SKILARENCE 120MG Enterosolventní tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - SKILARENCE 120MG
Přípravek Skilarence je indikován k léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy u dospělých, kteří vyžadují systémovou farmakologickou léčbu.
Přípravek Skilarence je určen k užívání pod vedením a dohledem lékaře se zkušenostmi v diagnostikování a léčbě psoriázy.
Dávkování
Ke zlepšení snášenlivosti přípravku Skilarence se doporučuje začít léčbu nízkou počáteční dávkou, a
poté dávku postupně zvyšovat. První týden se užívá dávka 30 mg jednou denně (1 tableta večer). Druhý týden se dávka 30 mg užívá dvakrát denně (1 tableta ráno a 1 tableta večer). Třetí týden se užívá dávka 30 mg třikrát denně (1 tableta ráno, 1 tableta v poledne a 1 tableta večer). Od čtvrtého týdne se přechází pouze na 1 tabletu, tedy dávku 120 mg večer. Tato dávka se poté zvyšuje o
jednu 120 mg tabletu týdně v různou denní dobu po dobu následujících 5 týdnů tak, jak je uvedeno v tabulce níže. Nejvyšší možná denní dávka je 720 mg (šest 120 mg tablet).
| Týden | Počet tablet | Celková denní dávka(mg)dimethyl-fumarátu | ||
| Ráno | V poledne | Večer | ||
| Skilarence 30 mg | ||||
| 1 | 0 | 0 | 1 | 30 |
| 2 | 1 | 0 | 1 | 60 |
| 3 | 1 | 1 | 1 | 90 |
| Skilarence 120 mg | ||||
| 4 | 0 | 0 | 1 | 120 |
| 5 | 1 | 0 | 1 | 240 |
| 6 | 1 | 1 | 1 | 360 |
| 7 | 1 | 1 | 2 | 480 |
| 8 | 2 | 1 | 2 | 600 |
| 9+ | 2 | 2 | 2 | 720 |
Pokud nebude určitá dávka snášena, je možné ji dočasně snížit na poslední snášenou dávku.
Pokud je léčba úspěšná před dosažením nejvyšší dávky, žádné další zvyšování dávky není nutné. Po dosažení klinicky významného zlepšení kožních lézí má být zváženo postupné snižování denní dávky přípravku Skilarence na individuálně požadovanou udržovací dávku.
Úprava dávky může být nutná také v případě zjištění laboratorních parametrů mimo běžná rozmezí
(viz bod 4.4).
Starší pacienti
Klinické studie s přípravkem Skilarence nezahrnovaly dostatečný počet pacientů starších 65 let včetně, aby bylo možné stanovit, zda reagují odlišně v porovnání s pacienty mladšími 65 let (viz bod 5.2).
Vzhledem k farmakologii dimethyl-fumarátu se potřeba úpravy dávky u starších pacientů neočekává.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávek (viz bod 5.2). Přípravek Skilarence nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, a proto je jeho podávání u těchto pacientů kontraindikováno (viz bod 4.3).
Poruchy funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávek (viz bod 5.2). Přípravek Skilarence nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, a proto je jeho podávání u těchto pacientů kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Skilarence u dětí do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje o přípravku Skilarence u pediatrické populace.
Způsob podání
Perorální podání.
Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou během jídla nebo ihned po jídle.
Potahová vrstva enterosolventních tablet je určena k prevenci podráždění žaludku. Tablety se proto
nesmí drtit, dělit, rozpouštět ani žvýkat.
-
Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Závažná gastrointestinální onemocnění.
-
Těžká porucha funkce jater nebo ledvin.
-
Těhotenství a kojení.
Hematologie
Skilarence může snížit počet leukocytů a lymfocytů (viz bod 4.8). Přípravek nebyl zkoumán u pacientů s již existujícím nízkým počtem leukocytů nebo lymfocytů.
