DIPHERELINE S.R. 11,25MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním

Karcinom prostaty

− Léčba lokálně pokročilého nebo metastatického, hormon-dependentního karcinomu prostaty

− Léčba vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého hormon-dependentního karcinomu prostaty v kombinaci s radioterapií. Viz bod 5.1

Pacienti, kteří dosud nedostávali hormonální terapii, vykazují markantnější odpověď na léčbu a odpovídají častěji.

Genitální a extragenitální endometrióza (stadium I až IV)

Léčba by neměla být podávána déle než 6 měsíců (viz bod 4.8). Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kúru triptorelinem či jiným GnRH analogem.

Pubertas praecox centralis

Před 8 lety věku u dívek a 10 lety u chlapců.

Karcinom prostaty

Jedna intramuskulární nebo subkutánní injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce.

Při použití u vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu prostaty jako doprovodné léčby k radiační terapii a po radiační terapii klinické údaje ukázaly, že radioterapie následovaná dlouhodobou androgenní deprivací je vhodnější než radioterapie následovaná krátkodobou androgenní deprivací. Viz bod 5.1. Délka léčby

androgenní deprivací doporučovaná lékařskými postupy pro pacienty s vysoce rizikovým lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem prostaty léčené radioterapií je 2-3 roky.

U pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty bez chirurgické kastrace, kteří jsou léčeni triptorelinem a jsou současně vhodní pro léčbu inhibitory biosyntézy androgenů, je třeba v léčbě triptorelinem pokračovat.

Endometrióza

Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce. Léčba musí být zahájena během prvních pěti dnů menstruačního cyklu.

Trvání léčby: závisí na počáteční závažnosti endometriózy a na klinických změnách (funkčních a anatomických) během léčby. V zásadě by endometrióza měla být léčena alespoň 3 měsíce a nejdéle 6 měsíců. Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kúru triptorelinem či jiným GnRH analogem. U pacientek léčených analogy GnRH pro endometriózu bylo prokázáno, že přidání přídatné léčby (add-back therapy ABT - estrogen a progestogen) snižuje ztrátu kostní minerální denzity a vazomotorické symptomy. Proto, pokud je to vhodné, ABT má být podávána současně s analogem GnRH s přihlédnutím k rizikům a přínosům jednotlivých terapií.

Pubertas praecox centralis

Léčba dětí triptorelinem má probíhat pod povšechnou kontrolou dětského endokrinologa.

Dávkování: jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce.

Léčba má být ukončena zhruba ve věku fyziologické puberty u chlapců a dívek a nemá se pokračovat u dívek s kostním věkem více než 12 - 13 let. U chlapců jsou k dispozici omezená data týkající se optimální doby k ukončení léčby na základě kostního věku, avšak doporučuje se ukončit léčbu u chlapců s kostním věkem 13 – 14 let.

Porucha funkce ledvin nebo jater

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není nutné upravovat dávku.

Opatření, která musí být přijata před zacházením s přípravkem nebo před jeho podáním Stejně jako u jiných přípravků podávaných injekčně se má místo injekce pravidelně střídat.

Jelikož je Diphereline S.R. 11,25 mg suspenze mikrogranulí, je třeba se striktně vyvarovat nechtěné intravaskulární

aplikaci.

Upozornění: forma s prodlouženým uvolňováním musí být injikována přesně podle návodu. Jakákoli neúplná injekce, vedoucí ke ztrátě objemu většího, než zůstává běžně v injekční stříkačce, musí být zaznamenána.

Diphereline S.R. 11,25 mg se musí podávat pod dohledem lékaře.

Přípravek Diphereline S.R. 11,25 mg nesmí být podán intravaskulárně. Subkutánní podání nebylo studováno u žen a dětí.

Návod k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

Hypersenzitivita na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství a období kojení.

Použití agonistů GnRH může způsobit snížení kostní minerální denzity. Předběžná data u mužů naznačují, že použití bifosfonátů v kombinaci s agonisty GnRH mohou snížit ztrátu kostních minerálů. Zvláštní pozornosti je třeba

u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro osteoporózu (např. chronický abusus alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky, které snižují kostní minerální denzitu, např. antikonvulziva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza osteoporózy, malnutrice).

Vzácně může léčba agonisty GnRH odhalit přítomnost dříve nezjištěného adenomu hypofýzy z gonadotropních buněk. U těchto pacientů se může vyskytnout pituitární apoplexie, charakterizovaná náhlou bolestí hlavy, zvracením, poruchou zraku a oftalmoplegií.

