SABRIL 500MG Potahovaná tableta

Sabril se užívá v kombinaci s dalšími antiepileptiky k léčbě rezistentní parciální epilepsie s i bez

sekundární generalizace, kterou nelze uspokojivě zvládnout jinými antiepileptiky, nebo pokud nejsou

jiné kombinace antiepileptik tolerovány.

Používá se v monoterapii infantilních spasmů (Westův syndrom).

Léčba Sabrilem může být zahájena pouze specialistou na epilepsii, neurologii nebo dětskou neurologii. Následné kontroly mají být prováděny pod dohledem odborníka na epilepsii, neurologii nebo dětskou neurologii.

Sabril se užívá jedenkrát nebo dvakrát denně, může se užívat před nebo po jídle.

Léčba vigabatrinem má být ukončena, jestliže se kontrola epilepsie po odpovídajících pokusech o léčbu klinicky významně nezlepší. Vigabatrin se má pak postupně vysadit pod přísným lékařským dohledem. U pacientů s infantilními spasmy je obvykle klinicky významné zlepšení pozorováno

během 2 až 4 týdnů, u pacientů s refrakterními komplexními parciálními záchvaty během 12 týdnů.

Dospělí

Počáteční dávka 1 g denně má být přidána k současné pacientově antiepileptické léčbě. Je-li třeba, denní dávka může být postupně zvyšována vždy o 0,5 g v týdenních nebo delších intervalech v

závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. Maximální účinnosti bývá obvykle dosaženo při

použití dávek v rozmezí od 2 do 3 g denně. Nejvyšší doporučená dávka jsou 3 g denně. Neexistuje přesný vztah mezi plazmatickou koncentrací a účinností. Trvání účinku léku je závislé spíše na rychlosti resyntézy transaminázy GABA než na plazmatické koncentraci léku (viz body 5.1 a 5.2).

Pediatrická populace

Doporučená počáteční dávka je 40 mg/kg/den. Doporučené udržovací dávky v závislosti na tělesné

hmotnosti jsou:

Tělesná hmotnost: 10 až 15 kg 0,5 - 1 g/den

15 až 30 kg 1 - 1,5 g/den

30 až 50 kg 1,5 - 3 g/den

> 50 kg 2 - 3 g/den

Maximální doporučená dávka v každé hmotnostní kategorii by neměla být překročena. Dávka 3 g

denně má být podávána pouze ve zvláštních případech a musí být pečlivě sledován výskyt možných nežádoucích účinků.

Kojenci - Monoterapie infantilních spasmů (Westův syndrom).

Doporučená počáteční dávka je 50 mg/kg/den. Pokud je to nutné, může být dávka postupně v týdenních intervalech zvyšována až do 150 mg/kg/den. Klinické odpovědi bývá dosaženo obvykle po 2 týdnech. Vyšší dávky byly podávány velmi malému počtu pacientů.

Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin

Protože se vigabatrin vylučuje ledvinami, je třeba věnovat zvýšenou opatrnost při podávání pacientům s clearance kreatininu nižší než 60 ml/min. Vzhledem ke snížené clearance u starších pacientů s normální nebo sníženou funkcí ledvin, je potřebná zvýšená opatrnost. Zvážena by měla být úprava dávky nebo dávkovacích intervalů. U těchto pacientů mohou být účinné nižší udržovací dávky přípravku. Tito pacienti musí být monitorováni kvůli nežádoucím účinkům, jako je sedace a zmatenost (viz bod 4.4 a 4.8).

Přecitlivělost na vigabatrin nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

U pacientů užívajících vigabatrin byl s vysokou prevalencí hlášen výskyt defektů zorného pole přibližně u 1/3 pacientů). Frekvence zjištěné v otevřené klinické studii jsou uvedeny v bodě 5.1.

Defekty se objeví obvykle po několika měsících až letech léčby vigabatrinem. Stupeň omezení

zorného pole může být těžký. Většina pacientů s perimetricky potvrzenou poruchou nepociťuje žádné příznaky, proto je možné tento nežádoucí účinek spolehlivě zjistit pouze systematickou perimetrií,

kterou je obvykle možné provést jen u pacientů starších 9 let. U kojenců, dětí a pacientů, kteří nejsou schopni podstoupit perimetrii, lze zvážit elektroretinografii (ERG), optickou koherentní tomografii (OCT) a/nebo další vhodné metody.

