Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, antivirotika k léčbě infekce HCV, ATC kód: J05AP54.

Mechanismus účinku

Přípravek ZEPATIER kombinuje dvě přímá antivirotika s různými mechanismy účinku

a nepřekrývajícími se profily rezistence, jež jsou zaměřena proti HCV na několika stupních životního

cyklu viru.

Elbasvir je inhibitorem NS5A viru hepatitidy C, který je nezbytný k replikaci virové RNA a sestavení virionu.

Grazoprevir je inhibitorem proteázy NS3/4A viru hepatitidy C, která je nezbytná k proteolytickému štěpení polyproteinu kódovaného HCV (na zralé formy proteinů NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B) a je nezbytná k replikaci viru. V biochemickém stanovení inhiboval grazoprevir proteolytickou aktivitu rekombinantních proteázových enzymů NS3/4A u genotypů HCV 1a, 1b, 3 a 4a s hodnotami IC50 v rozmezí od 4 do 690 pM.

Protivirová aktivita

V tabulce 5 jsou uvedeny hodnoty EC50 elbasviru a ^{grazopreviru proti replikonům o} úplné délce nebo

proti chimérním replikonům kódujícím sekvence NS5A nebo NS3 z referenčních sekvencí

a klinických izolátů.

Rezistence

V buněčné kultuře

V buněčné kultuře u genotypů 1a, 1b a 4 byly vybrány replikony HCV se sníženou citlivostí k elbasviru a grazopreviru.

Pokud jde o elbasvir, u replikonů HCV genotypu 1a snižovaly jednobodové substituce v NS5A Q30D/E/H/R, L31M/V a Y93C/H/N antivirovou aktivitu elbasviru 6-2 000krát. U replikonů genotypu 1b snižovaly jednobodové substituce v NS5A L31F a Y93H antivirovou aktivitu elbasviru 17krát.

U replikonů genotypu 4 snižovaly jednobodové substituce v NS5A L30S, M31V a Y93H antivirovou aktivitu elbasviru 3 - 23krát. Obecně platí, že u genotypů HCV 1a, 1b nebo 4 kombinace substitucí souvisejících s rezistencí k elbasviru antivirovou aktivitu elbasviru dále snižovaly.

Pokud jde o grazoprevir, u replikonů HCV genotypu 1a snižovaly jednobodové substituce v NS3 D168A/E/G/S/V antivirovou aktivitu grazopreviru 2 - 81krát. U replikonů genotypu 1b snižovaly jednobodové substituce v NS3 F43S, A156S/T/V a D168A/G/V antivirovou aktivitu grazopreviru

3 - 375krát. U replikonů genotypu 4 snižovala jednobodová substituce v NS3 D168A/V antivirovou aktivitu grazopreviru 110 - 320krát. Obecně platí, že u replikonů genotypů HCV 1a, 1b nebo 4 kombinace substitucí souvisejících s rezistencí k grazopreviru antivirovou aktivitu grazopreviru dále

snižovaly.

V klinických studiích

V souhrnné analýze subjektů léčených režimy obsahujícími elbasvir/grazoprevir nebo

elbasvir + grazoprevir s ribavirinem nebo bez něj v klinických studiích fáze 2 a 3 byly u 50 subjektů,

u kterých došlo k virologickému selhání a u kterých byly k dispozici údaje o následcích (6

s virologickým selháním během léčby, 44 s relapsem po léčbě), provedeny analýzy rezistence.

Substituce vznikající během léčby, pozorované u virových populací těchto subjektů podle genotypů, jsou uvedeny v tabulce 6. Substituce vznikající během léčby byly detekovány u obou proteinů HCV, na něž jsou složky přípravku zaměřeny, u 23/37 (62 %) subjektů genotypu 1a, 1/8 (13 %) subjektů

genotypu 1b a 2/5 (40 %) subjektů genotypu 4.

*Referenčními sekvencemi v NS5A na aminokyselině 28 jsou M (genotyp 1a) a L (genotyp 1b a genotyp 4a a 4d).

