CIDOFOVIR TILLOMED 75MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Cidofovir je indikován k léčbě cytomegalovirové (CMV) retinitidy u dospělých se syndromem získané imunodeficience (AIDS) bez renální dysfunkce. Přípravek by měl být používán pouze v případě, že jiná léčba je považována za nevhodnou.

Léčbu musí předepsat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Před každým podáním cidofoviru by měla být stanovena hladina kreatininu v séru a bílkovin v moči. Přípravek musí být podáván s perorálním probenecidem a intravenózním fyziologickým roztokem, jak je popsáno níže (vhodná doporučení viz bod 4.4 a informace o získání probenecidu viz bod 6.6).

Dávkování

Dospělí:

Indukční léčba. Doporučená dávka cidofoviru je 5 mg/kg tělesné hmotnosti (podává se ve formě intravenózní infuze konstantní rychlostí po dobu 1 hodiny) jednou týdně po dobu dvou po sobě následujících týdnů.

Udržovací léčba. Dva týdny po ukončení indukční léčby je doporučená udržovací dávka cidofoviru

5 mg/kg tělesné hmotnosti (podává se ve formě intravenózní infuze konstantní rychlostí po dobu

1 hodiny), jednou za čtrnáct dní.

Při přerušení udržovací léčby cidofovirem by měla být zohledněna místní doporučení pro léčbu pacientů infikovaných HIV.

Starší populace:

Bezpečnost a účinnost cidofoviru nebyla stanovena pro léčbu onemocnění CMV u pacientů starších 60 let. Vzhledem k tomu, že starší osoby mají často sníženou glomerulární funkci, je třeba věnovat zvláštní pozornost hodnocení funkce ledvin před podáním a během podávání léčivého přípravku.

Renální insuficience:

Renální insuficience [clearance kreatininu ≤ 55 ml/min nebo ≥ 2+ proteinurie (≥ 100 mg/dl)] je kontraindikací pro použití cidofoviru (viz body 4.3 a 4.4).

Jaterní insuficience:

Bezpečnost a účinnost cidofoviru nebyla stanovena u pacientů s poruchou funkce jater, a proto by měl být v této populaci pacientů užíván s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost cidofoviru u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Data nejsou k dispozici. Nedoporučuje se používat u dětí mladších 18 let.

Způsob podání

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním:

Při přípravě, podání a likvidaci cidofoviru se doporučuje dodržet příslušná bezpečnostní opatření, včetně použití vhodného bezpečnostního vybavení. Příprava rekonstituovaného roztoku přípravku obsahujícího cidofovir má být provedena v laminárním boxu. Pracovníci, kteří připravují rekonstituovaný roztok, by měli nosit chirurgické rukavice, ochranné brýle a chirurgický plášť se zavázáním na zádech a s úpletovými manžetami. Pokud se cidofovir dostane do kontaktu s kůží, omyjte postižená místa a důkladně opláchněte vodou (Viz bod 6.6).

Cidofovir Tillomed 75 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen pouze pro podání intravenózní infuzí. Doporučené dávkování, frekvence a rychlost infuze nesmí být překročeny. Před podáním by měl být naředěn 100 ml 0,9% fyziologického roztoku. Celý objem by měl být pacientovi podán intravenózní infuzí, s konstantní rychlostí po dobu 1 hodiny za použití standardní infuzní pumpy.

Aby se minimalizovalo potenciální riziko nefrotoxicity, musí být každá infuze přípravku Cidofovir Tillomed 75 mg/ml ředěného infuzního roztoku doprovázena předchozí intravenózní hydratací fyziologickým roztokem a perorálním podáním probenecidu (viz bod 4.4).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Podávání cidofoviru je kontraindikováno u pacientů, kteří nemohou užívat probenecid nebo jiné léčivé přípravky na bázi sulfonamidů (viz bod 4.4 Prevence nefrotoxicity).

Cidofovir je kontraindikován u pacientů s renální insuficiencí (viz bod 4.2).

Současné podávání cidofoviru s jinými potenciálně nefrotoxickými látkami je kontraindikováno (viz

bod 4.4).

Přímá intraokulární injekce cidofoviru je kontraindikována; přímá injekce může být spojena s výrazným

poklesem nitroočního tlaku a zhoršení zraku.

