a pokračujte podle plánu léčby. | |
| 60 mgCyklus 1, den 15 | Více než 1 týden, ale méněnež 6 týdnů | Podejte 60 mg (cyklus 2, den 1) a potépokračujte podle plánu léčby. |
| 6 týdnů a více | Zopakujte podání 1 mg (cyklus 2, den 1) a 2 mg(cyklus 2, den 8), poté podejte 60 mg (cyklus 2,den 15), následně 30 mg (cyklus 3, den 1) a pokračujte podle plánu léčby. | |
| 60 mgCyklus 2, den 1 | Více než 3 týdny, ale méněnež 6 týdnů | Podejte 30 mg (cyklus 3, den 1) a potépokračujte podle plánu léčby. |
| 6 týdnů a více | Zopakujte podání 1 mg (cyklus 3, den 1) a 2 mg(cyklus 3, den 8), poté podejte 30 mg (cyklus 3,den 15)*, následně 30 mg (cyklus 4, den 1) a pokračujte podle plánu léčby. | |
| 30 mgCyklus 3 a další | Více než 3 týdny, ale méněnež 6 týdnů | Podejte 30 mg a poté pokračujte podle plánu léčby. |
| 6 týdnů a více | Zopakujte podání 1 mg v den 1 a 2 mg v den 8během dalšího cyklu, poté podejte 30 mgv den 15* a následně 30 mg v den 1 následnýchcyklů. |
*U dávek podávaných v den 1, den 8 a den 15 následujícího cyklu podejte všem pacientům
premedikaci podle tabulky 1.
Upozorňujeme, že všechny odkazy na cyklus a den se vztahují k nominálnímu cyklu a dni.
Úprava dávkování
U pacientů s reakcemi stupně 3 nebo 4 (např. závažná infekce, znovuvzplanutí nádorového onemocnění, syndrom nádorového rozpadu) je třeba léčbu dočasně přerušit, dokud příznaky nevymizí (viz bod 4.4).
Syndrom z uvolnění cytokinů
CRS je třeba určit na základě klinického obrazu (viz bod 4.4). U pacientů je třeba vyšetřit jiné možné příčiny horečky, hypoxie a hypotenze, např. infekce/sepse, a zahájit odpovídající léčbu. Infuzní reakce mohou mít klinicky stejné projevy jako CRS. Při podezření na CRS nebo infuzní reakci je třeba zahájit léčbu podle doporučení v tabulce 4.
Tabulka 4 Stupeň závažnosti1 a léčba CRS
| Stupeň závažnosti CRS | Léčba CRS2 | Další plánovaná infuzepřípravku Lunsumio |
| Stupeň 1Horečka ≥ 38 ºC | Při výskytu CRS během infuze:léčbu příznakůPři výskytu CRS po infuzi:Pokud CRS trvá > 48 hodin pozahájení léčby příznaků: | Příznaky musí ustoupit nejméně72 hodin před další infuzí.Pacienta je třeba častějisledovat. |
| Stupeň 2Horečka ≥ 38 ºC a/nebo hypotenze nevyžadující podání vazopresorů a/nebo hypoxie vyžadující nízkoprůtokový kyslík6 aplikovaný nosní kanylou nebo metodou„blow-by“ | Při výskytu CRS během infuze:léčbu příznakův infuzi pokračovats 50% rychlostíPři výskytu CRS po infuzi:Nedojde-li po léčbě příznaků kezlepšení: | Příznaky musí ustoupit nejméně72 hodin před další infuzí.Je třeba vhodným způsobemmaximalizovat premedikaci.7Je třeba zvážit podání další infuze s 50% rychlostí a častěji sledovat pacienta. |
-
je třeba infuzi přerušit a zahájit
-
po vymizení příznaků je třeba v infuzi pokračovat se stejnou rychlostí
-
pokud se po znovuzahájení infuze znovu objeví příznaky, je třeba infuzi ukončit
-
je třeba zahájit léčbu příznaků
-
je třeba zvážit podání dexamethasonu3 a/nebo tocilizumabu4,5
-
je třeba infuzi přerušit a zahájit
-
po vymizení příznaků je třeba
-
pokud se po znovuzahájení infuze znovu objeví příznaky, je třeba infuzi ukončit
-
je třeba zahájit léčbu příznaků
-
je třeba zvážit podání dexamethasonu3 a/nebo tocilizumabu4,5
| Stupeň závažnosti CRS | Léčba CRS2 | Další plánovaná infuzepřípravku Lunsumio |
| Stupeň 3Horečka ≥ 38 ºC a/nebo hypotenze vyžadující podání vazopresoru(s vasopresinem nebo bez vasopresinu) a/nebo hypoxie vyžadující vysokoprůtokový kyslík8 aplikovaný nosní kanylou, kyslíkovou maskou, maskou bez rebreatheru (NRB) nebo kyslíkovou maskous Venturiho tryskou (venti maska) | Při výskytu CRS během infuze:a tocilizumab4,5Při výskytu CRS po infuzi:a tocilizumab4,5Při CRS refrakterním vůčidexamethasonu a tocilizumabu:1 000 mg/den do klinického zlepšení | Příznaky musí ustoupit nejméně72 hodin před další infuzí.Při další infuzi je třeba pacientahospitalizovatJe třeba vhodným způsobemmaximalizovat premedikaci.7Další infuzi je třeba podávats 50% rychlostí. |
| Stupeň 4Horečka ≥ 38 ºC a/nebo hypotenze vyžadující více vazopresorů (bez vasopresinu) a/nebo hypoxie vyžadující přetlakovou plicní ventilaci (např. CPAP,BiPAP, intubacea mechanická ventilace) | Při výskytu CRS během infuze nebo po infuzi:Při CRS refrakterním vůči dexamethasonu a tocilizumabu:a methylprednisolon 1 000 mg/den do klinického zlepšení | |
-
je třeba infuzi ukončit
-
je třeba zahájit léčbu příznaků
-
je třeba podat dexamethason3
-
je třeba zahájit léčbu příznaků
-
je třeba podat dexamethason3
-
je třeba intravenózně podat alternativní imunosupresiva9 a methylprednisolon
-
léčbu přípravkem Lunsumio je třeba trvale ukončit
-
je třeba zahájit léčbu příznaků
-
je třeba podat dexamethason3 a tocilizumab4,5
-
je třeba intravenózně podat alternativní imunosupresiva9
1 ASTCT - American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Premedikace může horečku
maskovat; odpovídá-li proto klinický obraz obrazu CRS, postupujte podle těchto pokynů k léčbě.