†Referenčními sekvencemi v NS5A na aminokyselině 31 jsou L (genotyp 1a a genotyp 1b) a M (genotyp 4a a 4d).

‡Referenčními sekvencemi v NS5A na aminokyselině 58 jsou H (genotyp 1a) a P (genotyp 1b a genotyp 4a a 4d).

Zkřížená rezistence

Elbasvir je in vitro aktivní proti NS5A genotypu 1a se substitucemi M28V a Q30L, genotypu 1b se substitucemi L28M/V, R30Q, L31V, Y93C a genotypu 4 se substitucí M31V, kdy tyto substituce přinášejí rezistenci k jiným inhibitorům NS5A. Obecně platí, že jiné substituce v NS5A, které

přinášejí rezistenci k inhibitorům NS5A, mohou rovněž přinášet rezistenci k elbasviru. Substituce

v NS5A, které přinášejí rezistenci k elbasviru, mohou snižovat antivirovou aktivitu jiných inhibitorů

NS5A.

Grazoprevir je in vitro aktivní proti následujícím substitucím v NS3 genotypu 1a, které přinášejí rezistenci k jiným inhibitorům proteázy NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grazoprevir je in vitro

aktivní proti následujícím substitucím v NS3 genotypu 1b, které přinášejí rezistenci k jiným

inhibitorům proteázy NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Některé substituce v NS3 na pozicích A156 a D168 přinášejí sníženou antivirovou aktivitu grazopreviru i jiných inhibitorů proteázy

NS3/4A.

Substituce související s rezistencí k inhibitorům NS5B neovlivňují aktivitu elbasviru nebo grazopreviru.

Perzistence substitucí souvisejících s rezistencí

Perzistence substitucí aminokyselin v NS5A, respektive v NS3, objevujících se při léčbě elbasvirem,

respektive grazoprevirem, byla hodnocena u subjektů infikovaných genotypem 1 ve studiích fáze 2

a 3, kde u viru během léčby došlo v cílovém proteinu k substitucím souvisejícím s rezistencí a u nichž byly k dispozici údaje za dobu nejméně 24 týdnů po léčbě za použití populačního (nebo Sangerova) sekvenování.

Virové populace se substitucemi v NS5A souvisejícími s rezistencí vznikající během léčby byly obecně více perzistentní, než substituce související s rezistencí v NS3. U subjektů infikovaných genotypem 1a substituce v NS5A související s rezistencí přetrvávaly ve 12 týdnu následného pozorování na detekovatelných hladinách u 95 % (35/37) subjektů a u 100 % (9/9) subjektů s údaji z následného pozorování ve 24. týdnu. U subjektů infikovaných genotypem 1b přetrvávaly ve

12. týdnu následného pozorování substituce v NS5A související s rezistencí na detekovatelných hladinách u 100 % (7/7) subjektů a ve 24. týdnu následného pozorování u 100 % (3/3) subjektů.

U subjektů infikovaných genotypem 1a substituce v NS3 související s rezistencí přetrvávaly ve

24. týdnu následného pozorování na detekovatelných hladinách u 31 % (4/13) subjektů. U subjektů infikovaných genotypem 1b ve 24. týdnu následného pozorování přetrvávaly substituce v NS3 související s rezistencí u 50 % (1/2) subjektů.

V důsledku omezeného počtu subjektů infikovaných genotypem 4, u kterých během léčby došlo k substitucím v NS5A a NS3 souvisejícím s rezistencí, nemohly být u tohoto genotypu stanoveny trendy v perzistenci substitucí, ke kterým došlo během léčby.

Dlouhodobý klinický dopad vzniku nebo přetrvávání virů se substitucemi souvisejícími s rezistencí

proti přípravku ZEPATIER není znám.

