YENTREVE je určen k terapii středně závažného až závažného mimovolného úniku moči u žen – tzv.

stresové inkontinence moči (Stress Urinary Incontinence – SUI).

Přípravek YENTREVE je indikován k léčbě dospělých.

Další informace viz bod 5.1.

Dávkování

Doporučené dávkování YENTREVE je 40 mg dvakrát denně bez závislosti na jídle. Po 2 až 4 týdnech léčby by se měl znovu zhodnotit stav pacientky pro stanovení prospěšnosti a tolerance léčby. U některých pacientek může být prospěšné zahájit léčbu dávkou 20 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů a poté ji zvýšit na doporučenou dávku 40 mg dvakrát denně. Stupňování dávky může snížit, i když ne eliminovat, riziko nevolnosti a závrati.

K potvrzení účinnosti dávky přípravku YENTREVE 20 mg dvakrát denně jsou ovšem k dispozici pouze omezené údaje.

Účinnost YENTREVE nebyla hodnocena v placebem kontrolovaných studiích delších než tři měsíce. Prospěšnost léčby by měla být posuzována v pravidelných intervalech.

Kombinace podávání YENTREVE a cvičení svalů pánevního dna (pelvic floor muscle training – PFMT) může být efektivnější než použití těchto typů léčby samostatně. Doporučuje se tedy věnovat pozornost současnému PFMT.

Porucha funkce jater

YENTREVE se nesmí používat u žen s onemocněním jater, které vede k poruše jaterních funkcí (viz

bod 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientek s lehkou až střední poruchou renálních funkcí není třeba upravovat dávkování (clearance kreatininu od 30 do 80 ml/min). Přípravek YENTREVE nesmí užívat pacientky s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min, viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost duloxetinu při léčbě stresové inkontinence moči poruchy nebyla studována. K dispozici nejsou žádné údaje.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších pacientek je při terapii třeba opatrnosti.

Ukončení léčby

Léčba nemá být ukončena náhle. Při ukončování terapie přípravkem YENTREVE má být dávka snižována postupně v průběhu nejméně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko možných příznaků z vysazení (viz bod 4.8). Jestliže se po snížení dávky nebo po ukončení léčby objeví netolerované symptomy, může být zvážen návrat k předchozí předepsané dávce. Následně může lékař ve snižování dávky dále pokračovat, ale pomalejším tempem.

Způsob podání

Perorální podání.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Onemocnění jater způsobující poruchu jaterních funkcí (viz bod 5.2).

YENTREVE se nesmí podávat v kombinaci s neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy - IMAO (viz bod 4.5).

YENTREVE se nesmí používat v kombinaci s inhibitory CYP1A2, jako je fluvoxamin, ciprofloxacin nebo enoxacin vzhledem k tomu, že tato kombinace má za následek zvýšení plazmatických hladin duloxetinu (viz bod 4.5).

Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) (viz bod 4.4).

Zahájení léčby přípravkem YENTREVE je kontraindikováno u pacientek s nekontrolovanou hypertenzí, protože může vystavit tyto pacientky potenciálnímu riziku hypertenzní krize (viz bod 4.8).

Mánie a epileptické záchvaty

YENTREVE je třeba podávat s opatrností pacientkám s anamnézou mánie, bipolární poruchy a/nebo epileptických záchvatů.

Serotoninový syndrom/ neuroleptický maligní syndrom

Stejně jako u ostatních serotonergních látek se, může při léčbě duloxetinem, vyskytnout serotoninový syndrom nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS), potenciálně život ohrožující stav, zvláště při současném užívání dalších serotonergních látek (včetně SSRI, SNRI, tricyklických antidepresiv nebo triptanů), látek, které narušují serotoninový metabolizmus, jako jsou IMAO, nebo antipsychotik a dalších antagonistů dopaminu, které mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterové systémy (viz body 4.5).

Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardii, nestabilní krevní tlak, hypertermii), neuromuskulární poruchy (např. hyperreflexii, poruchu koordinace) a/nebo gastrointestinální příznaky (např. nauzeu, zvracení, průjem). Serotoninový syndrom ve své nejzávažnější formě může připomínat NMS, který zahrnuje hypertermii, svalovou rigiditu, zvýšené hladiny sérové kreatinkinázy, autonomní nestabilitu s možným rychlým kolísáním vitálních funkcí a změnami duševního stavu.

Je-li současné užívání duloxetinu a dalších serotonergních látek/ neuroleptik, které mohou ovlivňovat serotonergní a/nebo dopaminergní neurotransmiterové systémy, klinicky opodstatněné, doporučuje se pečlivé sledování pacienta, zejména na začátku léčby a při zvyšování dávek.

Třezalka tečkovaná

K nežádoucím účinkům může častěji docházet při současném užití přípravku YENTREVE a přípravků

z rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Mydriáza

Ve spojení s užíváním duloxetinu byla popisována mydriáza, je proto zapotřebí opatrnosti při podávání přípravku pacientkám se zvýšeným nitroočním tlakem nebo s rizikem akutního glaukomu s úzkým úhlem.

Krevní tlak a srdeční frekvence

U některých pacientek bylo podávání duloxetinu spojeno se zvýšením krevního tlaku a klinicky významnou hypertenzí. Může to být způsobeno noradrenergním účinkem duloxetinu. Při podávání duloxetinu byly hlášeny případy hypertenzní krize, zvláště u pacientek s preexistující hypertenzí. U pacientek se známou hypertenzí a/nebo jiným kardiálním onemocněním se proto doporučuje monitorovat krevní tlak, obzvlášť v průběhu prvního měsíce léčby. U pacientek, u kterých by jejich zdravotní stav mohl být ohrožen zrychlenou srdeční frekvencí nebo zvýšeným krevním tlakem, se má duloxetin používat se zvýšenou opatrností. Zvýšená opatrnost je také zapotřebí, pokud je duloxetin užíván společně s léčivými přípravky, které mohou ovlivnit jeho metabolismus (viz bod 4.8). U pacientek

s nekontrolovanou hypertenzí se léčba duloxetinem nesmí zahájit (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

U dialyzovaných pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) se vyskytují zvýšené plazmatické hladiny duloxetinu. U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin viz bod 4.2.

Krvácení

Při podávání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu/noradrenalinu (SNRI) včetně duloxetinu, byly zaznamenány krvácivé projevy, jako je ekchymóza, purpura a gastrointestinální krvácení. Duloxetin může zvýšit riziko poporodního krvácení (viz bod 4.6). Dbát opatrnosti je třeba u pacientek, které používají

antikoagulancia a/nebo léky, o nichž je známo, že ovlivňují funkci trombocytů (např. NSAID nebo

kyselinu acetylsalicylovou), a také u pacientek náchylných ke krvácení).

Vysazení léčby

Při ukončení léčby jsou příznaky z vysazení časté, zvláště jestliže je léčba přerušena náhle (viz bod 4.8). V klinické studii se při náhlém ukončení léčby objevily nežádoucí účinky přibližně u 44 % pacientek léčených přípravkem YENTREVE a 24 % pacientek léčených placebem.

Riziko příznaků z vysazení, pozorované u SSRI a SNRI, může být závislé na různých faktorech zahrnujících délku léčby, dávku a rychlost redukce dávky. Nejčastěji hlášené účinky jsou vyjmenovány v bodu 4.8. Obecně jsou tyto příznaky mírné až střední intenzity, u některých pacientek však mohou být vážnější. Obvykle se objevují v průběhu prvních několika dnů po ukončení léčby, velmi vzácně ovšem byly tyto účinky popsány i u pacientek, které neúmyslně zapomněly užít dávku. Obecně tyto účinky samy mizí v průběhu 2 týdnů, ačkoliv u některých jednotlivců může být jejich trvání prodlouženo (2-3 měsíce nebo více). Při ukončování léčby se proto doporučuje snižovat dávku duloxetinu postupně v průběhu nejméně dvou týdnů podle potřeb pacientky (viz bod 4.2).