2 Při CRS refrakterním vůči léčbě zvažte jiné příčiny včetně hemofagocytující lymfohistiocytózy.
3 Dexamethason je třeba podávat intravenózně v dávce 10 mg každých 6 hodin (nebo ekvivalent) do klinického zlepšení.
4 Ve studii GO29781 byl tocilizumab podáván intravenózně v dávce 8 mg/kg (nepřekračovat 800 mg na infuzi), jak bylo třeba k léčbě CRS.
5 Pokud po první dávce nedojde ke klinickému zlepšení známek a příznaků CRS, lze podat druhou dávku intravenózního tocilizumabu 8 mg/kg, a to nejdříve s odstupem 8 hodin (maximálně 2 dávky na příhodu). Celkové množství tocilizumabu podané během každých 6 týdnů léčby přípravkem Lunsumio nemá překročit 3 dávky.
6 Nízkoprůtokový kyslík je definován jako kyslík aplikovaný rychlostí < 6 l/min.
7 Podrobnosti viz tabulka 1.
8 Vysokoprůtokový kyslík je definován jako kyslík aplikovaný rychlostí ≥ 6 l/min.
9 Riegler L. et al. (2019).
Stupeň závažnosti a léčba syndromu neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)
ICANS je třeba určit na základě klinického obrazu (viz bod 4.4). Vylučte jiné příčiny neurologických příznaků. Při podezření na ICANS je třeba zahájit léčbu podle doporučení v tabulce 5.
Tabulka 5 Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)
| Stupeňa | Opatření |
| Stupeň 1Skóre ICEb 7 – 9 | Přerušte léčbu přípravkem Lunsumio a sledujte příznakyneurologické toxicity, dokud ICANS neodezní.c,dPoskytněte podpůrnou terapii a zvažte neurologickou konzultaci a zhodnocení.Zvažte jednorázově dexamethason v dávce 10 mg, pokud pacient neužívá jiné kortikosteroidy.K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika(např. levetiracetam). |
| Stupeň 2Skóre ICEb 3 – 6 | Přerušte léčbu přípravkem Lunsumio a sledujte příznakyneurologické toxicity, dokud ICANS neodezní.c,dPoskytněte podpůrnou terapii a zvažte neurologickou konzultaci a zhodnocení.Podávejte intravenózně dexamethason v dávce 10 mg každých6 hodin, pokud pacient neužívá jiné kortikosteroidy, do zmírnění na stupeň 1, pak postupně vysaďte.K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika(např. levetiracetam). |
| Stupeň 3Skóre ICEb 0 – 2 | Přerušte léčbu přípravkem Lunsumio a sledujte příznakyneurologické toxicity, dokud ICANS neodezní.d,ePoskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči,a zvažte neurologickou konzultaci a zhodnocení.Podávejte intravenózně dexamethason v dávce 10 mg každých6 hodin, pokud pacient neužívá jiné kortikosteroidy, do zmírnění na stupeň 1, pak postupně vysaďte.K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika až do odeznění ICANS. Podle potřeby použijte k léčbě záchvatů antiepileptika.Při rekurentním ICANS stupně 3 zvažte trvalé ukončení léčby přípravkem Lunsumio. |
-
nebo snížená úroveň vědomí, ale pacient se spontánně probouzí
-
nebo snížená úroveň vědomí, ale pacient se probouzí po oslovení
-
nebo snížená úroveň vědomí, ale pacient se probouzí na dotykový podnět,
-
nebo jakýkoliv záchvatovitý stav, který rychle odezní, nebo fokální/lokální edém při neurozobrazovacím vyšetření
| Stupeňa | Opatření |
| Stupeň 4Skóre ICEb 0k probuzení potřebuje silné nebo opakované dotykové podněty(> 5 minut) záchvatovitý stav | Trvale ukončete léčbu přípravkem Lunsumio.Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči,a zvažte neurologickou konzultaci a zhodnocení.Podávejte intravenózně dexamethason v dávce 10 mg každých6 hodin, pokud pacient neužívá jiné kortikosteroidy, do zmírnění na stupeň 1, pak postupně vysaďte.Alternativně zvažte podání intravenózního methylprednisolonuv dávce 1 000 mg denně po dobu 3 dnů do zlepšení příznaků, pak pokračujte výše uvedenou léčbou.K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika až do odeznění ICANS. Podle potřeby použijte k léčbě záchvatů antiepileptika. |
-
nebo pacienta nelze probudit nebo
-
nebo život ohrožující dlouhotrvající
-
nebo opakované záchvatovité stavy bez normalizace
-
nebo hluboká fokální motorická slabost
-
nebo difúzní otok mozku při neurozobrazovacím vyšetření
a Stupně závažnosti podle konsenzu American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
b Hodnocení encefalopatie související s imunitními efektorovými buňkami (ICE), pokud lze pacienta probudit a lze u něj provést, vyhodnoťte:
Orientovanost (orientovanost ohledně roku, měsíce, města, nemocnice = 4 body); Pojmenovávání (pojmenujte 3 předměty, např. ukažte hodiny, pero, knoflík = 3 body); Plnění pokynů (např. „Ukažte mi 2 prsty“ nebo „Zavřete oči a vyplázněte jazyk“ = 1 bod);
Psaní (schopnost napsat standardní větu = 1 bod) a pozornost (odečítejte pozpátku po desíti ze
100 = 1 bod).
Pokud pacienta nelze probudit a nelze u něj provést hodnocení ICE (ICANS stupně 4) = 0 bodů.
c Před rozhodnutím o přerušení léčby přípravkem Lunsumio zvažte typ neurologické toxicity.
d Viz bod Opožděné nebo vynechané dávky s pokyny k znovuzahájení léčby přípravkem Lunsumio po opoždění dávky.
e Před znovuzahájením léčby přípravkem Lunsumio vyhodnoťte poměr přínosů a rizik.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávkování přípravku Lunsumio (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné studie přípravku Lunsumio u pacientů s těžkou poruchou funkcí ledvin. Na základě farmakokinetiky není úprava dávkování u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkcí ledvin považována za nutnou (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Nebyly provedeny žádné studie přípravku Lunsumio u pacientů s poruchou funkce jater. Na základě
farmakokinetiky není úprava dávkování považována za nutnou (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Lunsumio u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny.
Způsob podání
Přípravek Lunsumio je určen pouze k intravenóznímu podání.
Naředění přípravku Lunsumio musí být provedeno asepticky pod dohledem zdravotnického pracovníka. Přípravek má být podán intravenózní infuzí samostatnou infuzní linkou. Při podání přípravku Lunsumio nepoužívejte in-line filtr. K podání přípravku Lunsumio lze použít filtry ke kapkové komůrce.