U pacientů léčených agonisty GnRH, jako je např. triptorelin, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která může být i závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu depresivních symptomů léčeni odpovídajícím způsobem. Pacienti se známou depresí mají být během terapie pozorně sledováni.

U analogů GnRH byly hlášeny křeče, zejména u žen a dětí. Někteří z těchto pacientů měli rizikové faktory pro záchvaty křečí (jako je anamnéza epilepsie, intrakraniálních nádorů nebo současné užívání léků, o nichž je známo, že představují riziko záchvatových reakcí). Křeče byly hlášeny také u pacientů bez těchto rizikových faktorů.

Karcinom prostaty

Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového testosteronu. Jako následek může příležitostně dojít v prvních týdnech léčby v izolovaných případech k přechodnému zhoršení známek a symptomů spojených s karcinomem prostaty. Během iniciální fáze léčby se má zvážit doplňkové podání vhodného antiandrogenu k zabránění iniciálního vzestupu sérových hladin testosteronu a k zamezení zhoršení klinických příznaků.

Malé množství pacientů může prodělat dočasné zhoršení známek a příznaků jejich karcinomu prostaty (vzplanutí tumoru) a dočasný vzestup bolestí souvisejících s tumorem (metastatická bolest), což může být zvládnuto symptomaticky.

Stejně jako u jiných analog GnRH byly pozorovány izolované případy komprese míchy a uretrální obstrukce. Pokud se vyvine komprese míchy nebo renální poškození, má se zahájit standardní léčba těchto komplikací a v extrémních případech se má zvážit bezprostřední orchiektomie (chirurgická kastrace). Pozorné sledování je indikováno během prvních týdnů léčby zvláště u pacientů s metastázami obratlů, s rizikem komprese míchy a u pacientů s obstrukcí močových cest.

Po chirurgické kastraci nenavodí triptorelin žádný další pokles sérových hladin testosteronu. Účinnost léčby může být monitorována měřením sérových hladin testosteronu a prostatického specifického antigenu.

Dlouhodobá androgenní deprivace ať již bilaterální orchiektomií nebo podáváním analog GnRH je spojena se zvýšeným rizikem ztráty kostní hmoty, což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktury kostí.

Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.

Před zahájením léčby přípravkem Diphereline S.R. 11,25 mg má lékař zvážit profil přínosů a rizik, včetně rizika torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

Kromě toho bylo z epidemiologických dat pozorováno, že pacienti mohou prodělat metabolické změny (například intoleranci glukózy, steatózu jater) nebo zvýšené riziko kardiovaskulární nemoci během léčebné androgenní deprivace. Avšak prospektivní data nepotvrdila vztah mezi léčbou analogy GnRH a zvýšením kardiovaskulární mortality. Pacienti s vysokým rizikem metabolických nebo kardiovaskulárních nemocí mají být pozorně vyhodnoceni před započetím léčby a adekvátně monitorováni během léčebné androgenní deprivace.

Podání triptorelinu v terapeutických dávkách má za následek potlačení hypofyzárního – gonadálního systému. Normální funkce je obvykle obnovena po zastavení léčby. Diagnostické testy hypofyzárně – gonadálních funkcí prováděné během léčby a po přerušení léčby analogy GnRH mohou proto být zavádějící.

V důsledku androgenní deprivace může léčba analogy GnRH zvýšit riziko anemie. Toto riziko má být u léčených pacientů zhodnoceno a odpovídajícím způsobem sledováno.

Ženy

Předtím, než se předepíše triptorelin, má být potvrzeno, že pacientka není těhotná.

Použití agonistů GnRH pravděpodobně způsobuje redukci kostní minerální denzity v průměru o 1 % za měsíc během 6měsíčního léčebného období. Každé snížení kostní minerální denzity o 10 % je spojeno se zhruba dvoj- až trojnásobným zvýšením rizika fraktury.

Nejsou k dispozici žádné specifické údaje pro pacienty se stanovenou osteoporózou nebo s rizikovými faktory osteoporózy (např. chronický abusus alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky, které snižují kostní minerální denzitu, např. antikonvulzíva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza osteoporózy, malnutrice, např. anorexia nervosa). Protože redukce kostní minerální denzity je pravděpodobně u těchto pacientů škodlivější, léčba triptorelinem má být zvážena individuálně a má být zahájena po velmi pečlivém zvážení jen tehdy, pokud výhody léčby převažují nad rizikem. Mají se zvážit další opatření k zamezení ztráty kostní minerální denzity.