Vliv výchozího polymorfismu HCV na odpověď na léčbu

V souhrnných analýzách subjektů, které dosáhly SVR12 nebo splňovaly kritéria pro virologické selhání, byla hodnocena prevalence a vliv polymorfismů NS5A (včetně M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N) a polymorfismů NS3 (substituce v polohách 36, 54, 55, 56, 80, 107,

122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 a 175), které znamenají více než 5násobné snížení antivirové aktivity elbasviru nebo grazopreviru bylo hodnoceno in vitro. Rozdíly pozorované mezi léčebnými režimy u specifických populací pacientů v přítomnosti nebo nepřítomnosti polymorfismů NS5A nebo NS3 při zařazení do studie jsou shrnuty v tabulce 7.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost kombinace elbasvir/grazoprevir (podávané současně jako kombinace fixní dávky; EBR/GZR) nebo elbasvir + grazoprevir (podávané současně jako samostatné látky; EBR+GRZ) byla hodnocena v 8 klinických studiích u dospělých a v 1 pediatrické klinické studii u přibližně 2 000 subjektů (viz tabulka 8).

• EBR/GZR* po dobu 12 týdnů (N=316)

• Placebo po dobu 12 týdnů

• EBR/GZR po dobu 12 týdnů (N=218)

• EBR* + GZR* po dobu

• Placebo po dobu 12 týdnů (N=113)

• EBR* + GZR* po dobu 8, 12

• EBR* + GZR*

• EBR* + GZR* po dobu 12 týdnů (N=14)

• EBR* + GZR*

• EBR/GZR po dobu 12 nebo

• EBR/GZR +

• EBR* + GZR*

• EBR/GZR po dobu 12 týdnů (N=201)

• Placebo po dobu 12 týdnů (N=100)

• EBR/GZR po dobu 12 týdnů (N=22)

GT = Genotyp

TN = dosud neléčení

TE = již léčení (selhala u nich předchozí léčba interferonem [IFN] nebo peginterferonem alfa [peg-IFN] s ribavirinem nebo

bez něj (RBV) nebo předchozí léčbu nesnášeli)

* EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = podávány současně jako kombinace fixní dávky; EBR +

GZR = podávány současně jako oddělené samostatné látky

^†RBV byl podáván v celkové denní dávce 800 mg - 1 400 mg podle tělesné hmotnosti (viz bod 4.2)

‡ Selhala předchozí léčba boceprevirem, telaprevirem nebo simeprevirem v kombinaci s peg-IFN + RBV

Ve všech studiích byla primárním kritériem hodnocení setrvalá virologická odpověď (SVR), která byla definována jako RNA HCV nižší než spodní limit kvantifikace (LLOQ: 15 HCV RNA IU/ml

s výjimkou studií C-WORTHY a C-SCAPE [25 HCV RNA IU/ml]) za 12 týdnů po ukončení léčby

(SVR12).

U subjektů infikovaných genotypem 1b/1jiný byl medián věku 55 let (rozmezí: 22 - 82); 61 % byli muži; 60 % byli běloši; 20 % byli černoši nebo Afroameričané; 6 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; 82 % byly dosud neléčené subjekty; 18 % byly již léčené subjekty; průměrná hodnota indexu tělesné hmotnosti byla 26 kg/m2; 64 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml; 22 % mělo cirhózu; 71 % mělo alely non-C/C IL28B (CT nebo TT); 18 % mělo

koinfekci HCV/HIV 1.

Výsledky léčby u subjektů infikovaných genotypem 1b léčených 12 týdnů kombinací

elbasvir/grazoprevir jsou uvedeny v tabulce 9.

^†Zahrnuje 4 subjekty infikované genotypem 1 jiných podtypů než je 1a nebo 1b.

¶Zahrnuje subjekty ze studií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER.

^*Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem.

^‡Pojem Jiné zahrnuje subjekty, které léčbu ukončily v důsledku nežádoucího účinku, nemožnosti následného pozorování

nebo vystoupení ze studie.