V prvním cyklu je třeba přípravek Lunsumio podávat intravenózní infuzí po dobu nejméně 4 hodin. Jsou-li infuze v prvním cyklu dobře snášeny, lze infuze v následujících cyklech podávat po dobu
2 hodin.
Přípravek Lunsumio nelze podávat intravenózní rychlou (push) ani bolusovou injekcí. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio se vyskytl CRS, včetně život ohrožujících reakcí,
(viz bod 4.8). Známky a příznaky zahrnovaly pyrexii, zimnici, hypotenzi, tachykardii, hypoxii a bolest hlavy. Infuzní reakce mohou mít klinicky stejné projevy jako CRS. K výskytu CRS docházelo převážně v cyklu 1, a to zejména v souvislosti s dávkami podanými ve dnu 1 a 15.
Pacienty je třeba nejméně do konce cyklu 2 premedikovat kortikosteroidy, antipyretiky
a antihistaminiky. Před podáním přípravku Lunsumio je třeba pacientům zajistit dostatečnou hydrataci. U pacientů je třeba sledovat výskyt známek nebo příznaků CRS. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě vyhledali lékaře, pokud se u nich kdykoliv vyskytnou známky nebo příznaky CRS. Lékaři mají podle indikace zahájit léčbu podpůrnou péčí, tocilizumabem a/nebo kortikosteroidy (viz bod 4.2).
Závažné infekce
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio se vyskytly závažné infekce, jako jsou pneumonie, bakteremie a sepse nebo septický šok, z nichž některé ohrožovaly život pacienta nebo byly fatální (viz bod 4.8). Po podání infuze přípravku Lunsumio byla u pacientů zjištěna febrilní neutropenie.
Při aktivních infekcích nemá být přípravek Lunsumio podáván. Podání přípravku Lunsumio pacientům s anamnézou rekurentních nebo chronických infekcí (např. chronické aktivní onemocnění způsobené virem Epsteina a Barrové) se základními onemocněními, které je mohou predisponovat k infekcím, nebo po předchozí významné léčbě imunosupresivy je třeba opatrně zvažovat. Pacientům je třeba podat vhodné profylaktické antibakteriální, antivirové a/nebo antifungicidní léčivé přípravky. Před podáním a po podání přípravku Lunsumio je třeba u pacientů sledovat známky a příznaky infekce
a zahájit odpovídající léčbu. V případě febrilní neutropenie je třeba u pacientů zhodnotit přítomnost infekce a zahájit léčbu antibiotiky, podáváním tekutin a jinou podpůrnou péčí podle místních doporučení.
Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)
U pacientů užívajících přípravek Lunsumio se vyskytl ICANS včetně závažných a život ohrožujících reakcí. ICANS se může vyskytnout souběžně s CRS, po vyléčení CRS nebo v nepřítomnosti CRS. Ke známkám ICANS hlášených v klinických studiích patřily zmatenost, letargie, encefalopatie, snížená úroveň vědomí a porucha paměti. Většina případů se vyskytla během cyklu 1.
Po podání přípravku Lunsumio je u pacientů třeba sledovat možný výskyt známek a příznaků ICANS. Pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékaře, pokud se u nich kdykoli vyskytnou známky nebo příznaky (viz níže Karta pacienta).
Pacienty je třeba poučit, aby dávali pozor při řízení vozidel, jízdě na kole nebo obsluze těžkých nebo
potenciálně nebezpečných strojů (nebo aby tyto činnosti při příznacích syndromu neprováděli)
(viz bod 4.7).
Při prvních známkách nebo příznacích ICANS zahajte léčbu ICANS podle doporučení v tabulce 5.
Léčbu přípravkem Lunsumio je třeba přerušit nebo trvale ukončit podle doporučení.
Hemofagocytující lymfohistiocytóza
Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH), včetně fatálních případů, byla hlášena u pacientů léčených přípravkem Lunsumio. HLH je život ohrožující syndrom vyznačující se horečkou, hepatomegalií a cytopeniemi. HLH se má zvážit v případě výskytu CRS, který je atypický nebo prodloužený. U pacientů je třeba sledovat výskyt klinických známek a příznaků HLH (viz bod 4.2). Při podezření na HLH musí být podávání přípravku Lunsumio přerušeno a musí být zahájena léčba HLH.
Znovuvzplanutí nádorového onemocnění
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio bylo hlášeno znovuvzplanutí nádorového onemocnění (viz bod 4.8). Projevy zahrnovaly nový výskyt nebo zhoršení pleurálního výpotku, lokální bolest a otok v místech lymfomových lézí a zánět nádoru. Na základě mechanismu účinku přípravku
Lunsumio je pravděpodobnou příčinou znovuvzplanutí nádorového onemocnění příliv T-lymfocytů do nádorových lézí po podání přípravku Lunsumio.
Nebyly sice zjištěny žádné konkrétní rizikové faktory znovuvzplanutí nádorového onemocnění, ale pacienti s objemnými nádory v těsné blízkosti dýchacích cest a/nebo životně důležitého orgánu mají zvýšené riziko ohrožení a morbidity způsobené sekundárním účinkem objemu při znovuvzplanutí nádorového onemocnění. U pacientů léčených přípravkem Lunsumio je třeba sledovat a hodnotit výskyt znovuvzplanutí nádorového onemocnění na kritických anatomických místech.
Syndrom nádorového rozpadu (TLS)
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio byl hlášen TLS (viz bod 4.8). Před podáním přípravku Lunsumio je třeba pacientům zajistit dostatečnou hydrataci. Pacientům je třeba podat vhodnou profylaxi hyperurikemie (např. alopurinol, rasburikáza). U pacientů je třeba sledovat výskyt známek nebo příznaků TLS, a to zejména u pacientů s vysokou nádorovou zátěží nebo s rychle proliferujícími
nádory a u pacientů s poruchou funkcí ledvin. Pacientům je třeba provádět biochemické rozbory krve
a neprodleně řešit abnormality. Imunizace
Pacienti nemají být souběžně s léčbou přípravkem Lunsumio očkováni živými a/nebo oslabenými vakcínami. Nebyly provedeny žádné studie s pacienty po nedávném očkování živými vakcínami.
Karta pacienta
Předepisující lékař musí s pacientem probrat rizika přípravku Lunsumio. Pacientovi je třeba vydat kartu pacienta a poučit ho, aby měl kartu neustále při sobě. V kartě pacienta jsou uvedeny časté známky a příznaky CRS a ICANS včetně informací o tom, kdy má pacient vyhledat lékaře.