Před léčbou
Před zahájením léčby se doporučuje zkontrolovat aktuální celkový krevní obraz (včetně diferenciálního krevního obrazu a počtu trombocytů). Léčba nemá být zahajována, pokud je zjištěna leukopenie s hodnotami pod 3,0 × 109/l, lymfopenie s hodnotami pod 1,0 × 109/l nebo jiné patologické výsledky.
Během léčby
Během léčby se pak doporučuje provádět celkový krevní obraz s diferenciálem jednou za 3 měsíce. V případech uvedených níže jsou nutná následující opatření:
Leukopenie
Pokud je pozorován pokles celkového počtu leukocytů, je nutné stav pečlivě monitorovat a při poklesu hodnot na méně než 3,0 x 109/l má být léčba ukončena.
Lymfopenie
Pokud dojde k poklesu lymfocytů na méně než 1,0 x 109/l, ale ≥ 0,7 x 109/l, mají se provádět kontroly krve každý měsíc, dokud se hodnota nevrátí na úroveň 1,0 x 109/l nebo vyšší u dvou po sobě jdoucích vyšetřeních krve. Od tohoto okamžiku dále se kontroly mohou znovu provádět každé 3 měsíce.
Pokud dojde k poklesu lymfocytů na méně než 0,7 x 109/l, musí se vyšetření krve zopakovat a pokud
se potvrdí, že hladina je méně než 0,7 x 109/l, léčba musí být okamžitě ukončena. Pacienti
s lymfopenií mají být po ukončení léčby sledováni, dokud se počet lymfocytů nevrátí do normálního rozmezí (viz bod 4.8).
Další hematologické poruchy
V případě jiných patologických výsledků má být léčba ukončena a doporučuje se postupovat opatrně.
V každém případě má být sledován krevní obraz, dokud se hodnoty nevrátí do normálního rozmezí. Infekce
Přípravek Skilarence je imunomodulátor a může mít vliv na to, jak imunitní systém reaguje na infekci. U pacientů s již rozvinutými infekcemi klinického významu má lékař rozhodnout, zda se má zahajovat léčba po odeznění infekce. Pokud se u pacienta rozvine infekce během léčby, má být zváženo přerušení léčby a před jejím opětovným zahájením mají být přehodnoceny přínosy a rizika. Pacienti užívající tento přípravek mají být poučeni, aby příznaky infekce hlásili lékaři.
Oportunní infekce / progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
Případy oportunních infekcí, zejména progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), byly hlášeny u jiných přípravků obsahujících dimethyl-fumarát (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce způsobovaná virem Johna Cunninghama (JCV), která může být fatální nebo způsobit závažné postižení. PML je pravděpodobně způsobována kombinací faktorů.
Za jeden z předpokladů rozvoje PML je považována infekce virem JCV v minulosti. Rizikové faktory mohou zahrnovat prodělanou léčbu imunosupresivy nebo existenci některých souběžných onemocnění
(např. autoimunitních poruch nebo maligních hematologických stavů). Rizikovým faktorem může být
také modifikovaný nebo oslabený imunitní systém nebo genetické či enviromentální faktory.
Za rizikový faktor PML jsou považovány také přetrvávající středně závažná nebo závažná lymfopenie během léčby dimethyl-fumarátem. U pacientů s lymfopenií proto mají být sledovány známky a příznaky oportunních infekcí, zejména příznaky naznačující PML. Typické příznaky spojované s PML jsou různé, zhoršují se během dnů až týdnů a může se jednat o postupně se rozvíjející slabost v jedné polovině těla nebo nemotornost končetin, poruchy zraku a změny myšlení, paměti a orientace vyvolávající zmatenost nebo změny osobnosti. Při podezření na PML má být léčba ihned ukončena mají být provedena další vhodná neurologická a radiologická vyšetření.
Předchozí a souběžná léčba imunosupresivy nebo imunomodulátory
O účinnosti a bezpečnosti přípravku Skilarence u pacientů, kteří byli v minulosti léčeni imunosupresivy nebo imunomodulátory, jsou k dispozici pouze omezené údaje. Při převádění pacientů z takové léčby na přípravek Skilarence mají být zohledněny poločas vylučování a mechanismus účinku dosavadní léčby, aby se zabránilo aditivnímu účinku na imunitní systém.
