AGILUS 120MG Prášek pro injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - AGILUS 120MG
V kombinaci s odpovídajícími podpůrnými opatřeními je přípravek Agilus indikován k léčbě maligní hypertermie u dospělých a dětí všech věkových kategorií.
Léčba přípravkem Agilus má být zahájena, jakmile nastane podezření na maligní hypertermii, tj. charakteristicky se projevující svalovou ztuhlostí, metabolickou acidózou a/nebo rychle se zvyšující tělesnou teplotou.
Dávkování
Přípravek Agilus se má podávat rychle intravenózní injekcí v počáteční dávce 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti u dospělých a pediatrických pacientů.
Dokud přetrvávají hlavní klinické příznaky tachykardie, hypoventilace, trvalé hyperacidity (vyžaduje se monitorování pH a parciálního tlaku oxidu uhličitého (pCO2)) a hypertermie, musí se bolusová injekce 2,5 mg/kg opakovat každých 10 minut, dokud se fyziologické a metabolické abnormality nezlepší (viz bod 5.1). Pokud se uvažuje o kumulativní dávce 10 mg/kg nebo vyšší, musí se diagnóza maligní hypertermie znovu přezkoumat.
Následující tabulka uvádí příklady dávkování na základě počtu injekčních lahviček potřebných pro počáteční dávku 2,5 mg/kg, která je okamžitě vyžadována rychlou injekcí:
Tabulka 1. Příklady dávkování
| Příklady dávkování podle tělesné hmotnosti k dosažení nasycovací dávky 2,5 mg/kg pro dospělé i děti | ||||
| Počet injekčníchlahviček, které mají býtpřipravenya | Rozsah tělesnéhmotnosti | Příklad doporučení pro dávkování | ||
| Tělesná hmotnost | Dávka, která má být podána | Objem, který má být podána | ||
| 1 | Do 48 kg | 3 kg | 7,5 mg | 1,4 ml |
| 6 kg | 15 mg | 2,8 ml | ||
| 12 kg | 30 mg | 5,6 ml | ||
| 24 kg | 60 mg | 11,3 ml | ||
| 48 kg | 120 mg | 22,6 ml | ||
| 2 | Od 49 kg do 96 kg | 72 kg | 180 mg | 33,9 ml |
| 96 kg | 240 mg | 45,2 ml | ||
| 3 | Od 97 kg | 120 kg | 300 mg | 56,5 ml |
| 144 kgb | 300 mgb | 56,5 ml | ||
aCelkový objem jedné rekonstituované injekční lahvičky je 22,6 ml.
bU všech tělesných hmotností nesmí počáteční dávka a jakékoli opakované dávky překročit 300 mg, což odpovídá 2,5 lahvičkám.
Léčba recidivy
Je třeba poznamenat, že hypermetabolické rysy maligní hypertermie se mohou opakovat během prvních 24 hodin po počátečním vyléčení. Pokud dojde k recidivě, má se přípravek Agilus znovu podávat v dávce 2,5 mg/kg každých 10 minut, dokud příznaky maligní hypertermie opět neustoupí. Stejná hlediska pro sledování metabolických abnormalit a titraci dávek v počáteční epizodě platí i pro léčbu recidivy.
Pediatrická populace
Úprava dávky není nutná.
Způsob podání
Intravenózní podání.
Každá injekční lahvička musí být připravena přidáním 20 ml vody pro injekce a injekční lahvička se má protřepávat, dokud se roztok nerozpustí. Rekonstituovaný přípravek Agilus je žlutooranžový roztok s konečným objemem 22,6 ml.
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Použití přípravku Agilus při léčbě maligní hypertermie nenahrazuje jiná podpůrná opatření. Ta musí individuálně pokračovat v různých formách.