Pomocná látka se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje polysorbát 20. Jedna injekční lahvička přípravku Lunsumio 1 mg koncentrát pro infuzní roztok obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20 a jedna injekční lahvička přípravku Lunsumio 30 mg koncentrát pro infuzní roztok obsahuje 18 mg polysorbátu 20, což odpovídá
0,6 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Vzhledem k tomu, že zahájení léčby přípravkem Lunsumio vyvolává přechodné zvýšení hladin cytokinů, které může vyvolat inhibici enzymů CYP450, nelze vyloučit přechodný klinicky relevantní účinek na substráty CYP450 s úzkým terapeutickým rozmezím (např. warfarin, vorikonazol, cyklosporin apod.). Při zahájení léčby přípravkem Lunsumio u pacientů léčených substráty CYP450 s úzkým terapeutickým rozmezím je třeba zvážit terapeutické sledování. Dávku souběžně užívaného léčivého přípravku je třeba podle potřeby upravit.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě nejméně 3 měsíce po poslední infuzi přípravku
Lunsumio používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Lunsumio těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).
Podávání přípravku Lunsumio se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se mosunetuzumab/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Lunsumio přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o lidské fertilitě. Ve 26týdenních studiích toxicity s makaky jávskými s expozicemi (AUC) podobnými expozici (AUC) u pacientů při podání doporučené dávky nebyly zjištěny žádné poruchy samčích ani samičích reprodukčních orgánů.
Přípravek Lunsumio má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k možnosti vzniku ICANS mají pacienti užívající přípravek Lunsumio riziko snížené úrovně vědomí (viz
bod 4.4). Vzhledem k možnosti objevení ICANS je pacienty třeba poučit, aby dávali pozor při řízení vozidel, jízdě na kole nebo obsluze těžkých nebo potenciálně nebezpečných strojů (nebo aby tyto činnosti při příznacích syndromu neprováděli).
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodu byly zjištěny v pivotní klinické studii GO29781 u pacientů léčených doporučenou intravenózní dávkou (n = 218) a doporučenou subkutánní dávkou (n = 139). Pacienti měli folikulární lymfom (51,8 %), difuzní velkobuněčný B-lymfom (26,9 %), transformovaný folikulární lymfom (9,8 %), lymfom z plášťových buněk (7,3 %), Richterovu transformaci (3,9 %)
a jiné histologie (0,3 %). Medián počtu absolvovaných cyklů intravenózní léčby přípravkem Lunsumio
byl 8 (rozmezí: 1 – 17), 37 % pacientů absolvovalo 8 cyklů a 15 % pacientů absolvovalo 8 až
17 cyklů.
Pacienti, kteří obdrželi doporučenou intravenózní dávku (n = 218) a subkutánní dávku (n = 139), jsou pro tuto bezpečnostní populaci sloučeni (n = 357). V této sloučené populaci pro hodnocení bezpečnosti byly nejčastějšími pozorovanými nežádoucími účinky (≥ 20 %) syndrom z uvolnění cytokinů, neutropenie, vyrážka a infekce horních cest dýchacích. Nejčastěji pozorované závažné nežádoucí účinky (≥ 2 %) zahrnovaly syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) (17 % podle kritérií ASTCT), pyrexii (3 %), sepsi (3 %), infekci horních cest dýchacích (3 %) a pneumonii (5 %).
Podávání přípravku Lunsumio bylo trvale ukončeno kvůli nežádoucímu účinku u 5,8 % (21/357) pacientů. U pacientů, kteří obdrželi doporučenou intravenózní dávku (n = 218), byl CRS jediným nežádoucím účinkem, který vedl k ukončení léčby u více než jednoho pacienta (2 pacienti [0,9 %]).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou vymezeny takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 6 Nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Lunsumio
| Třídy orgánových systémů /preferovaný termín nebo nežádoucí účinek | Všechny stupně19 | Stupeň 3 až 4 |
| Infekce a infestace | ||
| Infekce horních cest dýchacích1 | velmi časté | časté |
| Infekce močových cest2 | časté | časté |
| Pneumonie3 | časté | časté |
| Infekce dolních cest dýchacích4 | časté | méně časté |
| Sepse5 | časté | časté |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | ||
| Znovuvzplanutí nádorového onemocnění6 | časté | méně časté |
| Třídy orgánových systémů /preferovaný termín nebo nežádoucí účinek | Všechny stupně19 | Stupeň 3 až 4 |
| Poruchy krve a lymfatického systému | ||
| Neutropenie7 | velmi časté | velmi časté |
| Anemie | velmi časté | časté |
| Trombocytopenie8 | velmi časté | časté |
| Febrilní neutropenie | časté | časté |
| Poruchy imunitního systému | ||
| Syndrom z uvolnění cytokinů10 | velmi časté | časté |
| Hemofagocytující lymfohistiocytóza9,17 | méně časté | méně časté |
| Poruchy metabolismu a výživy | ||
| Hypofosfatemie11 | velmi časté | velmi časté |
| Hypokalemie12 | velmi časté | časté |
| Hypomagnezemie13 | časté | velmi vzácné |
| Syndrom nádorového rozpadu | méně časté | méně časté |
| Poruchy nervového systému | ||
| Bolest hlavy14 | velmi časté | méně časté |
| Závrať15 | časté | méně časté |
| Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami16,17 | časté | velmi vzácné |
| Gastrointestinální poruchy | ||
| Průjem | velmi časté | méně časté |
| Nauzea | velmi časté | méně časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | ||
| Vyrážka18 | velmi časté | časté |
| Svědění | velmi časté | velmi vzácné |
| Suchá kůže | velmi časté | velmi vzácné |
| Kožní exfoliace | časté | velmi vzácné |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | ||
| Pyrexie | velmi časté | časté |
| Zimnice | velmi časté | méně časté |
| Vyšetření | ||
| Zvýšená alaninaminotransferáza | časté | časté |
| Zvýšená aspartátaminotransferáza | časté | časté |
1 Infekce horních cest dýchacích zahrnuje infekci horních cest dýchacích, virovou infekci horních cest dýchacích, nazofaryngitidu, sinusitidu, rinovirovou infekci, bakteriální sinusitidu, virovou sinusitidu, infekci dýchacích cest, COVID-19 a virovou infekci dýchacích cest.
2 Infekce močových cest zahrnuje infekci močových cest, infekci močových cest vyvolanou bakteriemi Escherichia, akutní pyelonefritidu.
3 Pneumonie zahrnuje pneumonii a pneumonii způsobenou COVID-19.
4 Infekce dolních cest dýchacích zahrnuje infekci dolních cest dýchacích a bronchitidu.
5 Sepse zahrnuje sepsi, septický šok, bakteriemii, kandidovou sepsi.
6 Znovuvzplanutí nádorového onemocnění zahrnuje znovuvzplanutí nádorového onemocnění, pleurální výpotek, zánět nádoru a bolest v boku.