Endometrióza

Použití agonistů GnRH se nedoporučuje u pacientek mladších 18 let. Opatrnou pozornost je třeba věnovat dospívajícím a mladým ženám (zejména mladším 16 let), u kterých je možné, že nedosáhly maximální kostní denzity.

U pacientek léčených analogy GnRH pro endometriózu bylo prokázáno, že přidání ABT (estrogen a progestogen) snižuje ztrátu kostní minerální denzity a vazomotorické symptomy (další informace viz bod 4.2).

Při použití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotropní amenoreu. Jestliže se po prvním měsíci objeví genitální hemoragie, má se změřit hladina plazmatického estradiolu a pokud je pod 50 pg/ml, má se pátrat po případných organických lézích.

Po vysazení léčby se ovariální funkce vrátí a ovulace se objeví zhruba 5 měsíců po poslední injekci. Nehormonální metoda antikoncepce se má používat během léčby včetně 3 měsíců po poslední injekci.

Protože by během léčby mělo dojít k zastavení menstruace pacientka má být instruována, aby oznámila svému lékaři, pokud pravidelná menstruace přetrvává.

Pediatrická populace

Pubertas praecox centralis

U dívek má být před předepsáním triptorelinu potvrzeno, že pacientka není těhotná.

Léčba dětí s progresivním mozkovým tumorem má následovat po pečlivém individuálním vyhodnocení prospěchu a

rizika.

Má se vyloučit předčasná pseudopuberta (gonadální nebo adrenální tumor nebo hyperplazie) a gonadotropin-

independentní předčasná puberta (testikulární toxikóza, familiární hyperplazie Leydigových buněk).

U dívek může vést iniciální ovariální stimulace následovaná snížením estrogenů vyvolaným léčbou k vaginálnímu krvácení mírné až středně závažné intenzity v prvním měsíci léčby.

Po vysazení léčby se objeví rozvoj pubertální charakteristiky.

Informace týkající se následné fertility jsou stále limitované. U většiny dívek začne pravidelná menstruace v průměru 1 rok po ukončení léčby.

Během léčby předčasné puberty GnRH se může snížit kostní minerální denzita. Avšak po ukončení léčby je zachován následný přírůstek kostní masy a vrchol kostní masy v pozdní adolescenci se nezdá být léčbou ovlivněn.

Po vysazení léčby GnRH je možné vidět sklouznutou hlavici femorální epifýzy. Je navržena teorie, že nízká koncentrace estrogenů během léčby agonisty GnRH oslabuje epifyzeální ploténku. Zvýšení rychlosti růstu po zastavení léčby má za následek snížení smykové síly potřebné pro posunutí epifýzy.

Idiopatická intrakraniální hypertenze

U pediatrických pacientů používajících triptorelin byla hlášena idiopatická intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri). Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky idiopatické intrakraniální hypertenze, včetně závažných nebo opakujících se bolestí hlavy, poruch vidění a tinitu. Pokud se objeví idiopatická intrakraniální hypertenze, je třeba zvážit vysazení triptorelinu.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Pokud se triptorelin používá společně s léky, které ovlivňují hypofyzární sekreci gonadotropinů, má se postupovat s opatrností a je doporučeno, aby se dohlíželo na hormonální stav pacienta.

Muži

Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem Diphereline S.R. 11,25 mg s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, jako antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.).

Těhotenství

Triptorelin se nesmí během těhotenství používat, protože souběžné podávání agonistů GnRH je spojeno s teoretickým rizikem potratu nebo fetální abnormality. Před léčbou se mají potenciálně fertilní ženy pečlivě vyšetřit k vyloučení těhotenství. Během léčby se mají používat nehormonální metody kontracepce do návratu menstruace.

Kojení

Triptorelin se nesmí používat v období kojení.

Fertilita

Neexistují žádné klinické důkazy, které by naznačovaly kauzální souvislost mezi triptorelinem a jakýmikoli následnými abnormalitami vývoje oocytů nebo těhotenství nebo výsledku těhotenství.

Nebyly prováděny žádné studie na účinky ovlivňující schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Avšak závrať, somnolence a poruchy zraku jako určité nežádoucí účinky nebo jako následek základní nemoci by mohly narušit schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.

Zkušenosti z klinických studií Všeobecná tolerance u mužů

Tak jak vidíme u léčby jinými analogy GnRH a po chirurgické kastraci, nejčastěji pozorované nežádoucí účinky spojené s triptorelinem byly v důsledku jeho očekávaných farmakologických účinků: iniciální vzestup hladin testosteronu, následovaný téměř kompletním potlačením testosteronu. Tyto účinky zahrnovaly návaly horka a snížené libido.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny jako přinejmenším možná související s léčbou triptorelinem. O většině

z těchto nežádoucích účinků je známo, že souvisejí s biochemickou nebo chirurgickou kastrací.