Hyponatremie

Při podávání přípravku YENTREVE byla hlášena hyponatremie, včetně případů s nižší hladinou sodíku než 110 mmol/l. Hyponatremie může být způsobena syndromem nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Většina případů hyponatremie byla hlášena u starších pacientů, obzvláště při současném výskytu porušené rovnováhy tekutin anebo při predispozici k ní. Opatrnosti je zapotřebí u pacientek se zvýšeným rizikem vzniku hyponatremie, jako jsou starší pacientky, pacientky s cirhózou nebo dehydratované pacientky nebo pacientky léčené diuretiky.

Deprese, sebevražedné myšlenky a chování

Ačkoliv přípravek YENTREVE není indikován k léčbě deprese, jeho léčivá látka duloxetin existuje také jako antidepresivum. Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhody související se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k výrazné remisi. Jelikož se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo i dalších týdnů léčby, měli by být pacienti pečlivě sledování až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Zvýšené riziko sebevraždy v časném stadiu zotavování je všeobecnou klinickou zkušeností. U pacientů s anamnézou sebevražedného jednání a u pacientů vykazujících významný stupeň sebevražedných úvah před zahájením léčby je vyšší riziko výskytu sebevražedných úvah nebo sebevražedného chování. Tito pacienti by měli být v průběhu léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických hodnocení použití antidepresiv u psychiatrických onemocnění prokázala mírné zvýšení rizika sebevražedného chování při léčbě antidepresivy ve srovnání

s placebem u pacientů mladších 25 let.

Při léčbě duloxetinem nebo krátce po jeho vysazení byly popsány případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování (viz bod 4.2).

Použití u dětí a dospívajících do 18 let

Přípravek YENTREVE se nesmí používat při léčbě dětí a dospívajících do 18 let. Sebevražedné chování (sebevražedné pokusy, sebevražedné myšlenky) a nepřátelství (především agresivita, opoziční chování a hněv), byly častěji pozorovány v klinických studiích u dětí a dospívajících léčených antidepresivy, v porovnání s těmi, léčenými placebem. Jestliže je přece jen na základě klinické potřeby rozhodnuto o léčbě, musí být pacient pečlivě monitorován s ohledem na výskyt příznaků suicidálního chování. Mimo to údaje o bezpečnosti dlouhodobého podávání u dětí a dospívajících s ohledem na růst, dospívání a kognitivní a behaviorální vývoj nejsou k dispozici.

Léčivé přípravky obsahující duloxetin

Duloxetin se používá pod různými obchodními názvy ve více indikacích (léčba diabetické neuropatické bolesti, depresivní porucha, generalizovaná úzkostná porucha a stresová močová inkontinence). Je nutné se vyvarovat užívání více než jednoho z těchto přípravků současně.

Hepatitida/ zvýšení hladiny jaterních enzymů

Při podávání duloxetinu byly hlášeny případy poškození jater, včetně závažného zvýšení hladiny jaterních enzymů (>10násobek horní hranice normy), hepatitidy a žloutenky (viz bod 4.8). Většina z nich se objevila v průběhu prvních měsíců léčby. Charakter poškození jater byl převážně hepatocelulární. Duloxetin má být podáván s opatrností u pacientek léčených dalšími léčivými přípravky spojovanými s poškozením jater.

Akatizie/psychomotorický neklid

Použití duloxetinu bylo spojeno s vývojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo stresujícím neklidem a potřebou se často pohybovat, spojenou s neschopností zůstat klidně sedět či stát. Nejpravděpodobnější výskyt těchto účinků je v průběhu prvních několika týdnů léčby. U pacientek s těmito příznaky může být další zvyšování dávky škodlivé.

Sexuální dysfunkce

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (norepinefrinu) (SNRI) mohou způsobit příznaky sexuální dysfunkce (viz bod 4.8). Byly hlášeny případy dlouhodobé sexuální dysfunkce, kdy příznaky přetrvávaly i po přerušení léčby SSRI/SNRI.

Sacharóza

YENTREVE enterosolventní tvrdé tobolky obsahují sacharózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo i sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to

znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO): vzhledem k riziku vzniku serotoninového syndromu se duloxetin nesmí podávat současně s neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) nebo v období minimálně 14 dní po ukončení léčby IMAO. Vzhledem k plazmatickému poločasu duloxetinu se doporučuje minimálně pětidenní odstup od vysazení YENTREVE do zahájení terapie IMAO (viz bod 4.3).