Pokud se objeví příznaky hyperkalémie (svalová paralýza, změny na elektrokardiogramu, bradykardické arytmie) nebo je aktuální preexistující hyperkalémie (renální insuficience, intoxikace digitalisem atd.), je třeba postupovat opatrně, protože ve studiích na zvířatech bylo prokázáno zvýšení
hladiny draslíku v séru v důsledku současného podávání dantrolenu s verapamilem. Současné podávání přípravku Agilus a blokátorů kalciových kanálů se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Přípravek Agilus je určen pouze k intravenóznímu podání. Vzhledem k vysoké hodnotě pH roztoku (pH 9,5) je třeba se vyhnout extravaskulární injekci, protože to může vést k nekróze tkáně. Vzhledem k riziku cévní okluze je třeba se vyhnout intraarteriálním injekcím.
Je třeba se vyvarovat rozlití roztoku na kůži. Pokud se roztok dostane na kůži, musí být odstraněn dostatečným množstvím vody (viz bod 6.6).
Během léčby dantrolenem může dojít k poškození jater. To bylo pozorováno při dlouhodobém perorálním podávání a může mít fatální průběh.
Pomocné látky
Hydroxypropylbetadex
Přípravek Agilus obsahuje 3 530 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrin) v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 156,2 mg/ml v rekonstituovaném roztoku. Hydroxypropylbetadex zvyšuje rozpustnost dantrolenu, a tím zkracuje dobu přípravy a redukuje objem tekutiny.
Hydroxypropylbetadex byl ve studiích na zvířatech spojen s ototoxicitou (viz bod 5.3); a případy poruchy sluchu byly pozorovány ve studiích v jiných klinických podmínkách. Případy poškození sluchu byly pozorovány při hladinách expozice hydroxypropylbetadexu srovnatelných s vyšším rozsahem doporučených dávek přípravku Agilus. Ve většině případů bylo poškození sluchu přechodné a mírné až středně závažné. U pacientů vyžadujících vysoké dávky přípravku Agilus (nad 10 mg/kg) má být diagnóza přehodnocena (viz bod 4.2).
Potenciální riziko poškození sluchu může být zvláště významné u pacientů se zvýšeným rizikem ztráty sluchu, např. při opakujících se/chronických ušních infekcích.
U pacientů s poruchou funkce ledvin se očekává vyšší expozice hydroxypropylbetadexu z přípravku Agilus. Potenciální rizika spojená s hydroxypropylbetadexem mohou být u těchto pacientů vyšší.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 6,9 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,345 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Izolované kazuistiky a studie na zvířatech naznačují interakci mezi dantrolenem a blokátory kalciových kanálů, jako je verapamil a diltiazem, ve formě srdečního selhání. Současné podávání přípravku Agilus a blokátorů kalciových kanálů se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Současné podávání přípravku Agilus s nedepolarizujícími svalovými relaxancii, jako je vekuronium, může zvýšit jejich účinek.
Těhotenství
Údaje o podávání dantrolenu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nejsou dostatečné (viz bod 5.3). Po intravenózní léčbě dantrolenem byla hlášena poporodní atonie dělohy. Riziko floppy baby syndromu u novorozenců bylo popsáno také při intravenózním podání dantrolenu matce během císařského řezu. Dantrolen prochází placentou a
během těhotenství se smí používat, pouze pokud potenciální přínos převáží nad možným rizikem pro matku a dítě.
Kojení
O použití dantrolenu v období kojení nejsou k dispozici žádné informace. Podle jeho bezpečnostního profilu nelze vyloučit riziko pro kojence, protože dantrolen se vylučuje do mateřského mléka. Proto se má kojení během podávání přípravku Agilus přerušit. Na základě eliminačního poločasu dantrolenu lze kojení znovu zahájit za 60 hodin po poslední dávce.
Fertilita
Údaje o účincích dantrolenu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
Přípravek Agilus má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože může vést ke slabosti kosterního svalstva, závratím a točení hlavy. Vzhledem k tomu, že některé z těchto příznaků mohou přetrvávat až 48 hodin, nesmí pacienti řídit ani obsluhovat stroje.
Přípravek Agilus je relaxans kosterních svalů. Nejčastěji hlášený nežádoucí účinek intravenózního podání dantrolenu, slabost kosterního svalstva, souvisí s tímto způsobem účinku.