7 Neutropenie zahrnuje neutropenii a snížený počet neutrofilů.
8 Trombocytopenie zahrnuje trombocytopenii a snížený počet trombocytů.
9 Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) zahrnuje HLH.
10 Podle kritérií American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
11 Hypofosfatemie zahrnuje hypofosfatemii a snížení fosforu v krvi.
12 Hypokalemie zahrnuje hypokalemii a snížení draslíku v krvi.
13 Hypomagnezemie zahrnuje hypomagnezemii a snížení hořčíku v krvi.
14 Bolest hlavy zahrnuje bolest hlavy, migrénu a diskomfort v hlavě.
15 Závrať zahrnuje závrať a vertigo.
16 Ve shodě s lékařským konceptem ICANS podle American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) a zahrnuje zmatenost, ICANS, letargii, encefalopatii, sníženou úroveň vědomí
a poruchu paměti.
17 Četnost výskytu stanovena výpočtem na základě dodatečných klinických studií.
18 Vyrážka zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, exfoliativní vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, svědící vyrážku, pustulózní vyrážku, erytém, palmární erytém, dermatitidu, akneiformní dermatitidu, kontaktní dermatitidu, palmoplantární erytrodysestezii a morbiliformní vyrážku.
19 Nežádoucí příhody stupně 5 se vyskytly pouze u nežádoucího účinku HLH, pneumonie, sepse
a infekce horních cest dýchacích (tj. COVID-19) při podání mosunetuzumabu formou subkutánní injekce (každý u 1 pacienta) a u nežádoucího účinku pneumonie a sepse při podání mosunetuzumabu formou intravenózní infuze (každý u 1 pacienta).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio ve formě intravenózní infuze se CRS (podle kritérií ASTCT) jakéhokoliv stupně vyskytl u 39 % (86/218) pacientů; stupně 2 u 14 %, stupně 3 u 2,3 % a stupně 4 u 0,5 % pacientů léčených přípravkem Lunsumio. Jediný pacient s CRS stupně 4 měl folikulární lymfom v leukemické fázi a souběžně se u něj vyskytl TLS.
CRS jakéhokoliv stupně se vyskytl u 15% pacientů po dávce ve dnu 1 cyklu 1, u 5 % po dávce ve dnu 8 cyklu 1, u 33 % po dávce ve dnu 15 cyklu 1, u 5 % po cyklu 2 a u 1 % v cyklu 3 a dále. Medián doby do nástupu CRS od zahájení podávání ve dnu 1 cyklu 1 byl 5 hodin (rozmezí: 1 – 73 hodin), ve dnu 8 cyklu 1 28 hodin (rozmezí: 5 – 81 hodin), ve dnu 15 cyklu 1 25 hodin (rozmezí:
0,1 – 391 hodin) a ve dnu 1 cyklu 2 46 hodin (rozmezí: 12 – 82 hodin). CRS se vyřešil u všech
pacientů, medián délky příhod CRS byl 3 dny (rozmezí: 1 – 29 dnů).
K nejčastějším známkám a příznakům CRS u 86 pacientů s CRS patřila pyrexie (98 %), zimnice (36 %), hypotenze (35 %), tachykardie (24 %), hypoxie (22 %) a bolest hlavy (16 %).
U 16 % pacientů byl k léčbě CRS použit tocilizumab a/nebo kortikosteroidy: 6 % pacientů byl podán
samotný tocilizumab, 6 % samotné kortikosteroidy a 4 % tocilizumab i kortikosteroidy.
Z 10 % pacientů, kterým byl podán tocilizumab (samotný nebo s kortikosteroidem), dostalo 86 % jen jednu dávku tocilizumabu, nejvýše byly podány dvě dávky tocilizumabu k léčbě jedné příhody CRS.
Z pacientů s CRS stupně 2 bylo 48 % pacientů léčeno symptomaticky bez kortikosteroidů
a tocilizumabu, 18 % pacientů byl podán samotný tocilizumab, 21 % samotné kortikosteroidy a 12 % tocilizumab i kortikosteroidy. Pacientům s CRS stupně 3 nebo 4 byl podán tocilizumab, kortikosteroidy, vazopresory a/nebo doplňkový kyslík. U 3 % pacientů se po podání přípravku
Lunsumio vyskytla hypotenze a/nebo hypoxie bez horečky; 2 % pacientů bez horečky byl podán
tocilizumab a/nebo kortikosteroidy.
K hospitalizaci kvůli CRS došlo u 21 % pacientů a medián délky hospitalizace byl 5 dnů (rozmezí:
0 – 30 dnů).
Neutropenie
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio ve formě intravenózní infuze nebo subkutánní injekce se neutropenie jakéhokoliv stupně vyskytla u 26,1 % (93/357) pacientů včetně 22,7 % s příhodou stupně 3 až 4. Medián doby od nástupu od první příhody neutropenie/poklesu počtu neutrofilů byl 50 dnů (rozmezí: 1 – 280 dnů) s mediánem délky 8 dnů (rozmezí: 1 – 487 dnů). Z 93 pacientů
s příhodou neutropenie/poklesu počtu neutrofilů byl 68 % (63/93) podán G-CSF k léčbě příhody.
Závažné infekce
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio ve formě intravenózní infuze nebo subkutánní injekce se závažné infekce jakéhokoliv stupně vyskytly u 17 % (60/357) pacientů. U pěti (1,4 %) pacientů se závažné infekce vyskytly souběžně s neutropenií stupně 3 až 4. Medián doby do nástupu první závažné infekce byl 92 dnů (rozmezí: 1 – 408 dnů), medián délky 15,5 dnů (rozmezí: 2 – 174 dnů). U 2,5 % (9/357) pacientů se vyskytly příhody stupně 5, které zahrnovaly pneumonii způsobenou COVID-19, COVID-19, pneumonii, septický šok a sepsi.
Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami
V širší populaci klinických studií se syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými
buňkami (ICANS) vyskytl u 2,1 % (20/949) pacientů; 19 pacientů mělo příhody stupně 1 – 2
a 1 pacient měl příhodu stupně 3. K většině příhod došlo během prvního cyklu léčby. Většina případů se vyřešila. Medián doby do nástupu po první dávce byl 17 dnů (rozmezí: 1 den až 48 dnů). Medián doby trvání byl 3 dny (rozmezí: 1 den až 20 dnů). Hodnocení encefalopatie související s imunitními efektorovými buňkami (ICE) nebylo systematicky prováděno v referenční populaci studie.