Současné užívání přípravku YENTREVE se selektivními reverzibilními IMAO, jako je moklobemid se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP 1A2: vzhledem k tomu, že CYP1A2 je zapojen do metabolismu duloxetinu, současné podávání duloxetinu se silnými inhibitory CYP1A2 pravděpodobně zvyšuje koncentraci duloxetinu. Fluvoxamin (100 mg jedenkrát denně) – silný inhibitor CYP1A2 – snížil zdánlivou plazmatickou clearance duloxetinu asi o 77 % a hodnotu AUC^o-t zvýšil 6násobně. Proto se přípravek YENTREVE nesmí podávat v kombinaci se silnými inhibitory CYP1A2, jakým je fluvoxamin (viz bod 4.3).

Léky ovlivňující CNS: riziko při podávání duloxetinu v kombinaci s ostatními léky působícími na CNS nebylo systematicky hodnoceno s výjimkou případů popsaných v tomto bodě. Opatrnost se doporučuje při podávání přípravku YENTREVE v kombinaci s jinými centrálně působícími léky a látkami včetně alkoholu a sedativních přípravků (např. benzodiazepiny, morfinomimetika, antipsychotika, fenobarbital, sedativní antihistaminika).

Serotonergní látky: serotoninový syndrom byl vzácně popsán u pacientů užívajících SSRI/SNRI společně se serotonergními látkami. Je třeba dbát opatrnosti, je-li přípravek YENTREVE podáván v kombinaci se serotonergními látkami jako jsou SSRI, SRNI, tricyklická antidepresiva jako klomipramin nebo amitriptylin, IMAO jako moklobemid nebo linezolid, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), nebo triptany, tramadol, pethidin a tryptofan (viz bod 4.4).

Účinky duloxetinu na jiné léčivé přípravky

Léky metabolizované CYP1A2: farmakokinetika theofylinu, substrátu CYP1A2, nebyla významně ovlivněna současným podáním duloxetinu (60 mg dvakrát denně).

Léky metabolizované CYP2D6: duloxetin je středně silný inhibitor CYP2D6. Jestliže byl duloxetin podáván v dávce 60 mg dvakrát denně s jednorázovou dávkou desipraminu, který je substrátem CYP2D6, hodnota AUC desipraminu vzrostla trojnásobně. Současné podávání duloxetinu (40 mg dvakrát denně) zvyšuje AUC tolterodinu v ustáleném stavu (2 mg dvakrát denně) o 71 %, ale neovlivňuje farmakokinetiku jeho aktivního 5-hydroxy-metabolitu, a úprava dávky není nutná.

Opatrnosti je zapotřebí při podávání duloxetinu v kombinaci s přípravky metabolizovanými převážně CYP2D6 (risperidon, tricyklická antidepresiva jako jsou nortiptylin, amitryptylin a imipramin), zejména mají-li úzký terapeutický index (např. flekainid, propafenon a metoprolol).

Perorální kontraceptiva a další steroidní přípravky: výsledky in vitro studií prokazují, že duloxetin neindukuje katalytickou aktivitu CYP3A. Specifické in vivo studie lékových interakcí nebyly provedeny.

Antikoagulancia a inhibitory agregace trombocytů: vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení, které je přisuzováno farmakodynamické interakci, má být duloxetin podáván společně s perorálními antikoagulanci nebo inhibitory agregace trombocytů se zvýšenou opatrností. Mimo to, při současném podávání duloxetinu pacientům léčeným warfarinem byly hlášeny zvýšené hodnoty INR. Současné podávání duloxetinu společně s warfarinem (v rovnovážném stavu) zdravým dobrovolníkům v rámci farmakologické klinické studie však nemělo za následek klinicky významné změny INR oproti počátečním hodnotám nebo změny farmakokinetiky R- nebo S-warfarinu.