Pozorované nežádoucí účinky jsou spojeny s dantrolenem a jeho formami pro akutní intravenózní použití a pro chronické perorální použití. Některé z uvedených nežádoucích účinků mohou být také pozorovány v důsledku základní maligní hypertermické krize. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a frekvence.
Frekvence jsou definovány takto:
Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo: frekvenci nebylo možné z dostupných údajů určit.
Tabulka 2: Seznam nežádoucích účinků léku
| Třída orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinky léku |
| Poruchy imunitního systému | Není známo | Hypersenzitivita, anafylaktická reakce |
| Poruchy metabolismu a výživya | Není známo | Hyperkalémie |
| Poruchy nervového systému | Není známo | Závratě, somnolence, epileptické záchvaty,dysartrie, bolest hlavy |
| Poruchy oka | Není známo | Porucha vidění |
| Srdeční poruchya | Není známo | Srdeční selhání, bradykardie, tachykardie |
| Cévní poruchy | Není známo | Tromboflebitida |
| Respirační, hrudní amediastinální poruchy | Není známo | Respirační selhání, respirační deprese |
| Gastrointestinální poruchy | Není známo | Bolest břicha, nauzea, zvracení, gastrointestinálníkrvácení, průjem, dysfagie |
| Poruchy jater a žlučových cest | Není známo | Žloutenkab, hepatitidab, abnormální jaterní funkce, selhání jater včetně fatálního výsledkub, idiosynkratické nebo hypersenzitivníonemocnění jater |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Není známo | Kopřivka, erytém, hyperhidróza |
| Poruchy svalové a kosternísoustavy a pojivové tkáně | Není známo | Svalová slabost, svalová únava |
| Poruchy ledvin a močovýchcesta | Není známo | Krystalurie |
| Poruchy reprodukčníhosystému a prsu | Není známo | Děložní hypotonus |
| Celkové poruchy a reakcev místě aplikace | Není známo | Únava, reakce v místě podání, astenie |
aTyto nežádoucí účinky byly pozorovány v neklinických studiích.
bTyto nežádoucí účinky byly pozorovány při chronické perorální léčbě.
Pediatrická populace
Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí budou stejné jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Maligní hypertermie je nouzová situace, kdy může být nutná rychlá injekce vysoké dávky přípravku Agilus (viz bod 4.2).
Dantrolen působí jako svalové relaxans. Může se objevit závažná svalová slabost s následnou respirační depresí. Proto se v případě náhodného předávkování mají přijmout symptomatická a obecná podpůrná opatření.
Význam dialýzy při předávkování dantrolenem není znám. Pro dantrolen neexistuje žádné specifické antidotum.
Farmakologické vlastnosti - AGILUS 120MG
Farmakoterapeutická skupina: svalová relaxancia, přímo působící látky, ATC kód: M03CA01. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Dantrolen je relaxans kosterního svalstva, které se váže na ryanodinový receptor-1 (RYR1) potlačující uvolňování vápníku ze sarkoplazmatického retikula (SR). Dantrolen má malý nebo nulový vliv na kontrakci srdečního svalu, s výjimkou možných vyšších dávek. V případě vysokých intravenózních dávek byl pozorován přechodný nekonzistentní depresivní účinek na hladké svaly gastrointestinálního traktu.
RYR1 působí jako iontový kanál vápníku (Ca2+), který se nachází na SR kosterního svalu a při aktivaci vede ke svalové kontrakci. U jedinců citlivých na maligní hypertermii je funkce RYR1 narušena spouštěči, jako jsou těkavá anestetika a/nebo sukcinylcholin, a nerepolarizuje se, což vede k neregulovanému uvolňování Ca2+ ze SR. Následné zvýšení sarkoplazmatického Ca2+ způsobuje
trvalou svalovou kontrakci a nadměrnou stimulaci aerobního a anaerobního metabolismu, což vede ke zvýšené spotřebě kyslíku a adenosintrifosfátu, metabolické acidóze a generuje teplo, které společně vytváří hypermetabolický stav a následuje hypertermie. Dantrolen se váže na RYR1 a stabilizuje jeho
klidový stav, čímž potlačuje uvolňování Ca2+ ze SR a zastavuje metabolickou kaskádu. Terapie dantrolenem může fungovat pouze tehdy, když ještě nebyl ze SR zcela vyprázdněn Ca2+, tj. dantrolen se má použít co nejdříve, za předpokladu, že je stále dostatečně zajištěna perfuze svalů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost dantrolenu je dobře prokázána. Posouzení známých a potenciálních rizik intravenózního dantrolenu je také založeno na údajích o expozici po uvedení přípravku na trh. Publikované studie u zdravých dobrovolníků poskytují podpůrné údaje o bezpečnosti.