Cidofovir Tillomed 75 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen pouze pro podání intravenózní infuzí a nesmí být podáván jinými způsoby, včetně intraokulární injekce nebo lokální aplikace. Měl by být podáván pouze do žil s dostatečným průtokem krve, aby bylo umožněno rychlé naředění a distribuce.

Bezpečnost a účinnost cidofoviru nebyla prokázána u jiných onemocnění než CMV retinitidy u dospělých s AIDS.

Renální insuficience / hemodialýza

Léčba cidofovirem by neměla být zahájena u pacientů s clearance kreatininu ≤ 55 ml/min nebo proteinurií ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl), protože optimální indukční a udržovací dávky u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nejsou známy. Účinnost a bezpečnost cidofoviru nebyla u těchto pacientů stanovena.

Vysokoprůtoková hemodialýza snížila sérové koncentrace cidofoviru přibližně o 75 %. Frakce dávky extrahované během hemodialýzy byla 51,9 ± 11,0 %.

Nefrotoxicita

Nefrotoxicita závislá na dávce představuje hlavní nežádoucí účinek omezující velikost dávky cidofoviru (viz bod 4.8). Bezpečnost cidofoviru nebyla hodnocena u pacientů, kteří dostávali jiné látky, o nichž je známo, že jsou potenciálně nefrotoxické (např. tenofovir, aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, intravenózní pentamidin, adefovir a vankomycin).

Cidofovir se nemá podávat současně s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát kvůli riziku vzniku Fanconiho syndromu (viz bod 4.5).

Potenciálně nefrotoxické látky je doporučeno vysadit nejméně 7 dní před zahájením léčby

cidofovirem.

U pacientů, kteří dostávali 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg nebo 10 mg/kg bez současného podávání probenecidu, vykazovali známky poškození buněk proximálních tubulů, včetně glykosurie, poklesu hladiny fosfátu, kyseliny močové a bikarbonátu v séru a zvýšení kreatininu v séru. U některých pacientů byly příznaky nefrotoxicity částečně reverzibilní. Současné podávání probenecidu je nezbytné pro zmírnění případné nefrotoxicity cidofoviru na úroveň, kdy je přijatelný poměr přínosu a rizika léčby cidofovirem.

Prevence nefrotoxicity

Během každé infuze cidofoviru musí být léčba doprovázena podáváním perorálního probenecidu a adekvátní předchozí intravenózní hydrataci fyziologickým roztokem (informace o získání probenecidu viz bod 6.6). Všechny klinické studie hodnotící účinnost cidofoviru byly prováděny se současným podáváním probenecidu. Tři hodiny před dávkou cidofoviru se podávají 2 g probenecidu a 1 g se podá za 2 a 8 hodin po ukončení hodinové infuze cidofoviru (celková dávka je tedy 4 g probenecidu). Aby se snížilo riziko vzniku nauzey a/nebo zvracení spojených s podáním probenecidu, doporučuje se, aby byli pacienti před každou dávkou probenecidu vyzváni k jídlu. Může být nezbytné podání antiemetika.

U pacientů, u kterých se objeví příznaky alergie nebo přecitlivělosti na probenecid (např. vyrážka, horečka, zimnice a anafylaktická reakce), je třeba zvážit profylaktické nebo terapeutické použití vhodného antihistaminika a / nebo paracetamolu.

Podávání cidofoviru je kontraindikováno u pacientů, kteří nemohou užívat probenecid z důvodu klinicky významné přecitlivělosti na léčivou látku nebo léčivý přípravek nebo na jiné sulfonamidy. Použití cidofoviru bez probenecidu nebylo dosud klinicky hodnoceno. Desenzibilizace probenecidem se nedoporučuje.

Kromě probenecidu musí pacienti dostat celkem 1 litr 0,9% fyziologického roztoku intravenózně bezprostředně před každou infuzí cidofoviru. Pacienti, kteří tolerují zvýšený příjem tekutin, mohou dostat s každou dávkou cidofoviru až 2 litry 0,9% fyziologického roztoku intravenózně. První litr fyziologického roztoku se podává infuzí po dobu 1 hodiny bezprostředně před infuzí cidofoviru a druhý litr, je-li podán, během 1-3 hodin počínaje současně s infuzí nebo bezprostředně po infuzi cidofoviru.