Účinky ostatních léčivých přípravků na duloxetin

Antacida a H2 - antagonisté: současné podání YENTREVE s antacidy obsahujícími sloučeniny hliníku a hořčíku nebo s famotidinem nemělo významný vliv na rychlost nebo míru absorpce duloxetinu při perorálním podání dávky 40 mg

Induktory CYP1A2: analýzy populačních farmakokinetických studií prokázaly, že kuřáci mají téměř o 50% nižší plazmatické hladiny duloxetinu ve srovnání s nekuřáky.

Fertilita

Duloxetin neměl ve studiích na zvířatech žádný účinek na samčí plodnost a účinky u samic byly

pozorovatelné až u dávek, které byly pro matku toxické.

Těhotenství

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu při systémové expozici duloxetinu (AUC) nižší, než je maximální expozice při klinických dávkách (viz bod 5.3).

Dvě velké observační studie (jedna z USA zahrnující 2 500 pacientek vystavených duloxetinu během prvního trimestru a jedna z EU zahrnující 1 500 pacientek vystavených duloxetinu během prvního trimestru) nenaznačují celkové zvýšené riziko závažných vrozených vad. Analýza specifických malformací, jako jsou srdeční malformace, poskytla neprůkazné výsledky.

Ve studii v EU byla expozice matek duloxetinu v pozdních stadiích těhotenství (kdykoliv od 20. týdne gestačního věku do porodu) spojena se zvýšeným rizikem předčasného porodu (méně než 2násobně, což odpovídá přibližně 6 předčasným porodům navíc na 100 žen léčených duloxetinem v pozdním

těhotenství). Většina se vyskytla mezi 35. a 36. týdnem těhotenství. Toto spojení nebylo pozorováno ve studii v USA.

Observační údaje ze studie v USA prokázaly zvýšené riziko (méně než 2násobně) poporodního krvácení po expozici duloxetinu během posledního měsíce před porodem.

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stadiu, může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze u novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly prováděny studie zkoumající souvislost mezi léčbou SNRI a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem k podobnému mechanizmu účinku (inhibice zpětného vychytávání serotoninu) toto riziko vyloučit.

Podobně jako u ostatních serotonergních léčivých přípravků se symptomy z vysazení mohou vyskytnout u novorozence v případě, že jeho matka před porodem užívala duloxetin. Symptomy z vysazení vyskytující se u duloxetinu mohou zahrnovat hypotonii, třes, neklid, potíže s příjmem

potravy, dechovou tíseň a křeče. Většina případů se vyskytla při narození nebo během několika dní po

porodu.

Přípravek YENTREVE by se měl během těhotenství podávat pouze v případě, že možný přínos převyšuje možné riziko pro plod. Pacientky mají být informovány, aby v případě, že během léčby otěhotní nebo plánují otěhotnět, tuto skutečnost oznámily svému lékaři.

Kojení

Na základě studie 6 pacientek v laktaci, které nekojily své děti, bylo zjištěno, že duloxetin je velmi slabě vylučován do mateřského mléka. Odhadovaná denní dávka pro dítě v přepočtu na mg/kg je přibližně 0,14 % matčiny dávky (viz bod 4.3).

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Užití přípravku YENTREVE může být spojeno se sedací a závratí. Pacienti mají být poučeni, aby se v případě, pokud se u nich vyskytnou sedace nebo závratě, vyvarovali potenciálně nebezpečných činností, jako je řízení nebo obsluha strojů.

1. Souhrn bezpečnostního profilu

   Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky u pacientek léčených YENTREVE v klinických studiích SUI a jiných poruch funkce dolních močových cest byly nauzea, sucho v ústech, únava a zácpa.

   Analýza dat čtyř 12týdenních, placebem kontrolovaných klinických hodnocení u pacientek se SUI zahrnujících 958 pacientek léčených duloxetinem a 955 pacientek léčených placebem ukázala, že uváděné nežádoucí účinky se typicky objevovaly v prvním týdnu léčby. Většinou však byly tyto nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky pouze mírné až středně závažné a vymizely během 30 dní od jejich vzniku (např. nauzea).

2. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

   Tabulka 1 znázorňuje nežádoucí účinky získané ze spontánních hlášení a pozorované v placebem kontrolovaných klinických studiích.