Znovuvzplanutí nádorového onemocnění
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio ve formě intravenózní infuze nebo subkutánní injekce se znovuvzplanutí nádorového onemocnění (včetně pleurálního výpotku a zánětu nádoru) vyskytlo
u 3,1 % (11/357) pacientů včetně příhody stupně 2 u 1,4 % a příhody stupně 3 u 1,4 %. Medián doby do nástupu byl 13 dnů (rozmezí: 2 – 84 dnů), medián délky 36 dnů (rozmezí: 15 – 105 dnů).
Syndrom nádorového rozpadu (TLS)
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio ve formě intravenózní infuze nebo subkutánní injekce se TLS vyskytl souběžně s CRS u 0,6 % (2/357) pacientů. Jeden pacient s folikulárním lymfomem,
u kterého se vyskytl TLS stupně 4, byl v leukemické fázi. K nástupu TLS došlo ve dnech 2 a 24 a k vyřešení došlo během 3, resp. 6 dnů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - LUNSUMIO 1MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika; jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FX25
Mechanismus účinku
Mosunetuzumab je anti-CD20/CD3 bispecifická protilátka cílená na B-lymfocyty exprimující antigen CD20 a přitahující T-lymfocyty. Agonistické účinky mosunetuzumabu jsou podmíněné – k cílené likvidaci B-lymfocytů dochází pouze při souběžné vazbě na CD20 na B-lymfocytech a na CD3 na
T-lymfocytech. Při zapojení obou ramen mosunetuzumabu se vytváří imunologická synapse mezi cílovým B-lymfocytem a cytotoxickým T-lymfocytem s následnou aktivací T-lymfocytu. Při aktivaci T-lymfocytu prostřednictvím imunologické synapse se začnou uvolňovat perforin a granzymy, které vyvolávají rozklad B-lymfocytu s následným zánikem buňky.
Přípravek Lunsumio vyvolal depleci B-lymfocytů (definovanou jako počty B-lymfocytů se znakem CD19 < 5 buněk/μl) po úvodním cyklu podávání (do cyklu 2, dne 1) jak při intravenózním, tak při subkutánním podání u většiny pacientů (95,2 % a 94,1 %) a deplece přetrvávala po celou dobu léčby.
Klinická účinnost a bezpečnost
Relabující nebo refrakterní nehodgkinský B-lymfom
Byla provedena otevřená, multicentrická, multikohortová studie (GO29781) hodnotící přípravek Lunsumio u pacientů s relabujícím nebo refrakterním nehodgkinským B-lymfomem, u kterých se nepředpokládalo, že dostupná léčba umožní jejich delší přežití. Do kohorty s folikulárním lymfomem (FL) (n = 90) byli zařazeni pacienti s relabujícím nebo refrakterním FL (stupně 1 až 3a), kteří podstoupili nejméně dvě předchozí systémové terapie včetně monoklonální protilátky anti-CD20
a alkylačního přípravku. Pacienti s FL stupně 3b a pacienti s transformovaným FL na začátku studie se studie nemohli zúčastnit; pacienti s anamnézou transformovaného FL, ale s FL stupně 1 až 3a na začátku studie byli zařazeni do kohorty s FL.
Ze studie byli vyloučeni pacienti s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, významným kardiovaskulárním onemocněním (jako je srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris), významným aktivním plicním onemocněním, poruchou ledvinných funkcí (clearance kreatininu [CrCl] < 60 ml/min se zvýšenou hladinou kreatininu v séru), aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím imunosupresivní léčbu, aktivními infekcemi
(tj. chronickým aktivním onemocněním virem Epsteina a Barrové, akutní nebo chronickou hepatitidou C, hepatitidou B, HIV), progresivní multifokální leukoencefalopatií, současným nebo anamnestickým lymfomem nebo onemocněním centrální nervové soustavy (CNS), anamnestickým syndromem aktivace makrofágů/hemofagocytující lymfohistiocytózou, předchozí alogenní transplantací krvetvorných buněk nebo předchozí transplantací orgánu.
Přípravek Lunsumio byl pacientům podáván intravenózně ve 21denních cyklech takto:
-
den 1 cyklu 1: 1 mg
-
den 8 cyklu 1: 2 mg
-
den 15 cyklu 1: 60 mg
-
den 1 cyklu 2: 60 mg
-
den 1 cyklu 3 a dále: 30 mg.
Medián počtu cyklů byl 8; 59 % pacientů absolvovalo 8 cyklů a 18 % pacientů absolvovalo 8 až 17 cyklů.
Medián věku byl 60 let (rozmezí: 29 – 90 let), 31 % bylo ve věku > 65 a 7,8 % bylo ve věku ≥ 75 let. Celkem 61 % byli muži, 82 % byli běloši, 9 % Asiaté, 4 % černoši, 100 % mělo výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1 a 34 % pacientů mělo „bulky disease“ nádorovou masu (nejméně jedno
ložisko > 6 cm). Medián počtu předchozích linií léčby byl 3 (rozmezí: 2 – 10); 38 % se 2 předchozími
liniemi, 31 % se 3 předchozími liniemi a 31 % s více než 3 předchozími liniemi.
Všichni pacienti absolvovali léčbu přípravky anti-CD20 a alkylačními přípravky, 21 % absolvovalo autologní transplantaci krvetvorných buněk, 19 % absolvovalo léčbu inhibitory PI3K, 9 % léčbu rituximabem plus lenalidomidem a 3 % léčbu terapiemi CAR-T. Refrakterních vůči předchozí léčbě monoklonální protilátkou anti-CD20 bylo 79 % pacientů a refrakterních vůči monoklonální protilátce anti-CD20 i alkylačnímu přípravku bylo 53 % pacientů. Refrakterních vůči poslední předchozí terapii bylo 69 % pacientů a k progresi onemocnění do 24 měsíců od první systémové terapie došlo
u 52 % pacientů.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla úplná odpověď (CR) hodnocená nezávislým kontrolním zařízením podle standardních kritérií pro nehodgkinský B-lymfom (Cheson 2007). Přehled výsledků účinnosti je uveden v tabulce 7.