Pacienti mají podstoupit systematické screeningové vyšetření k detekci poruch zorného pole a snížené zrakové ostrosti při zahájení léčby vigabatrinem, a poté v pravidelných intervalech (viz Defekty

zorného pole a zraková ostrost).

Vyšetření zraku se doporučuje provést na počátku léčby (nejpozději 4 týdny po zahájení léčby

vigabatrinem), každých 3 až 6 měsíců během léčby a přibližně 3 až 6 měsíců po ukončení léčby.

Dostupná data naznačují, že poruchy zorného pole jsou nevratné i po ukončení léčby vigabatrinem. Omezení zorného pole po ukončení léčby vigabatrinem nelze vyloučit.

Proto by měl být vigabatrin používán po pečlivém posouzení poměru přínosů a rizik ve srovnání

s alternativní léčbou.

S výjimkou léčby infantilních spasmů léčba přípravkem Sabril nemá být zahájena jako monoterapie.

S ohledem na riziko ztráty zraku má být postupné vysazování zahájeno okamžitě, pokud po odpovídajícím pokusu o léčbu nedojde k významnému zlepšení. Odpověď pacienta na léčbu vigabatrinem a pokračující potřeba této léčby mají být pravidelně přehodnocovány.

Vigabatrin se nedoporučuje u pacientů s preexistujícími klinicky významnými poruchami zorného

pole.

Defekty zorného pole (DZP)

Na základě dostupných dat je obvyklým charakteristickým rysem defektu zorného pole koncentrické zúžení zorného pole na obou očích, obecně větší nazálně než temporálně. V oblasti centrální části zorného pole (v mezích 30° excentricky) je často patrný prstencovitý nasální defekt. Těžké případy se mohou projevovat tunelovým viděním. U těžkých případů byla hlášena i slepota.

Většina pacientů s perimetricky potvrzenými defekty nezaregistrovala spontánně žádné symptomy, ani

v tom případě, kdy byl na perimetru pozorován těžký defekt.

Souhrnné údaje z průzkumu prevalence naznačují, že defekty zorného pole se vyvinou až u 1/3

pacientů užívajících vigabatrin. U mužů může být riziko vyšší než u žen. Frekvence výskytu zjištěné

v otevřené klinické studii jsou uvedeny v bodě 5.1. Možná spojitost mezi rizikem poškození zorného pole a mírou užívání vigabatrinu z hlediska velikosti denní dávky (velikost denní dávky od 1 g do více než 3 g) a délky léčby byla prokázána v otevřené klinické studii.

Údaje ze systematického screeningu účastníků v klinických studiích naznačují, že riziko vzniku defektů zorného pole je s pokračováním terapie vigabatrinem nízké, pokud se u pacienta nevyskytly po 3 až 4 letech léčby.

Doporučuje se sledování zraku oftalmologem se zkušenostmi v interpretaci zorného pole a schopností provádět dilatační nepřímou oftalmoskopii sítnice. Jelikož je testování zraku u kojenců obtížné,

nemusí být ztráta zraku detekována, dokud není závažná. U pacientů užívajících vigabatrin se doporučuje vyšetření zraku a/nebo vyšetření sítnice na začátku léčby (nejpozději 4 týdny po zahájení léčby vigabatrinem), každých 3 až 6 měsíců během léčby a přibližně 36 měsíců po ukončení léčby. Diagnostický přístup má být individuální u každého pacienta i klinické situace.

U dospělých a spolupracujících pediatrických pacientů se doporučuje perimetrie, nejlépe automatizovaným testováním zorného pole. Dodatečné vyšetření může zahrnovat také

elektrofyziologii (např. elektroretinografii [ERG]), zobrazení sítnice (např. optickou koherentní tomografií [OCT]) a/nebo jiné metody vhodné pro pacienta. U pacientů, kteří nemohou být testováni, může léčba pokračovat podle klinického posouzení a s odpovídajícím poradenstvím pacientovi.

Vzhledem k variabilitě musí být výsledky oftalmologického monitorování interpretovány s opatrností a doporučuje se vyšetření opakovat, pokud jsou výsledky abnormální nebo neinterpretovatelné.

Vyšetření se doporučuje opakovat v prvních několika týdnech léčby, aby se zjistilo, zda a do jaké míry lze dosáhnout reprodukovatelných výsledků, a aby bylo možné vybrat vhodný způsob průběžného monitorování pacienta.