   Tabulka 1. Nežádoucí účinky

   Hodnocení četnosti výskytu: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 a <1/10), méně časté (≥1/1000 a

   <1/100, vzácné (≥1/10 000 a <1/1 000 a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

   V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

   Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
   Infekce a infestace
   		Laryngitida
   Poruchy imunitního systému
   		Hypersenzitivita	Anafylaktickáreakce
   Endokrinní poruchy
   		Hypotyreóza
   Poruchy metabolismu a výživy
   	Snížená chuť kjídlu	Dehydratace	Hyperglykémie (hlášená zvláště u pacientůs diabetem) Hyponatremie SIADH6
   Psychiatrické poruchy
   	Insomnie Agitovanost Snížení libida ÚzkostPoruchy spánku	Skřípání zuby Dezorientace Apatie Abnormální orgasmus Abnormální sny	Sebevražedné chování5,6 Sebevražedné myšlenky5,7 Mánie6 HalucinaceAgresivita a hněv4,6
   Poruchy nervového systému
   	Bolest hlavy Závratě Letargie Somnolence Třes Parestézie	Nervozita Porucha pozornosti Porucha chuti Špatná kvalita spánku	Serotoninový syndrom6 Konvulze1,6 Myoklonus Akatizie6 Psychomotorick ý neklid6 Extrapyramidov é symptomy6 Diskineze Syndromneklidných nohou
   Poruchy oka
   	Rozmazanévidění	Mydriáza Zhoršení zraku Suché oko	Glaukom
   Poruchy ucha a labyrintu
   	Vertigo	Tinitus1 Bolest ucha
   Srdeční poruchy
   		Palpitace Tachykardie	Supraventikulár ní arytmie, převážněfibrilace síní6		Stresová kardiomyopatie (takotsubokardiomyopatie)

   Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
   Cévní poruchy
   	Hypertenze3,7 Návaly horka	Synkopa2 Zvýšený krevní tlak3	Hypertenzní krize3 Ortostatická hypotenze2Pocit chladu na periferii
   Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
   		Zívání	Stažení hrdla Krvácení z nosu Intersticiální plicní onemocnění10 Eozinofilnípneumonie6
   Gastrointestinální poruchy
   Nauzea Sucho v ústech Zácpa	Průjem Bolest břicha Zvracení Dyspepsie	Gastrointestinální krvácení7 Gastroenteritida Stomatitida ŘíháníGastritida DysfagieFlatulence Zápach z úst	Krev ve stolici Mikroskopická kolitida9
   Poruchy jater a žlučových cest
   		Hepatitida3 Zvýšené hladiny jaterních enzymů (ALT, AST,alkalická fosfatáza)Akutní poškozeníjater	Jaterní selhání6Žloutenka6
   Poruchy kůže a podkožní tkáně
   	Zvýšené pocení	Vyrážka Noční pocení Kopřivka Kontaktní dermatitida Studený pot Zvýšený sklonk tvorbě modřin	Stevensův- Johnsonův syndrom6 Angioneurotický edém6 Fotosenzitivní reakce	Kožnívaskulitida
   Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
   		Muskuloskeletální bolestNapětí svalů Svalová křeč Trismus	Záškuby svalů

   Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
   Poruchy ledvin a močových cest
   		Močenís opožděným startem Dysurie Nykturie Časté močeníAbnormální pach moči	Retence moči6 Polyurie Snížení průtoku moči
   Poruchy reprodukčního systému a prsu
   		Gynekologické krvácení Menopauzální symptomy	Porucha menstruace Galaktorea Hyperprolaktine miePoporodní krvácení6
   Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
   Únava	SlabostZimnice	Bolest na hrudi7 Pády8Divné pocity Pocit chladu ŽízeňMalátnost Pocit horka	Porucha stoje
   Vyšetření
   		Pokles tělesné hmotnosti Vzestup tělesné hmotnosti Zvýšení hladinycholesterolu v krvi Zvýšení hladinykreatin fosfokinázy v krvi	Zvýšení hladiny draslíku v krvi

   1 Případy konvulzí a případy tinitu byly hlášeny také po ukončení léčby.

   2 Případy ortostatické hypotenze a synkopy byly hlášeny hlavně na začátku léčby.

   3 Viz bod 4.4.

   4 Byly hlášeny případy výskytu agresivity a hněvu zejména krátce po zahájení nebo po ukončení této léčby.

   5 V průběhu léčby duloxetinem nebo krátce po ukončení této léčby byly hlášeny případy výskytu

   suicidálních myšlenek a suicidálního chování (viz bod 4.4).