Léčba cidofovirem by měla být přerušena a doporučuje se intravenózní hydratace, jestliže sérový kreatinin vzroste o ≥ 44 μmol/l (≥ 0,5 mg/dl) nebo pokud se vyvíjí perzistující proteinurie ≥ 2+. U pacientů vykazujících ≥ 2+ proteinurii by měla být provedena intravenózní hydratace a vyšetření zopakováno. Pokud je po hydrataci stále pozorována proteinurie ≥ 2+, je třeba léčbu cidofovirem přerušit. Pokračující podávání cidofoviru pacientům s perzistující proteinurií ≥ 2+ po intravenózní hydrataci může mít za následek další poškození proximálního tubulu, včetně glykosurie, snížené hladiny fosfátů, kyseliny močové a bikarbonátu v séru a zvýšeného sérového kreatininu.

Při zhoršení funkce ledvin je třeba léčbu dočasně nebo trvale přerušit. U pacientů, kteří se plně uzdravili z nefrotoxicity způsobené cidofovirem, nebyl dosud hodnocen poměr přínosu a rizika opětovného zahájení léčby cidofovirem.

Sledování pacientů

Zdá se, že proteinurie je časným a citlivým indikátorem nefrotoxicity vyvolané cidofovirem.

Hladiny kreatininu v séru a proteinurie u pacientů dostávajících cidofovir by měly být stanoveny ze vzorků odebraných během 24 hodin před podáním každé infuze cidofoviru Před každou dávkou cidofoviru je nutné rovněž vyšetřit diferenciální počet leukocytů (viz bod 4.8).

Oční toxicita

Pacientům užívajícím cidofovir je doporučeno docházet na pravidelné oftalmologické vyšetření kvůli možnému výskytu uveitidy/iritidy a hypotonie oka. V případě uveitidy/iritidy je nutné cidofovir vysadit, nereaguje-li pacient na léčbu topickými kortikosteroidy nebo se onemocnění zhoršuje, případně pokud se uveitida/iritida po účinné lokální léčbě znovu objeví.

Další upozornění

Cidofovir je třeba považovat za potenciálně karcinogenní pro člověka (viz bod 5.3).

Při zvažování léčby cidofovirem u pacientů s onemocněním diabetes mellitus je nutná opatrnost vzhledem k možnému zvýšenému riziku vzniku hypotonie oka.

Pacienti mužského pohlaví by měli být informováni, že u zvířat léčených cidofovirem bylo pozorováno snížení hmotnosti varlat a hypospermie. I když tento nález nebyl v klinických studiích s cidofovirem

pozorován, nelze jeho výskyt ani riziko související neplodnosti u lidí vyloučit. Mužům je třeba doporučit používat během léčby cidofovirem a 3 měsíce po léčbě bariérovou metodu antikoncepce (viz body 4.6 a 5.3).

Je třeba dodržovat vhodná preventivní opatření, aby se zabránilo přenosu HIV. Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 57 mg sodíku v jedné injekční lahvičce (5ml), což odpovídá 3 %

doporučeného maximálního denního příjmu 2 g sodíku na dospělou osobu dle WHO.

Existuje riziko, že souběžná léčba cidofovirem s přípravky obsahujícími tenofovir disoproxyl fumarát může vést k farmakodynamické interakci a zvýšit riziko Fanconiho syndromu (viz bod 4.4).

Probenecid zvyšuje AUC zidovudinu. Pacienty užívající oba léčivé přípravky je nutné pečlivě sledovat, zda se u nich neobjeví známky hematologické toxicity způsobené zidovudinem.

Pokud mají být souběžně s probenecidem podávány jiné NRTI přípravky (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy) je nutné nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku NRTI přípravků a vyhledat příslušná doporučení.

V klinických studiích nebyly hodnoceny interakce cidofoviru a probenecidu s přípravky proti HIV nebo přípravky užívanými k léčbě chronických virových infekcí u této skupiny pacientů, jako je hepatitida vyvolaná HCV a HBV.

Je známo, že probenecid zvyšuje expozici mnoha léčiv (např. paracetamolu, acikloviru, inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu, kyseliny aminosalicylové, barbiturátů, benzodiazepinů, bumetanidu, klofibrátu, methotrexátu, famotidinu, furosemidu, NSAID, teofylinu a zidovudinu).