O účinnosti a bezpečnosti přípravku Skilarence užívaného souběžně s jinými imunosupresivy nebo imunomodulátory, jsou k dispozici pouze omezené údaje (viz bod 4.5).
Stávající gastrointestinální onemocnění
Přípravek Skilarence nebyl zkoumán u pacientů s gastrointestinálním onemocněním. Je kontraindikován u pacientů se závažným gastrointestinálním onemocněním (viz bod 4.3). Gastrointestinální snášenlivost lze zlepšit postupným zvyšováním dávky při zahájení léčby a užíváním enterosolventní tablety (tablet) s jídlem (viz bod 4.2 a 4.8).
Funkce ledvin
Během placebem kontrolované klinické studie fáze III nebylo pozorováno zhoršení funkce ledvin během léčby u žádné z léčených skupin. Přípravek Skilarence však nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a během postmarketingového sledování esterů kyseliny fumarové bylo nahlášeno několik případů renální toxicity. Podávání přípravku je proto u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin kontraindikováno (viz bod 4.3).
Vyšetření funkce ledvin (např. kreatinin, dusík močoviny v krvi a rozbor moči) mají být prováděna před zahájením léčby a poté každé 3 měsíce. V případě klinicky významné změny funkce ledvin, zejména pokud neexistuje jiné vysvětlení, je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.
Fanconiho syndrom
Včasné stanovení diagnózy Fanconiho syndromu a ukončení léčby přípravkem Skilarence jsou důležité pro prevenci zhoršení funkce ledvin a osteomalacie, neboť tento syndrom obvykle nebývá reverzibilní. Nejvýznamnějšími známkami jsou proteinurie, glykosurie (s normálními hodnotami glykemie), hyperaminoacidurie a fosfaturie (případně současně s hypofosfatemií) (viz bod 4.8).
Progrese se může projevovat příznaky jako polyurií, polydipsí nebo proximální svalovou slabostí. Ve vzácných případech se mohou objevit hypofosfatemická osteomalacie s nelokalizovanou bolestí kostí, zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy v séru nebo únavové zlomeniny. Důležité je, že Fanconiho syndrom se může projevit i bez zvýšených hodnot kreatininu nebo nízké glomerulární filtrace.
V případě nejasných příznaků proto má být zvážen Fanconiho syndrom a mají být provedena odpovídající vyšetření.
Funkce jater
Přípravek Skilarence nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a je u těchto pacientů
kontraindikován (viz bod 4.3).
Doporučuje se sledovat funkci jater (ALT, AST, gama-GT, AF) před zahájením léčby a poté každé 3 měsíce, neboť během studie fáze III bylo u některých pacientů pozorováno zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). V případě klinicky významné změny jaterních parametrů, zejména pokud neexistuje jiné vysvětlení, je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.2).
Návaly horka
Pacienty je třeba informovat o tom, že se u nich mohou vyskytnout návaly horka během prvních několika týdnů léčby (viz bod 4.8).
Pomocné látky
Laktóza
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Při souběžném podávání s jinými systémovými léky k léčbě psoriázy (např. methotrexátem, retinoidy, psoraleny, cyklosporinem, imunosupresivy nebo cytostatiky) (viz bod 4.4) má být přípravek Skilarence používán opatrně. Během léčby se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty (lokální či systémové) kyseliny fumarové.
Souběžná léčba nefrotoxickými látkami (např. methotrexát, cyklosporin, aminoglykosidy, diuretika, nesteroidní antiflogistika [NSAID] nebo lithium) může u pacientů užívajících přípravek Skilarence zvyšovat pravděpodobnost nežádoucích účinků (např. proteinurie).