   6 Odhadovaná četnost je založena na nežádoucích účincích nahlášených po uvedení přípravku na trh,

   nikoli na pozorováních v rámci klinických studií kontrolovaných placebem.

   7 Není statisticky významný rozdíl oproti placebu.

   8 Pády byly častější u starších osob (≥65let).

   9 Odhadovaná četnost je založena na údajích ze všech klinických studií.

   10 Odhadovaná četnost je založena na klinických studiích kontrolovaných placebem.

3. Popis vybraných nežádoucích účinků

Ukončení podávání duloxetinu (zvláště je-li náhlé) často vede k příznakům z vysazení. Nejčastěji hlášené příznaky jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestézie nebo pocitů podobných elektrickému šoku, zvláště v hlavě), poruchy spánku (včetně insomniea intenzivních snů) únava,

somnolence, agitovanost nebo úzkost, nauzea anebo zvracení, třes, bolest hlavy, myalgie,

podrážděnost, průjem, zvýšené pocení a závrať.

Obecně u SSRI a SNRI platí, že tyto účinky bývají mírné až středně závažné a samy mizí, nicméně u některých pacientek mohou být závažné nebo déletrvající. Při ukončování léčby duloxetinem se proto doporučuje snižovat dávku postupně (viz bod 4.4).

Interval QT s korekcí na srdeční frekvenci u pacientů léčených duloxetinem se nelišil od intervalu, který byl stanoven u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Žádné klinicky signifikantní rozdíly nebyly pozorovány u intervalů QT, PR, QRS a QTcB mezi skupinami pacientů léčených duloxetinem a placebem.

Ve dvanáctém týdnu akutní fáze tří klinických studií duloxetinu u pacientů s diabetickou neuropatickou bolestí bylo pozorováno malé, ale statisticky významné zvýšení hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA^1c byly stabilní v obou skupinách pacientů léčených duloxetinem i placebem. V pokračovací fázi těchto studií, trvající až 52 týdnů, došlo ve skupině duloxetinu i skupině běžné péče ke zvýšení hodnot HbA^1c,, ale průměrné zvýšení ve skupině pacientů léčených duloxetinem bylo o 0,3% větší. Ve skupině pacientů léčených duloxetinem došlo také k malému zvýšení hladiny glukózy v krvi nalačno a hladiny celkového cholesterolu, zatímco u skupiny s běžnou péčí laboratorní testy vykázaly mírný pokles těchto hodnot.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Byly hlášeny případy předávkování samotným duloxetinem nebo v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, dávkami 5400 mg. Došlo k několika fatálním případům, převážně při kombinovaném předávkování, ale také při předávkování samotným duloxetinem v dávce přibližně 1000 mg. Známky a příznaky předávkování (při podávání duloxetinu samotného nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky) zahrnovaly somnolenci, kóma, serotoninový syndrom, epileptický záchvat, zvracení a tachykardii.

Specifické antidotum duloxetinu není známo, ale jestliže dojde k serotoninovému syndromu, měla by být zvážena specifická léčba (podání cyproheptadinu a/nebo kontrola tělesné teploty). Při předávkování je třeba zajistit volné dýchací cesty, monitorovat vitální funkce a srdeční činnost s příslušnými symptomatickými a podpůrnými opatřeními. Výplach žaludku může být účinný, je-li proveden krátce po požití léku nebo u symptomatických pacientů. Použití aktivního uhlí může snížit absorpci. Duloxetin má rozsáhlý distribuční objem a nelze proto předpokládat přínos forsírované diurézy, hemoperfuze nebo plazmaferézy.