Při současném předepsání cidofoviru/probenecidu a dalších léčiv je proto důležité se seznámit s aktuální verzí souhrnu údajů o přípravku probenecidu (nebo jiný vhodný zdroj) a dalších souběžně podávaných léčiv, pro získání úplných informací týkajících se lékových interakcí a dalších vlastností těchto přípravků.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen:

Vzhledem ke genotoxickému potenciálu cidofoviru (viz bod 5.3) by ženy ve fertilním věku měly během léčby cidofovirem a šest měsíců po jejím ukončení používat účinná antikoncepční opatření. Mužům se doporučuje používat účinná antikoncepční opatření a během užívání cidofoviru a tři měsíce poté nepočít dítě.

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití cidofoviru u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Cidofovir se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení

Není známo, zda se cidofovir/metabolity cidofoviru vylučují do mateřského mléka. Riziko pro

novorozence/kojence nelze vyloučit. Během léčby cidofovirem by mělo být kojení přerušeno. Fertilita

Neexistují studie vlivu cidofoviru na fertilitu mužů nebo žen. Pacienti mužského pohlaví by měli být informování, že u zvířat léčených cidofovirem bylo pozorováno snížení hmotnosti varlat a hypospermie. I když tento nález nebyl v klinických studiích s cidofovirem pozorován, mohou se tyto změny u člověka jejich výskyt u člověka nelze vyloučit, stejně jako riziko spojené neplodnosti.

Cidofovir má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby cidofovirem se mohou objevit nežádoucí účinky, jako je astenie. Je doporučeno, aby lékař prodiskutoval toto riziko s pacientem a poskytl mu individuální doporučení s ohledem na stav pacienta a jeho toleranci k cidofoviru.

Následující tabulka uvádí seznam nežádoucích účinků identifikovaných v klinických studiích nebo sledování po uvedení přípravku na trh podle tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v sestupném pořadí podle závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny kurzívou.

Nežádoucí účinky s možnou nebo pravděpodobnou souvislostí s podáváním cidofoviru, získané na

základě zkušeností z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh

Při sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy renální insuficience (stejně jako nežádoucí účinky, které mohly být důsledkem renální insuficience, např. zvýšená hladina kreatininu v séru, proteinurie, glykosurie), z nichž některé byly fatální.

Byly hlášeny případy akutního selhání ledvin již po jedné nebo dvou dávkách cidofoviru.

Při jakémkoliv nálezu glykosurie, proteinurie/aminoacidurie, hypourikémie, hypofosfatémie a/nebo hypokalémie by měl být okamžitě vzat v úvahu Fanconiho syndrom související s podáním cidofoviru.

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky v možné nebo pravděpodobné souvislosti s podáváním probenecidu, získané na základě zkušeností z klinických studií:

Kromě toho může probenecid způsobit i další nežádoucí účinky včetně anorexie, bolesti dásní, zarudnutí kůže, alopecie, závratě, anémie a častého močení. Vyskytly se reakce přecitlivělosti včetně dermatitidy, svědění, kopřivky a vzácně anafylaxe a Stevens-Johnsonova syndromu. Byly hlášeny případy leukopenie, nekrotizující hepatitidy, nefrotického syndromu a aplastické anémie. Vyskytly se také případy hemolytické anémie, která může souviset s deficitem G6DP. Při kombinaci probenecidu s cidofovirem je proto důležité, aby předepisující lékaři seznámili s aktuální verzí souhrnu údajů o přípravku probenecidu (nebo jiný vhodný zdroj), pro získání úplných informací o bezpečnostním profilu a dalších vlastnostech tohoto přípravku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

email: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Byly hlášeny dva případy předávkování cidofovirem. V obou případech došlo k předávkování během první indukční dávky a léčba nepokračovala. Jeden pacient dostal jednorázovou dávku 16,4 mg/kg a druhý pacient dostal jednorázovou dávku 17,3 mg/kg.

Příznaky

U jednoho z těchto dvou pacientů bylo zjištěno přechodné a mírné zhoršení renální funkce, zatímco u druhého pacienta nebyly žádné změny funkce ledvin pozorovány (viz bod 4.4).

Léčba

Oba pacienti byli hospitalizováni a dostali profylakticky perorální probenecid a byli intenzivně hydratováni po dobu 3 a 7 dní.