V případě závažného nebo dlouhodobého průjmu během léčby přípravkem Skilarence může být ovlivněna absorpce jiných léčivých přípravků. Je třeba postupovat opatrně při předepisování léčivých přípravků s úzkým terapeutickým indexem, jejichž absorpce probíhá v trávicím traktu. Účinnost perorální antikoncepce může být snížená, a proto se jako prevence proti možnému selhání antikoncepce doporučuje používat jednu alternativní bariérovou metodu (viz informace pro předepisování perorální antikoncepce).
Je třeba se vyvarovat konzumace velkého množství silných alkoholických nápojů (obsahujících víc než 30 objemových % alkoholu), protože to může vést k rychlejšímu rozpouštění přípravku Skilarence a následnému častějšímu výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků.
Vakcinace během léčby přípravkem Skilarence nebyla zkoumána. Imunosuprese je rizikový faktor při
podávání živých vakcín. Riziko vakcinace má být zvažováno podle přínosu.
Dosud se neprokázalo působení na cytochrom P450 a na nejběžnější efluxní transportéry a transportéry vychytávání, takže se neočekávají žádné interakce u léčivých přípravků metabolizovaných nebo transportovaných těmito systémy (viz bod 5.2).
Ženy ve fertilním věku
Přípravek Skilarence není doporučován ženám, které mohou otěhotnět, pokud ne(po)užívají vhodnou antikoncepci. V případě žaludečních a střevních potíží, které mohou snížit účinnost perorální
antikoncepce, mohou být nutné další antikoncepční metody (viz bod 4.5).
Těhotenství
Údaje o podávání dimethyl-fumarátu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Užívání přípravku Skilarence v těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Kojení
Není známo, zda se dimethyl-fumarát nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence nebo kojence nelze vyloučit. Užívání přípravku v období kojení je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fertilita
Údaje o účincích přípravku Skilarence na fertilitu lidí nebo zvířat nejsou k dispozici.
Přípravek Skilarence může mít menší vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání přípravku
Skilarence se mohou objevit závratě a únava (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými u přípravku Skilarence jsou gastrointestinální účinky, návaly horka a lymfopenie.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující seznam nežádoucích účinků je založen na zkušenostech pacientů léčených přípravkem Skilarence během klinického vývoje, postmarketingových zkušeností, a přípravkem Fumaderm, což je související léčivý přípravek obsahujícím dimethyl-fumarát s dalšími estery kyseliny fumarové.
Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny podle následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánového systému | Nežádoucí účinky | Frekvence |
| Infekce a infestace | Herpes zoster | Není známo** |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Lymfopenie Leukopenie Eozinofilie LeukocytózaAkutní lymfatická leukemie* Ireverzibilní pancytopenie* | Velmi časté Velmi časté ČastéČastéVelmi vzácné Velmi vzácné |
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížená chuť k jídlu | Časté |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy Parestezie Závrať*Progresivní multifokální leukoencefalopatie | Časté Časté Méně častéNení známo |
| Cévní poruchy | Návaly horka | Velmi časté |
| Třída orgánového systému | Nežádoucí účinky | Frekvence |
| Gastrointestinální poruchy | PrůjemAbdominální distenze Abdominální bolest NauzeaZvracení Dyspepsie ZácpaBřišní diskomfortFlatulence | Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté ČastéČasté Časté Časté Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | ErytémPocit pálení kůžePruritusAlergická kožní reakce | Časté Časté Časté Vzácné |
| Poruchy ledvin a močovýchcest | Proteinurie Selhání ledvinFanconiho syndrom* | Méně časté Není známo Není známo |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava Pocit horka Astenie | Časté Časté Časté |
| Vyšetření | Zvýšení jaterních enzymůZvýšení kreatininu v séru* | Časté Méně časté |
* Další nežádoucí účinky přípravku Fumaderm, což je podobný léčivý přípravek obsahující dimethyl-fumarát s dalšími estery
kyseliny fumarové
**Nežádoucí účinky hlášené v období po uvedení přípravku na trh.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Gastrointestinální poruchy
Z údajů z klinické studie fáze III i z literatury vyplývá, že výskyt gastrointestinálních poruch při užívání přípravků obsahujících dimethyl-fumarát je nejpravděpodobnější během prvních 2 až 3 měsíců po zahájení léčby. Zjevnou souvislost s dávkou ani žádné rizikové faktory výskytu těchto nežádoucích účinků se však nepodařilo odhalit. Mezi pacienty užívajícími přípravek Skilarence byl nejčastějším nežádoucím účinkem (36,9 %) průjem, přičemž vysadit léčivý přípravek muselo přibližně
10 % pacientů. Více než 90 % těchto průjmových příhod bylo mírně až středně závažných (viz bod 4.4). Nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby u > 5 % pacientů, byly pouze
gastrointestinální účinky. Doporučení pro monitorování a klinické zvládání nežádoucích účinků viz bod 4.4.