Pacientovi nebo pečovateli musí být poskytnut důkladný popis četnosti a průvodních jevů vývoje DZP v průběhu léčby vigabatrinem. Pacient musí být poučen o nutnosti sdělit jakékoli zrakové problémy a symptomy, jež mohou souviset se zúžením zorného pole. Pokud se vyvinou zrakové symptomy, musí být pacient vyšetřen oftalmologem.

Je-li v průběhu sledování pozorováno zúžení zorného pole, je zapotřebí zvážit postupné vysazení vigabatrinu. Pokud je rozhodnuto v léčbě pokračovat, je třeba častější sledování (perimetrické), aby byla zjištěna progrese či hrozící defekt zraku.

Vigabatrin se nemá užívat současně s jinými retinotoxickými léky.

Na základě aktuálně dostupných údajů (k datu schválení doprovodných textů) defekty zorného pole mohou být následkem zvýšených hladin GABA v sítnici.

Současné užívání vigabatrinu a klonazepamu může zvýšit sedativní účinek nebo vést ke vzniku kómatu. Nutnost současného podávání musí být pečlivě posouzena.

Zraková ostrost

Prevalence snížené zrakové ostrosti u pacientů léčených vigabatrinem není známa.

Porucha sítnice, rozmazané vidění, atrofie optiku nebo neuritida optiku mohou vést k poklesu zrakové ostrosti (viz bod 4.8). Zraková ostrost má být posouzena při konzultaci s očním lékařem před

zahájením léčby vigabatrinem a v 6měsíčních intervalech v průběhu léčby. Neurologická a psychiatrická onemocnění

Na základě výsledků studií na zvířatech (viz bod 5.3) se doporučuje sledovat u pacientů léčených vigabatrinem nežádoucí účinky postihující neurologické funkce.

Vzácně byly brzy po zahájení léčby vigabatrinem hlášeny příznaky encefalopatie, jako je zvýšená

sedace, stupor a zmatenost ve spojitosti s nespecifickou aktivitou pomalých vln

v elektroencefalogramu. Rizikové faktory pro rozvoj těchto reakcí zahrnují vyšší než doporučenou

úvodní dávku, rychlejší zvyšování dávky, než je doporučeno, a selhání ledvin. Tyto nežádoucí příhody byly po snížení dávky a vysazení vigabatrinu reverzibilní (viz bod 4.8).

Podobně jako u jiných antiepileptik se při léčbě vigabatrinem u některých pacientů může zvýšit frekvence záchvatů včetně status epilepticus nebo se může objevit nový typ záchvatů (viz bod 4.8).

Tento jev může být také následkem předávkování, poklesu plazmatické koncentrace současné antiepileptické léčby nebo paradoxním efektem.

Podobně jako u jiných antiepileptik náhlé vysazení vigabatrinu může vést ke vzniku tzv. "rebound" záchvatů. Proto se v případech, kdy je třeba vigabatrin vysadit, doporučuje vysazovat jej pozvolna, postupným snižováním dávek po dobu 2 - 4 týdnů.

Vigabatrin je nutno užívat s opatrností u pacientů s anamnézou psychózy, depresí nebo behaviorálních poruch. V průběhu léčby vigabatrinem byly zaznamenány některé psychiatrické nežádoucí účinky (např. agitovanost, deprese, abnormální myšlení, paranoidní reakce). Tyto účinky se vyskytovaly

u pacientů s psychiatrickou anamnézou i bez ní. Byly obvykle reverzibilní a vymizely při snížení dávky nebo postupném vysazování přípravku.

Sebevražedné představy a chování

Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy

sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u vigabatrinu. Proto u pacientů mají být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienty (a jejich pečovatele) je nutné poučit, aby v případě výskytu

sebevražedných představ nebo chování okamžitě vyhledali lékaře.

Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin

Vigabatrin se vylučuje ledvinami, a proto má být užíván se zvýšenou opatrností u pacientů s clearance kreatininu nižší než 60 ml/min a u starších pacientů. U těchto nemocných mají být pečlivě

monitorovány nežádoucí účinky, především projevy útlumu a zmatenosti (viz bod 4.2).

Vyšetření MRI

Byly hlášeny případy abnormálních nálezů při vyšetření mozku MRI (magnetic resonance imaging)

zejména u mladších dětí léčených pro infantilní spasmy vysokými dávkami vigabatrinu. Klinický

význam těchto nálezů je v současnosti neznámý. Dále byly hlášeny případy intramyelinového edému (IME), a to především u kojenců léčených kvůli infantilním spasmům (viz bod 4.8). IME byl hlášen jako reverzibilní po vysazení přípravku, a proto v případě výskytu IME se doporučuje vigabatrin

postupně vysadit.