Tabulka 7 Přehled účinnosti u pacientů s relabujícím/refrakterním FL
| Parametr účinnosti | Lunsumio n = 90 |
| Medián pozorování 18,3 měsíce (rozmezí: 2 – 27 měsíců) | |
| Úplná odpověď (CR), n (%) (95% CI) | 54 (60,0)(49,1 – 70,2) |
| Míra objektivní odpovědi (ORR), n (%) (95% CI) | 72 (80,0)(70,3 – 87,7) |
| Částečná odpověď (PR), n (%) | 18 (20,0) |
| (95% CI) | (12,3 – 29,8) |
| Trvání odpovědi (DoR)1 | |
| Pacienti s příhodou, n (%) | 29 (40,3) |
| Medián, měsíce (95% CI) | 22,8 (9,7 – NR) |
| Pacienti bez příhody podle K-M | |
| 12 měsíců(95% CI) | 61,8(50,0 – 73,7) |
| 18 měsíců(95% CI) | 56,9(44,1 – 69,6) |
| Trvání úplné odpovědi (DoCR)2 | |
| Pacienti s příhodou, n (%) | 16 (29,6) |
| Medián, měsíce (95% CI) | NR (14,6 – NR) |
| Pacienti bez příhody podle K-M | |
| 12 měsíců(95% CI) | 71,4(57,9 – 84,9) |
| 18 měsíců(95% CI) | 63,7(48,0 – 79,4) |
CI – interval spolehlivosti; K-M – podle Kaplana a Maiera; NR – nedosaženo.
Klinická uzávěrka: 27. srpna 2021.
Bylo provedeno testování hypotéz pro primární cílový parametr nezávisle hodnocená míra CR.
1 DoR je definováno jako doba od počátečního výskytu doložené PR nebo CR do výskytu příhody (doložená progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny podle toho, co nastane dříve).
2 DoCR je definováno jako doba od počátečního výskytu doložené CR do výskytu příhody (doložená progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny podle toho, co nastane dříve).
Medián následného sledování pro DoR byl 14,9 měsíce. Dodatečné výzkumné parametry účinnosti zahrnovaly medián doby do první odpovědi (1,4 měsíce, rozmezí: 1,1 – 8,9) a medián doby do první úplné odpovědi (3,0 měsíce, rozmezí: 1,1 – 18,9).
Imunogenita
Bylo provedeno hodnocení imunogenity mosunetuzumabu pomocí enzymové imunosorbentní analýzy ELISA. Ze 418 pacientů s hodnotitelnými protilátkami vůči lékům, kterým byl ve studii GO27983 intravenózně podán samotný přípravek Lunsumio, neměl žádný pacient pozitivní výsledek testu na protilátky vůči mosunetuzumabu. Klinickou relevanci protilátek vůči mosunetuzumabu nelze na základě dostupných informací zhodnotit.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Lunsumio u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci novotvarů ze
zralých B-lymfocytů (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Podmínečné schválení
Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Farmakokinetická (PK) expozice mosunetuzumabu se zvyšovala přibližně úměrně dávce
v hodnoceném rozmezí dávek od 0,05 do 60 mg. Populační farmakokinetika po intravenózních podáních přípravku Lunsumio byla popsána dvoukompartmentovým PK modelem s časově závislou clearance, který byl parametrizován jako klesající do plateau v ustáleném stavu (CLss) z výchozí hodnoty (CLbase) při zahájení léčby s použitím poločasu přechodu 16,3 dne. Byla zjištěna střední až vysoká PK variabilita mosunetuzumabu charakterizovaná interindividuální variabilitou (IIV)
s variačním koeficientem (CV) v rozmezí od 18 % do 86 % pro PK parametry mosunetuzumabu: IIV byla stanovena odhadem pro CLbase (63% CV), centrální distribuční objem (31% CV), periferní distribuční objem (25% CV), CLss (18% CV) a poločas přechodu (86% CV).
Koncentrace v séru po prvních dvou cyklech (tj. 42 dnech) podávání přípravku Lunsumio dosahuje Cmax na konci podání intravenózní infuze přípravku Lunsumio ve dnu 1 cyklu 2 při průměrné maximální koncentraci 17,9 µg/ml a 49,6% CV. Průměrná celková expozice (AUC) mosunetuzumabu po dvou cyklech (42 dnech) byla 126 dnů·mg/ml při 44,4% CV.
Absorpce
Přípravek Lunsumio se podává intravenózně.
Distribuce
Populační odhad centrálního distribučního objemu mosunetuzumabu byl 5,49 l při intravenózní infuzi přípravku Lunsumio. Mosunetuzumab je protilátka; nebyly proto prováděny žádné studie vazby na proteiny.
Biotransformace
Metabolismus mosunetuzumabu nebyl přímo hodnocen. Předpokládá se, že mosunetuzumab jako jiné
proteinové přípravky bude podléhat katabolickému štěpení na malé peptidy aminokyseliny.
Eliminace
Podle populační farmakokinetické analýzy byly odhadované průměrné hodnoty CLss a výchozí clearance (CLbase) 1,08 l/den, resp. 0,584 l/den. Terminální poločas odhadovaný pomocí populačního farmakokinetického modelu byl 16,1 dne v ustáleném stavu. Výsledky studie GO29781 naznačují, že koncentrace mosunetuzumabu v séru dosahuje Cmax na konci intravenózní infuze, po kterém následuje dvojitý exponenciální pokles.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Podle populační farmakokinetické analýzy pacientů ve věku od 19 do 96 let (n = 439) neměl věk žádný vliv na farmakokinetiku mosunetuzumabu. U pacientů v této věkové skupině nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý rozdíl ve farmakokinetice mosunetuzumabu.
Tělesná hmotnost
Odhadovaná clearance a distribuční objem mosunetuzumabu stejně jako u jiných terapeutických proteinů jednoznačně souvisela s tělesnou hmotností. Na základě analýzy vztahu expozice a odpovědi a mezních hodnot klinické expozice při zohlednění expozic pacientů s „nízkou“ (< 50 kg) nebo
„vysokou“ (≥ 112 kg) tělesnou hmotností se ale žádná úprava dávky podle tělesné hmotnosti
nevyžaduje.
Pohlaví
Podle populační farmakokinetické analýzy je clearance mosunetuzumabu v ustáleném stavu nepatrně nižší u žen (~ 13 %) ve srovnání s muži. Na základě analýzy vztahu expozice a odpovědi se žádná úprava dávky podle pohlaví nevyžaduje.
Rasa
Rasový původ (asijský vs. neasijský) nepředstavoval kovarianci s účinkem na farmakokinetiku
mosunetuzumabu.
Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné studie konkrétně hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku mosunetuzumabu. Předpokládá se, že renální eliminace intaktního mosunetuzumabu jako monoklonální protilátky třídy IgG bude nízká a méně významná.
Podle populační PK analýzy mosunetuzumabu clearance kreatininu neovlivňuje farmakokinetiku mosunetuzumabu. Farmakokinetika mosunetuzumabu u pacientů s lehkou (CrCl = 60 – 89 ml/min, n = 178) nebo středně těžkou (CrCl = 30 – 59 ml/min, n = 53) poruchou funkce ledvin se podobala farmakokinetice u pacientů s normálními funkcemi ledvin (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 200).