Návaly horka
Podle pozorování v klinické studii fáze III i podle údajů z literatury je výskyt návalů nejpravděpodobnější během počátečních týdnů léčby a s postupem času se snižuje. V klinickém hodnocení se návaly projevily celkem u 20,8 % pacientů užívajících přípravek Skilarence a ve většině případů byly mírné (viz bod 4.4). V publikovaných klinických zkušenostech s přípravky obsahujícími dimethyl-fumarát se uvádí, že individuální epizody návalů začínají obvykle krátce po užití tablet
a odeznívají během několika málo hodin.
Hematologické změny
Z údajů z klinické studie fáze III i z literatury vyplývá, že změny hematologických parametrů jsou nejpravděpodobnější během prvních 3 měsíců po zahájení léčby dimethyl-fumarátem. Konkrétně v klinické studii došlo k mírnému poklesu průměrných hodnot počtu lymfocytů počínaje 3. až
týdnem s maximem ve 12. týdnu, kdy přibližně jedna třetina pacientů měla hodnoty lymfocytů nižší než 1,0 × 109/l. Průměrná hodnota a medián hodnoty lymfocytů se ještě během klinické studie vrátily do normálního rozmezí. V 16. týdnu (na konci léčby) už k žádnému dalšímu snížení počtu lymfocytů nedošlo. V 16. týdnu léčby byly u 13/175 (7,4 %) pacientů zaznamenány počty lymfocytů <0,7x 109/l. Odběry vzorků krve na bezpečnostní klinická laboratorní vyšetření při kontrolních návštěvách byly prováděny pouze v případě abnormalit při předchozí návštěvě. Během následného sledování bez léčby byly u 1/29 (3,5 %) pacientů zjištěny počty lymfocytů <0,7x 109/l za 6 měsíců a u 0/28 (0 %) za 12 měsíců po ukončení léčby. Za 12 měsíců po ukončení léčby 3/28 (10,7 %) pacienti měli hodnoty lymfocytů pod 1,0x109/l, což představovalo 3/279 (1,1 %) z pacientů, kteří začali užívat přípravek Skilarence.
V případě celkového počtu leukocytů se pokles projevil ve 12. týdnu léčby. V 16. týdnu (na konci léčby) se začal opět pomalu zvyšovat a ve 12. měsíci po ukončení léčby byly hodnoty u všech pacientů vyšší než 3,0 × 109/l.
Již ve 3. týdnu bylo zaznamenáno přechodné zvýšení průměrných hodnot eozinofilů, které dosáhly maxima v 5. a 8. týdnu a v 16. týdnu se vrátily na výchozí hodnoty.
Doporučení pro monitorování a klinické řešení hematologických nežádoucích účinků viz bod 4.4.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - SKILARENCE 120MG
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX07 Mechanismus účinku
Protizánětlivé a imunomodulační účinky dimethyl-fumarátu a jeho metabolitu monomethyl-fumarátu nejsou zcela objasněny, ale jsou zřejmě vyvolány především interakcí s intracelulárním redukovaným glutathionem buněk, které se přímo podílejí na patogenezi psoriázy. Tato interakce s glutationem má za následek inhibici nukleární translokace a transkripční aktivitu nukleárního faktoru kappa B (NF- κB).