U vědomých zdravých subjektů (n = 12) bylo zjištěno, že po opakovaných intravenózních bolusových dávkách 0,1 mg/kg dantrolenu každých 5 minut se během 2-3 minut stabilizovalo napětí svalových záškubů. Před další dávkou nedošlo k žádnému zotavení. Bylo prokázáno, že dávka 2,5 mg/kg vyvolává maximální odezvu ve svalech.
Studie klinické účinnosti a bezpečnosti přípravku Agilus nebyly provedeny. U zdravých dospělých dobrovolníků (n = 21) byla provedena dvoudílná, částečně randomizovaná, otevřená studie relativní biologické dostupnosti přípravku Agilus s jednou dávkou oproti 20 mg intravenózního dantrolenu. Nežádoucí účinky hlášené ve studii pro oba přípravky byly v souladu se známým mechanismem účinku dantrolenu jako relaxancia kosterního svalstva a s předchozí literaturou.
V publikovaných sériích případů koreluje rychlejší podávání dantrolenu se zlepšenými výsledky. Ve studii relativní biologické dostupnosti byla průměrná doba potřebná k rekonstituci 1 injekční lahvičky přípravku Agilus (120 mg) 50 sekund a 1 injekční lahvičky s 20 mg intravenózního dantrolenu 90 sekund.
V laboratorní simulační studii celkového procesu přípravy/podání injekční lahvičky byly průměrné doby přípravy a podání 1 injekční lahvičky přípravku Agilus (120 mg) a 1 injekční lahvičky s 20 mg intravenózního dantrolenu následující:
-
Kanyla pro dospělé: 1 minuta a 53 sekund, respektive 3 minuty
-
Dětská kanyla: 1 minuta a 57 sekund, respektive 4 minuty a 2 sekundy
Recidiva se odhaduje u 10-15 % pacientů s maligní hypertermií a je pravděpodobnější, že se vyskytne v závažných případech, kdy jsou pro kontrolu počáteční reakce nutné vyšší dávky dantrolenu.
V retrospektivním přehledu a analýze případových studií obsahujících adekvátní údaje mezi lety 1979 a 2020 byl 116 dospělým pacientům (ve věku 18 let a starším) podáván dantrolen jako léčba maligní hypertermie. Z těchto pacientů 112 (97 %) přežilo. Medián podané terapeutické dávky byl 2,4 mg/kg a u většiny pacientů (58 %) byla terapeutická dávka 2,5 mg/kg dostatečná k vyřešení epizody maligní hypertermie (MH). U 87 % pacientů terapeutické dávky nepřesáhly 5 mg/kg a u 95 % pacientů dávky nepřesáhly 10 mg/kg.
Pediatrická populace
V retrospektivním přehledu a analýze případových studií obsahujících adekvátní údaje mezi lety 1979 a 2020 byl 91 pediatrickým pacientům (ve věku < 1 měsíc až 18 let) podáván dantrolen jako léčba maligní hypertermie. Z těchto pacientů 87 (96 %) přežilo. Medián podané terapeutické dávky byl podobný ve všech pediatrických věkových skupinách a pohyboval se mezi 2 a 3 mg/kg; u většiny pacientů (59 %) byla terapeutická dávka 2,5 mg/kg dostatečná k vyřešení epizody MH. U 89 % pacientů terapeutické dávky nepřesáhly 5 mg/kg a u 98 % pacientů dávky nepřesáhly 10 mg/kg.