Frekvence těchto nežádoucích účinků je klasifikována následovně:

velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000),

velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

*Tato frekvence je dána frekvencí skupinového účinku GnRH agonistů

**Hlášena po počátečním podání u pacientů s adenomem hypofýzy

***Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny křeče u pacientů léčených GnRH analogy včetně triptorelinu

Triptorelin způsobuje přechodné zvýšení cirkulujících hladin testosteronu během prvního týdne po iniciální injekci přípravku s prodlouženým uvolňováním. S tímto počátečním zvýšením cirkulujících hladin testosteronu může malé procento pacientů (≤5 %) prodělat zhoršení známek a symptomů jejich karcinomu prostaty (jeho relapsu), obvykle manifestované zvýšením močových příznaků (<2 %) a metastatické bolesti (5 %), jež může být zvládnuta symptomaticky. Tyto symptomy jsou přechodné a obvykle vymizí během jednoho nebo dvou týdnů.

Objevily se izolované případy exacerbace symptomů nemoci, buď uretrální obstrukce nebo komprese míchy metastázami. Proto mají být pacienti s metastatickými obratlovými lézemi a/nebo s obstrukcí horního nebo dolního močového traktu důkladně sledováni během prvních několika týdnů léčby (viz bod 4.4).

Použití agonistů GnRH k léčbě karcinomu prostaty může být spojeno se zvýšenou ztrátou kostní hmoty, což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktury kostí.

Zvýšený počet lymfocytů byl hlášen u pacientů podstupujících léčbu analogem GnRH. Tato sekundární lymfocytóza je očividně spojena s kastrací indukovanou GnRH a zdá se, že signalizuje že gonadální hormony jsou zapojeny do involuce thymu.

Pacienti, kteří jsou dlouhodobě léčeni analogem GnRH v kombinaci s radioterapií, mohou mít více nežádoucích účinků, většinou gastrointestinálních a souvisejících s radioterapií.

Všeobecná tolerance u žen (viz bod 4.4)

Jako následek poklesu hladin estrogenů byly nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (očekávané u 10 % žen nebo více) bolest hlavy, snížení libida, poruchy spánku, změna nálady, dyspareunie, dysmenorea, genitální hemoragie, ovariální hyperstimulační syndrom, pánevní bolest z ovariální hypertrofie, bolest břicha, vulvovaginální suchost, hyperhidróza, návaly horka a astenie.

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky, považované za alespoň „možná spojené s léčbou triptorelinem“.

O většině se ví, že jsou spojeny s biochemickou nebo chirurgickou kastrací.

Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována následovně:

velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

* Dlouhodobá léčba

** Krátkodobá léčba

*** Hlášena po počátečním podání u pacientů s adenomem hypofýzy

**** Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny křeče u pacientů léčených GnRH analogy včetně triptorelinu

Na začátku léčby mohou být symptomy endometriózy zhoršeny během iniciálního přechodného zvýšení plazmatických hladin estradiolu. Tyto příznaky jsou přechodné.

Během měsíce po podání první injekce se může objevit vaginální krvácení, včetně menoragie, metroragie. Všeobecná tolerance u dětí (viz bod 4.4)

Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována následovně:

velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V měsíci následujícím po podání první injekce se může objevit vaginální krvácení.

* Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny křeče u pacientů léčených GnRH analogy včetně triptorelinu

Méně často byly u jiných přípravků s obsahem triptorelinu po subkutánní injekci hlášeny infiltrace v místě vpichu citlivé na tlak.

Dlouhodobá tolerance u pediatrické populace:

• Dlouhodobá klinická studie 2-54-52014-159 (NCT00909844) zahrnovala 35 pacientů ve věku od 4 do 10,4 let, kteří byli léčeni (až 4 roky) triptorelinem 11,25 mg. Více než polovina pacientů (20 pacientů: 57,1 %) hlásila během studie alespoň jeden nežádoucí účinek, z nichž nejčastější byly bolest břicha (17,1 %), bolest v místě podání injekce (11,4 %), bolest hlavy a návaly horka (oboje 8,6 %). Celkově byl bezpečnostní profil podobný jako v jiných studiích centrální předčasné puberty (CPP).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Jestliže se objeví předávkování, je indikována symptomatická péče.