Za hlavní aktivitu dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu se považuje imunomodulační účinek, který má za následek down regulaci pomocných T-buněk (Th) Th1 a Th17 a modulaci směrem k fenotypům Th2. Snižuje se produkce zánětlivého cytokinu a dochází k indukci apoptózy, inhibici proliferace keratinocytů, sníženou expresi adhezivních molekul a redukci infiltrace zánětlivými buňkami v psoriatických lézích.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost přípravku Skilarence byly hodnoceny v jedné dvojitě zaslepené, trojramenné, placebem a aktivním komparátorem kontrolované studii fáze III (1102) u pacientů se středně těžkou a těžkou ložiskovou psoriázou (studie 1102). Bylo randomizováno 704 pacientů v poměru 2:2:1 k léčbě přípravkem Skilarence, aktivním komparátorem (Fumaderm, což je kombinovaný přípravek se stejným obsahem dimethyl-fumarátu v kombinaci se třemi solemi monoethyl-fumarátu) nebo placebem. Pacienti zahájili léčbu tabletami obsahujícími 30 mg dimethyl-fumarátu, nebo placeba denně, které byly v obou ramenech s aktivní léčbou titrovány až na 720 mg denně, jak je popsáno v bodě 4.2. Pokud byla léčba úspěšná před dosažením nejvyšší dávky 720 mg dimethyl-fumarátu denně, nebylo nutné žádné další zvyšování dávek a dávky byly postupně sníženy na individuální udržovací dávku. Pokud jednotliví pacienti nebyli schopni zvýšenou dávku během 4. až 16. týdne tolerovat, přešli na poslední tolerovanou dávku užitou od začátku 4. týdne, ve které pokračovali až do skončení léčebného období (16. týden). Pacienti byli léčeni po dobu až 16 týdnů a kontrolní návštěvy byly plánovány až po dobu 12 měsíců po skončení léčby.
Z hlediska demografie a výchozího stavu byly léčebné skupiny dobře vyvážené. Z 699 pacientů byla většina bělochů (99 %) a mužů (65 %) a průměrný věk činil 44 let. Většina pacientů (91 %) byla ve věku <65 let. Většina pacientů trpěla středně těžkou psoriázou, vyhodnocenou podle výchozího skóre psoriatické plochy a indexu závažnosti (PASI) a celkového hodnocení lékařem (PGA): průměrné výchozí skóre PASI bylo 16,35 a 60 % pacientů mělo podle PGA středně těžkou formu. Převážný počet pacientů hlásil „velmi velký“ nebo „mimořádně velký“ vliv psoriázy na kvalitu života, který byl hodnocen podle dotazníku Dermatologický index kvality života (DLQI) s průměrným skórem DLQI 11,5.
Po 16 týdnech léčby bylo prokázáno, že přípravek Skilarence je účinnější než placebo na základě klinické odpovědi PASI 75 a skóre PGA „čisté“ nebo „téměř čisté“ a minimálně stejně účinný (za použití meze stejné účinnosti 15 %) jako aktivní komparátor (p <0,0003) na základě klinické odpovědi PASI 75.