Farmakokinetické údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 15 – 29 ml/min) jsou omezené (n = 1), a proto nelze stanovit žádná doporučení pro úpravu dávky. Nebyly provedeny žádné studie přípravku Lunsumio u pacientů s terminálním selháním ledvin a/nebo na dialýze.
Porucha funkce jater
Nebyly provedeny žádné studie konkrétně hodnotící vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku mosunetuzumabu. IgG se eliminují převážně nitrobuněčnými katabolickými pochody a nepředpokládá se, že by porucha funkce jater ovlivňovala clearance mosunetuzumabu.
Podle populační PK analýzy mosunetuzumabu porucha funkce jater neovlivňuje farmakokinetiku
mosunetuzumabu. Farmakokinetika mosunetuzumabu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
(celkový bilirubin > 1 – 1,5 x ULN nebo AST > ULN, n = 53) se podobala farmakokinetice u pacientů s normální funkcí jater (n = 384). Počet pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 – 3 x ULN, jakákoliv AST) je omezený (n = 2) a nebyly provedeny žádné studie
s pacienty s těžkou poruchou funkce jater.
Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetiky mosunetuzumabu u pediatrické populace (ve
věku < 18 let).
Farmaceutické údaje - LUNSUMIO 1MG
Histidin Methionin
Kyselina octová (pro úpravu pH) Sacharóza
Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci
-
Nesměšujte přípravek Lunsumio s jinými léčivými přípravky ani jej nepodávejte stejnou infuzní linkou s jinými léčivými přípravky.
-
K naředění přípravku Lunsumio používejte pouze injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo injekční roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45%), protože jiné látky nejsou vyzkoušeny.
-
Nebyly zjištěny žádné inkompatibility mezi přípravkem Lunsumio a intravenózními infuzními vaky z polyvinylchloridu (PVC) nebo polyolefinů (PO), jako je polyethylen (PE)
a polypropylen (PP) při jejich vzájemném styku. Inkompatibility nebyly zjištěny ani ve styku s infuzními soupravami a infuzním příslušenstvím z PVC, PE, polyuretanu (PUR), polybutadienu (PBD), silikonu, akrylonitrilbutadienstyrenu (ABS), polykarbonátu (PC),
polyuretanu (PEU), fluorovaného ethylenpropylenu (FEP) nebo polytetrafluorethylenu (PTFE) ani s polyamidovou (PA) filtrační membránou kapkové komůrky.
-
Nepoužívejte in-line filtr.
Neotevřená injekční lahvička
3 roky
Naředěný roztok
Chemická a fyzikální stabilita byly stanoveny na 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a 24 hodin při teplotě 9 °C – 30 °C.
Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou na odpovědnosti uživatele; normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě od 2 °C do 8 °C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
1 mg koncentrát pro infuzní roztok
Skleněná injekční lahvička třídy I s pryžovou zátkou laminovanou fluororesinem s tmavě šedým
plastovým uzávěrem s odtrhávacím (flip-off) víčkem obsahující 1 mg koncentrátu pro infuzní roztok. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
30 mg koncentrát pro infuzní roztok
Skleněná injekční lahvička třídy I s pryžovou zátkou laminovanou fluororesinem se světle modrým plastovým uzávěrem s odtrhávacím (flip-off) víčkem obsahující 30 mg koncentrátu pro infuzní roztok.
Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
Obecná opatření
Aby se předešlo chybám při medikaci, je nutné zkontrolovat označení injekčních lahviček a ujistit se, že připravovaný a podávaný lék je přípravek Lunsumio pro intravenózní infuzi, nikoli přípravek Lunsumio pro subkutánní injekci.
Přípravek Lunsumio neobsahuje konzervanty a je určen k podání výhradně jediné dávky. Při nakládání
s léčivým přípravkem mají být dodrženy správné aseptické metody. Přípravkem netřepejte.
Návod k naředění
Zdravotnický pracovník musí přípravek Lunsumio před podáním asepticky naředit do polyvinylchloridového (PVC) nebo polyolefinového (PO) (např. polyetylenového [PE] nebo polypropylenového [PP]) infuzního vaku obsahujícího injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo injekční roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45%).
K přípravě přípravku Lunsumio používejte sterilní jehlu a injekční stříkačku. Nepoužitý zbytek
zlikvidujte.
K intravenóznímu podání musí být použita samostatná infuzní linka.
Při podání přípravku Lunsumio nepoužívejte in-line filtr.
K podání přípravku Lunsumio lze použít filtry ke kapkové komůrce.
Příprava infuze
-
Odeberte z infuzního vaku injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo injekční roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45%) v objemu rovném objemu přípravku Lunsumio potřebném k podání dávky pacientovi podle následující tabulky 8 a pak odebraný roztok zlikvidujte.
-
Pomocí sterilní injekční stříkačky odeberte z injekční lahvičky s přípravkem Lunsumio požadovaný objem přípravku a přepravte jej do infuzního vaku k naředění. Případný zbytek přípravku v injekční lahvičce zlikvidujte.
Tabulka 8 Naředění přípravku Lunsumio
Den léčby Dávka přípravku Lunsumio Objem přípravku Lunsumio v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%)nebo 4,5 mg/ml (0,45%) Objem infuzního vaku Cyklus 1 den 1 1 mg 1 ml 50 ml nebo 100 ml den 8 2 mg 2 ml 50 ml nebo 100 ml den 15 60 mg 60 ml 100 ml nebo 250 ml Cyklus 2 den 1 60 mg 60 ml 100 ml nebo 250 ml Cyklus 3 a dále den 1 30 mg 30 ml 100 ml nebo 250 ml -
Zvolna překlopte infuzní vak, aby se obsah jemně promísil. Vakem netřepejte.
-
Zkontrolujte, zda infuzní vak neobsahuje žádné pevné částice. V opačném případě obsah vaku
zlikvidujte.
-
Nalepte na infuzní vak nalepovací štítek z příbalové informace.
Podmínky uchovávání infuzních vaků viz bod 6.3. Likvidace
Léčiva se mají dostávat do životního prostředí v co nejmenší míře. Léčivé přípravky se nemají likvidovat do odpadních vod ani vyhazovat do domácího odpadu.
Při používání a likvidaci injekčních stříkaček a jiných ostrých zdravotnických prostředků je třeba přísně dodržet následující pokyny:
-
jehly a injekční stříkačky nesmí být nikdy použity opakovaně
-
všechny použité jehly a injekční stříkačky je třeba uložit do obalu na použité jehly
-
(jednorázového zásobníku odolného proti propíchnutí).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.