U subjektů infikovaných genotypem 1a byl medián věku 54 let (rozmezí: 19 - 76); 71 % byli muži; 71 % byli běloši; 22 % byli černoši nebo Afroameričané; 9 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; 74 % byly dosud neléčené subjekty; 26 % byly již léčené subjekty; průměrná hodnota indexu tělesné

hmotnosti byla 27 kg/m2; 75 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml; 23 % mělo

cirhózu; 72 % mělo alely non-C/C IL28B (CT nebo TT); 30 % mělo koinfekci HCV/HIV-1.

Výsledky léčby u subjektů infikovaných genotypem 1a léčených 12 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir nebo 16 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir s ribavirinem jsou uvedeny v tabulce 10.

¶Zahrnuje subjekty ze studií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER.

^*Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem.

‡Pojem Jiné zahrnuje subjekty, které léčbu ukončily v důsledku nežádoucího účinku, nemožnosti následného pozorování

nebo vystoupení ze studie.

^†Zahrnuje subjekty s výchozími sekvenčními údaji a které buď dosáhly setrvalé virologické odpovědi ve 12. týdnu nebo splňovaly kritéria pro virologické selhání.

§Polymorfismy GT1a NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N.

U subjektů infikovaných genotypem 4 byl medián věku 51 let (rozmezí: 28 - 75); 66 % byli muži;

88 % byli běloši; 8 % byli černoši nebo Afroameričané; 11 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; 77 % byly dosud neléčené subjekty; 23 % byly již léčené subjekty; průměrná hodnota indexu tělesné

hmotnosti byla 25 kg/m2; 56 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml; 22 % mělo

cirhózu; 73 % mělo alely non-C/C IL28B (CT nebo TT); 40 % mělo koinfekci HCV/HIV-1.

Výsledky léčby u subjektů infikovaných genotypem 4 léčených 12 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir nebo 16 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir s ribavirinem jsou uvedeny v tabulce 11.

¶Zahrnuje subjekty ze studií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE a C-SCAPE.

^*Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem.

†Oba recidivující subjekty měly výchozí hodnoty RNA HCV >800 000 IU/ml

^‡Oba subjekty, které nedosáhly SVR z jiných důvodů, než virologické selhání, měly výchozí hodnoty RNA HCV <=800 000 IU/ml.

^§Zahrnuje 1 subjekt se stavem cirhózy „neznámý” ve studii C-SCAPE.

Klinická studie u subjektů s pokročilým onemocněním ledvin infikovaných genotypem 1 CHC

Ve studii C-SURFER bylo celkové SVR dosaženo u 94 % (115/122) subjektů léčených 12 týdnů

kombinací EBR + GZR. Pediatrická populace

Účinnost přípravku ZEPATIER byla hodnocena v otevřené klinické studii u 22 pediatrických subjektů ve věku od 12 let do méně než 18 let, které dostávaly přípravek ZEPATIER po dobu 12 týdnů.

Subjekty infikované genotypem 1a HCV s jednou nebo s více výchozími substitucemi souvisejícími s rezistencí (RAS - resistance-associated substitution) na NS5A byly vyloučeny z účasti ve studii.

V této studii byly dosud neléčené nebo již léčené subjekty od 12 let do méně než 18 let věku

s chronickou hepatitidou C s genotypem 1 nebo 4 bez cirhózy léčeny přípravkem ZEPATIER po dobu 12 týdnů. Medián věku byl 13,5 let (rozmezí: 12 až 17 let); 50 % byly ženy; 95 % byli běloši; rozmezí tělesné hmotnosti bylo 28,1 kg až 96,5 kg; 95,5 % mělo genotyp 1 a 4,5 % mělo genotyp 4; 63,6 % bylo dosud neléčených, 36,4 % bylo již léčeno; 45,5 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml. Celková míra SVR12 byla 100 % (22/22). Bezpečnost, farmakokinetika a účinnost pozorované v této studii byly srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých.