Poruchy hybnosti

Poruchy hybnosti zahrnující dystonii, dyskinezi a hypertonii byly hlášeny u pacientů léčených pro infantilní spasmy. Poměr přínosu a rizika léčby vigabatrinem by měl být zvážen u každého pacienta individuálně. Jestliže se nově objeví poruchy hybnosti během léčby vigabatrinem, má být zváženo snížení dávky nebo postupné vysazování vigabatrinu.

Přípravek Sabril obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 tabletě, to znamená, že je v podstatě

„bez sodíku“.

Vzhledem k tomu, že vigabatrin není metabolizován ani se neváže na bílkoviny a neindukuje enzymy jaterního cytochromu P450, které se podílejí na metabolismu léků, jsou interakce s ostatními léky nepravděpodobné. Avšak v některých studiích bylo při současném podávání s vigabatrinem pozorováno snížení plazmatické hladiny fenytoinu o 16 – 33 %. Přesný důvod tohoto poklesu není

zatím znám, nicméně ve většině případů se uvedená interakce nezdá být klinicky relevantní.

V průběhu klinických studií byly sledovány plazmatické koncentrace karbamazepinu, fenobarbitalu, primidonu a natrium-valproátu a žádné signifikantní interakce nebyly pozorovány.

Vigabatrin může vést ke snížení měřené plazmatické aktivity alaninaminotransferázy (ALT) a

v menším rozsahu i aspartátaminotransferázy (AST). Suprese ALT se pohybuje mezi 30 % až 100 %. Proto mohou být jaterní testy u pacientů užívajících vigabatrin kvantitativně nespolehlivé (viz bod 4.8).

Vigabatrin může zvýšit množství aminokyselin v moči, a to může vést k falešně pozitivním testům u určitých vzácně se vyskytujících genetických poruch metabolismu (např. alfa aminoadipová acidurie).

Současné užívání vigabatrinu a klonazepamu může zvýšit sedativní účinek nebo vést ke vzniku kómatu (viz bod 4.4).

Těhotenství

Odpovídající kontrolované studie s vigabatrinem u těhotných žen nebyly provedeny. Vigabatrin nemá být podáván v těhotenství, pokud potenciální riziko pro plod není zdůvodněno klinickým přínosem pro pacientku.

Riziko spojené s epilepsií a antiepileptiky obecně

Prevalence vrozených vad u dětí matek léčených antiepileptiky je 2 až 3násobně vyšší než v běžné

populaci. Nejčastěji jsou hlášené rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. Polyterapie antiepileptiky může být spojena s vyšším rizikem vrozených vad než monoterapie, proto je důležité upřednostnit monoterapii, kdykoli je to možné.

Všem pacientkám, které mohou otěhotnět nebo jsou ve fertilním věku, má být poskytnuta odborná konzultace. Jestliže pacientka plánuje otěhotnět, je nutné antiepileptickou léčbu znovu přehodnotit.

Jestliže pacientka otěhotní, nesmí být antiepileptická léčba náhle přerušena, protože zhoršení onemocnění může mít závažné následky pro matku a plod.

Riziko spojené s vigabatrinem

Ze spontánních hlášení jsou dostupné údaje o těhotných ženách užívajících vigabatrin, u jejichž potomků byly hlášeny vrozené vady nebo došlo ke spontánnímu potratu. Vzhledem k omezeným

údajům a vzhledem k současné léčbě dalšími antiepileptiky nelze dospět k definitivnímu závěru, zda vigabatrin užívaný v těhotenství zvyšuje riziko malformací.

Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

O případném výskytu defektu zorného pole u dětí vystavených působení vigabatrinu in utero je k dispozici omezené množství údajů.

Kojení

Vigabatrin se vylučuje do lidského mateřského mléka. O účinku vigabatrinu na novorozence/kojence nejsou dostatečné informace. Je třeba rozhodnout, zda ukončit kojení nebo vysadit léčbu přípravkem Sabril. Při rozhodování je nutné zvážit výhody kojení pro dítě a výhody léčby pro matku.

Fertilita

Studie na potkanech neprokázaly žádný vliv na fertilitu samců ani samic (viz bod 5.3).