U vědomých zdravých subjektů (n = 12) byla hlášena maximální koncentrace v plné krvi (Cmax)
4,2 µg/ml po podání intravenózního dantrolenu v dávce 2,4 mg/kg, což blokovalo až 75 % kontrakcí kosterního svalstva. U pacientů s podezřením nebo prokázanou maligní hypertermií (n = 6), kteří byli
profylakticky léčeni intravenózním dantrolenem v dávce 2,5 mg/kg, se hlášené hodnoty Cmax pohybovaly mezi 4,3 a 6,5 µg/ml.
Distribuce
Dantrolen je reverzibilně vázán na plazmatický albumin. V lidské plazmě in vitro při koncentraci
6 µg/ml přípravku Agilus se dantrolen vázal na 94,9 % bílkovin. Po jednorázové intravenózní dávce 120 mg přípravku Agilus zdravým dobrovolníkům byl distribuční objem 49,2 l.
Biotransformace
Metabolismus v játrech probíhá prostřednictvím mikrosomálních enzymů jak přes 5-hydroxylaci na hydantoinovém kruhu, tak přes redukci nitroskupiny na amin s následnou acetylací.
5-hydroxydantrolen má podobnou aktivitu jako výchozí látka, zatímco acetamino-dantrolen nemá žádný svalový relaxační účinek.
Eliminace
V klinické studii provedené na zdravých dobrovolnících s přípravkem Agilus se eliminační poločas (t1/2) dantrolenu pohyboval mezi 9-11 hodinami po podání jednorázové intravenózní dávky 60 a 120 mg.
Vylučování probíhá převážně ledvinami a žlučí, přičemž renální vylučování probíhá i při dlouhodobém užívání v poměru 79 % 5-hydroxydantrolenu, 17 % acetylamino-dantrolenu a 1 až 4 % nezměněného dantrolenu. Renální clearance (5-OH-dantrolen) je 1,8 až 7,8 l/h.
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil dantrolenu hlášený v jedné klinické studii u dětí v dávce 2,4 mg/kg byl podobný profilu pozorovanému u dospělých. U dětí (n = 10) ve věku od 2 do 7 let plánovaných pro menší elektivní chirurgický zákrok byl t1/2 asi 10 hodin. Ve srovnání s dospělou populací nebyly zjištěny žádné problémy s bezpečností specifické pro pediatrickou populaci (žádné věkové skupiny).
Hydroxypropylbetadex
Hydroxypropylbetadex, složka přípravku Agilus, je vyloučen beze změny renální filtrací s krátkým poločasem 1 až 2 hodiny, hlášeným u pacientů s normální funkcí ledvin.
Farmaceutické údaje - AGILUS 120MG
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Neotevřená injekční lahvička
3 roky.
Po rekonstituci
Rekonstituovaný roztok má být použit do 24 hodin.
Rekonstituovaný roztok musí být chráněn před světlem. Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C a chraňte před chladem.
Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/rekonstituce nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, rekonstituovaný přípravek má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření jsou v odpovědnosti uživatele a nesmí překročit 24 hodin při teplotě 25 °C.
Neotevřená injekční lahvička nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte injekční lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po rekonstituci viz bod 6.3.
Skleněná injekční lahvička třídy I s pryžovou zátkou a těsněním. Balení po 6 nebo 10 injekčních lahvičkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Každá injekční lahvička má být rekonstituována přidáním 20 ml vody pro injekci a protřepáváním po dobu přibližně 1 minuty, než je provedena kontrola částic. Může být nutné další protřepání.
Rekonstituovaný roztok má mít žlutooranžovou barvu a nemá obsahovat částice. Objem roztoku v rekonstituované injekční lahvičce je 22,6 ml.
Rekonstituovaný roztok přípravku Agilus nesmí být mísen s jinými roztoky nebo podáván stejným žilním přístupem (viz bod 6.2).
Je třeba se vyvarovat rozlití roztoku na kůži. Pokud se roztok dostane na kůži, musí být odstraněn dostatečným množstvím vody (viz bod 4.4).
Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a veškerý zbytek rekonstituovaného roztoku musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.