Absorpce

Po podání elbasviru/grazopreviru subjektům infikovaným HCV se maximální koncentrace elbasviru

v ^{plasmě objeví s} mediánem Tmax 3 hodiny (rozmezí 3 - 6 hodin); maximální koncentrace grazopreviru v ^{plasmě se objeví s} mediánem Tmax 2 hodiny (rozmezí 30 minut ^až 3 hodiny). Absolutní biologická dostupnost elbasviru se odhaduje na 32 %. Absolutní biologická dostupnost grazopreviru se po

jednorázové dávce 200 mg pohybovala mezi 15 a 17 % a po opakovaném podávání dávky 200 mg mezi 20 a 40 %.

V porovnání se stavem nalačno vedlo podání jedné dávky elbasviru/grazopreviru s vysoce tučným

jídlem (900 kcal, 500 kcal z tuku) zdravým subjekt^{ům ke snížením} AUC0-inf a Cmax elbasviru

o ^přibližně 11 %, respektive 15 %, a k ^{1,5násobnému zvýšení} AUC0-inf grazopreviru a 2,8násobnému ^zvýšení Cmax grazopreviru. Tyto rozdíly v expozici elbasviru a grazopreviru nejsou klinicky relevantní; proto lze elbasvir/grazoprevir užívat bez ohledu na jídlo.

Farmakokinetika elbasviru je u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HCV podobná. Perorální expozice grazopreviru jsou v porovnání se zdravými subjekty u subjektů infikovaných HCV přibližně 2krát vyšší. Na základě farmakokinetického populačního modelování byly u subjektů bez cirhózy infikovaných HCV geometrické ^průměrné hodnoty AUC0-24 a Cmax elbasviru v ^{rovnovážném stavu při} dávce 50 mg 2180 ^{nM•hod, respektive 137} nM, a geometrické ^průměrné hodnoty AUC0-24 a Cmax grazopreviru v rovnovážném stavu při dávce 100 mg byly 1 860 nM•hod, respektive 220 nM. Po

podávání kombinace elbasvir/grazoprevir jednou denně subjektům infikovaným HCV dosáhl elbasvir

a grazoprevir rovnovážného stavu za přibližně 6 dní.

Distribuce

Elbasvir a grazoprevir se značně vážou (> 99,9 %, respektive 98,8 %) na proteiny lidské plasmy. Jak elbasvir, tak grazoprevir se vážou na lidský sérový albumin a α1-kyselý glykoprotein. Vazba na plasmatické proteiny není u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater významně narušena.

Eliminace

Geometrická průměrná hodnota zjevného terminálního poločasu (% geometrické průměrné hodnoty

variačního koeficientu) je u subjektů infikovaných HCV přibližně 24 (24 %) hodin při dávce elbasviru

50 mg a přibližně 31 (34 %) hodin při dávce grazopreviru 100 mg. Metabolismus

Elbasvir a grazoprevir se částečně eliminují oxidativní metabolizací, primárně prostřednictvím CYP3A. V lidské plasmě nebyly detekovány žádné cirkulující metabolity ani elbasviru, ani grazopreviru.

Exkrece

Primární cesta eliminace elbasviru a grazopreviru vede stolicí, kdy téměř všechna (> 90 %)

radioaktivně značená dávka byla zjištěna ve stolici v porovnání s < 1 % v moči.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika elbasviru je přibližně úměrná dávce v rozmezí 5 - 100 mg jednou denně. Farmakokinetika grazopreviru v rozmezí 10 – 800 mg jednou denně se u subjektů infikovaných HCV zvyšovala více než na dávce závislým způsobem.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Porucha funkce ledvin

U subjektů neinfikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), které nebyly na dialýze, byly v porovnání se subjekty neinfikovanými HCV s normálními funkcemi ledvin (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) hodnoty AUC elbasviru a grazopreviru zvýšeny o 86 %, respektive

o 65 %. U subjektů neinfikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin závislou na dialýze nebyly

v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin hodnoty AUC elbasviru a grazoprevir změněny. Koncentrace elbasviru nebyly ve vzorcích dialyzátu kvantifikovatelné. V dialyzátu po 4hodinové dialýze bylo zachyceno méně než 0,5 % grazopreviru.