Pacienti s nekontrolovanou epilepsií obecně nesmí řídit ani manipulovat s potenciálně nebezpečnými stroji. Vzhledem ke skutečnosti, že v klinických studiích byla pozorována ospalost při užívání přípravku Sabril, pacienti mají být upozorněni na tuto skutečnost před zahájením léčby.

Významně mohou schopnost řídit a obsluhovat stroje ovlivnit také defekty zorného pole, které byly často hlášeny v souvislosti s užíváním Sabrilu. Pacient proto musí být pravidelně perimetricky

kontrolován (viz bod 4.4). O případném vykonávání těchto činností rozhodne ošetřující lékař.

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence výskytu jako:

velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až

<1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Vyšetření*

Časté: zvýšení tělesné hmotnosti

Poruchy nervového systému

Velmi časté: somnolence

Časté: porucha řeči, bolest hlavy, závrať, parestesie, poruchy koncentrace a paměti, mentální poruchy (porucha myšlení), třes

Méně časté: poruchy koordinace (ataxie), poruchy hybnosti, jako je dystonie, dyskineze a hypertonie,

a to buď samostatně, nebo ve spojení s abnormálním nálezem při vyšetření MRI (viz bod 4.4)

Vzácné: encefalopatie**

Velmi vzácné: zánět očního nervu

Není známo: Byly hlášeny případy výskytu abnormálního MRI při vyšetření mozku, intramyelinový edém (především u kojenců) (viz bod 4.4)

Poruchy oka:

Velmi časté: defekt zorného pole

Časté: rozmazané vidění, diplopie, nystagmus Vzácné: onemocnění sítnice (převážně periferní) Velmi vzácné: atrofie optického nervu

Není známo: snížená zraková ostrost

Gastrointestinální poruchy

Časté: nauzea, zvracení, bolest břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: alopecie

Méně časté: vyrážka

Vzácné: angioedém, kopřivka

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: únava

Časté: edém, podrážděnost

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné: hepatitida

Psychiatrické poruchy***

Velmi časté: excitace (u dětí), agitovanost (u dětí)

Časté: agitovanost, agrese, nervozita, deprese, paranoidní reakce, insomnie

Méně časté: hypománie, mánie, psychotické poruchy Vzácné: sebevražedné pokusy

Velmi vzácné: halucinace

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: anémie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté: artralgie

*Laboratorní údaje naznačují, že léčba vigabatrinem nezpůsobuje renální toxicitu. Bylo pozorováno snížení hodnot ALT a AST, které je považováno za důsledek inhibice těchto aminotranferáz vigabatrinem.

** Brzy po zahájení léčby vigabatrinem byla popsána vzácná hlášení encefalopatických symptomů, jako je výrazná sedace, stupor a zmatenost ve spojení s nespecifickými pomalými vlnami na

elektroencefalogramu. Tyto nežádoucí účinky byly po snížení dávky nebo přerušení léčby vigabatrinem plně reverzibilní (viz bod 4.4).

*** Během léčby vigabatrinem byly hlášeny psychiatrické reakce. Ty se objevily u pacientů

s psychiatrickou anamnézou i bez ní a po snížení dávky vigabatrinu nebo po jeho postupném vysazení byly obvykle reverzibilní (viz bod 4.4). Častým psychiatrickým nežádoucím účinkem v klinických

studiích byla deprese, ale zřídka vyžadovala přerušení léčby vigabatrinem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového

formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Příznaky

Byly zaznamenány případy předávkování vigabatrinem. U popsaných případů předávkování se dávky přípravku pohybovaly v rozmezí od 7,5 do 30 g, i když bylo popsáno i požití 90 g. Téměř v polovině případů se jednalo o požití více léků. Nejčastějšími příznaky předávkování byly ospalost nebo kóma, dalšími méně častými vertigo, bolest hlavy, psychóza, respirační deprese nebo apnoe, bradykardie, hypotenze, agitovanost, podrážděnost, zmatenost, abnormální chování, poruchy řeči. Předávkování v žádném z případů nevedlo k úmrtí.

Léčba

V případě předávkování vigabatrinem neexistuje žádné specifické antidotum, léčba je symptomatická. Měla by být zvážena opatření vedoucí k odstranění nevstřebané látky. Podle studií in vitro aktivní uhlí vigabatrin významně neadsorbovalo. Účinnost hemodialýzy při předávkování vigabatrinem není

známa. V ojedinělých případech u pacientů s renálním selháním, kteří dostali plné terapeutické dávky vigabatrinu, hemodialýza snižovala jeho plazmatické hladiny o 40 až 60 %.