V populační farmakokinetické analýze u pacientů infikovaných HCV byly v porovnání s hodnotami AUC elbasviru a grazopreviru u pacientů bez těžké poruchy funkce jater hodnoty AUC elbasviru

a grazopreviru u pacientů závislých na dialýze o 25, respektive o 10 % vyšší, a o 46, respektive o 40 %

vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nezávislých na dialýze.

Porucha funkce jater

U subjektů neinfikovaných HCV s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída A [CP-A],

skóre 5 - 6) byla v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty AUC0-inf ^{elbasviru snížena o 40} % a AUC0-24 grazopreviru v ^{rovnovážném stavu zvýšena o 70} %.

U subjektů neinfikovaných HCV se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída B [CP-B], skóre 7 - 9) a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída C [CP-C], skóre 10 - 15) byla v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty AUC elbasviru snížena o 28, respektive

o 12 %, zatímco AUC0-24 grazopreviru v ^{rovnovážném} stavu byla ^zvýšena 5^násobně, respektive

12násobně (viz body 4.3).

Populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV provedené ve studiích fáze 2 a 3

prokázaly, že se AUC0-24 ^{grazopreviru v} rovnovážném stavu u pacientů infikovaných HCV

s kompenzovanou cirhózou (všichni CP-A) v porovnání s pacienty bez cirhózy infikovanými HCV

zvýšila přibližně o 65 %, zatímco AUC elbasviru v rovnovážném stavy byla podobná (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetika elbasviru a grazopreviru byla hodnocena u 22 pediatrických subjektů ve věku od

12 let a starších, které dostávaly denní dávku přípravku ZEPATIER (50 mg elbasviru/100 mg grazopreviru). Expozice elbasviru a grazopreviru byla u pediatrických subjektů srovnatelná s expozicí pozorovanou u dospělých.

^{U pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších byla geometrická průměrná} hodnota AUC0-24 a Cmax elbasviru v ustáleném stavu při 50 mg 2 410 nM•hod, resp. 190 nM a geometrická průměrná hodnota AUC0-24 a Cmax grazopreviru v ^{ustáleném stavu př}i 100 mg byla 1 450 ^nM•hod, resp.246 nM.

Starší pacienti

V populačních farmakokinetických analýzách se odhaduje, že AUC elbasviru a grazopreviru jsou

u subjektů ve věku ≥ 65 let v porovnání se subjekty mladšími než 65 let o 16 %, resp. o 45 % vyšší. Tyto změny nejsou klinicky relevantní; proto se na základě věku žádná úprava dávkování elbasviru/grazopreviru nedoporučuje (viz body 4.4).

Pohlaví

V populačních farmakokinetických analýzách se odhaduje, že AUC elbasviru a grazopreviru jsou u žen v porovnání s muži o 50 %, respektive o 30 % vyšší. Tyto změny nejsou klinicky relevantní;

proto se na základě pohlaví žádná úprava dávkování elbasviru/grazopreviru nedoporučuje (viz bod 4.4).

Tělesná hmotnost/BMI

V populačních farmakokinetických analýzách nebyl žádný vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku

elbasviru pozorován. Odhaduje se, že AUC grazopreviru je o 15 % vyšší u subjektů s tělesnou

hmotností 53 kg v porovnání se subjekty s tělesnou hmotností 77 kg. Tato změna není pro grazoprevir klinicky relevantní. Proto se na základě tělesné hmotnosti/BMI žádná úprava dávkování elbasviru/grazopreviru nedoporučuje (viz bod 4.4).

Rasa/etnický původ

V populačních farmakokinetických analýzách se odhaduje, že AUC elbasviru a grazopreviru jsou

u Asiatů v porovnání s bělochy o 15 %, respektive o 50 % vyšší. Odhady populační farmakokinetiky

expozice elbasviru a grazopreviru byly mezi bělochy a černochy/Afroameričany srovnatelné. Tyto

změny nejsou klinicky relevantní; proto se na základě etnického původu žádná úprava dávkování

elbasviru/grazopreviru nedoporučuje (viz bod 4.4).