Souhrn klinické účinnosti po 16 týdnech léčby ve studii 1102| Hodnocení | Skilarence | Placebo | Fumaderm |
| N=267 | N=131 | N=273 | |
| Testování superiority oproti placebu | |||
| PASI 75, n (%)Hodnota pDvoustranný 99,24% interval spolehlivosti | 100 (37,5)<0,0001a 10,7, 33,7a | 20 (15,3)<0,0001a13,5, 36,6a | 110 (40.3) |
| Skóre PGA čisté nebo téměř čisté, n (%) Hodnota pDvoustranný 99,24% interval spolehlivosti | 88 (33,0)<0,0001a9,0, 31,0 a | 17 (13,0)<0,0001a13,3, 35,5 a | 102 (37.4) |
| přípravku Fumaderm | |||
| PASI 75, n (%) | 100 (37,5) | 110 (40.3) | |
| Hodnota p | 0,0003b | ||
| Jednostranný opakovaný 97,5% interval spolehlivosti(dolní limit) | -11,6b | ||
| Skóre PGA čisté nebo téměř čisté, n (%) | 88 (33,0) | 102 (37.4) | |
| Hodnota p | 0,0007b | ||
| Jednostranný opakovaný 97,5% interval spolehlivosti(dolní limit) | -13,0b | ||
Fumaderm = aktivní srovnávací přípravek = kombinovaný přípravek se stejným obsahem dimethyl-fumarátu plus tři soli monoethyl-fumarátu; n = počet pacientů s dostupnými údaji; N = počet pacientů v populaci; PASI = výchozí skóre psoriatické plochy a indexu závažnosti; PGA = celkové hodnocení lékařem; a superiorita přípravku Skilarence oproti placebu
při rozdílu 22,2% pro skóre PASI 75 a 20,0 % pro čisté nebo téměř čisté skóre PGA, převaze přípravku Fumaderm oproti placebu s rozdílem 25,0 % pro PASI 75 a 24,4 % pro čisté nebo téměř čisté skóre PGA; b Non-inferiorita přípravku Skilarence oproti přípravku Fumaderm s rozdílem -2,8 % pro PASI 75 a -4,4 % pro čisté nebo téměř čisté skóre PGA.
Byl zaznamenán trend vývoje průměrné procentuální změny skóre indexu oblasti postižení a závažnosti lupénky PASI, cílového parametru účinnosti, naznačující nástup klinické odpovědi na přípravek Skilarence už ve 3. týdnu (-11,8 %), který byl ve srovnání s placebem až do 8. týdne statisticky významný (-30,9 %). Další zlepšení bylo pozorováno v 16. týdnu (-50,8 %).
Přínosy léčby přípravkem Skilarence byly podporovány také zlepšením kvality života vnímaným samotnými pacienty. V 16. týdnu vykazovali pacienti léčení přípravkem Skilarence nižší průměrnou hodnotu indexu kvality života při dermatologickém postižení DLQI oproti placebu (5,4 oproti 8,8).
Zhoršení (definované jako zhoršení ≥125 % z výchozí hodnoty PASI) bylo hodnoceno po 2 měsících bez léčby a prokázalo se, že při podávání esterů kyseliny fumarové nepředstavuje klinickou obavu, neboť bylo doloženo pouze u velmi malého počtu pacientů (u přípravku Skilarence 1,1 %
a u aktivního komparátoru 2,2 %, zatímco v placebo skupině 9,3 %).
Při dlouhodobé léčbě přípravky obsahujícími dimethyl-fumarát bylo pozorováno udržení účinnosti. Ve farmakokinetických a klinických studiích bylo prokázáno, že systémová expozice, účinnost
i bezpečnost přípravku Skilarence jsou srovnatelné s aktivním srovnávacím přípravkem obsahujícím dimethyl-fumarát. Proto lze důvodně předpokládat, že i dlouhodobá účinnost přípravku Skilarence bude srovnatelná s přípravky obsahujícími dimethyl-fumarát.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Skilarence u všech podskupin pediatrické populace v indikaci psoriázy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Po perorálním podání není dimethyl-fumarát detekován v plazmě, protože se rychle hydrolyzuje esterázou na aktivní metabolit monomethyl-fumarát. Po perorálním podání jedné tablety přípravku Skilarence s dávkou 120 mg zdravým dobrovolníkům dosahovala nejvyšší plazmatická koncentrace monomethyl-fumarátu přibližně 1 325 ng/ml nalačno a 1 311 ng/ml po jídle. Užívání přípravku Skilarence s jídlem zpozdilo tmax monomethyl-fumarátu ze 3,5 na 9,0 hodin.
Distribuce
Monomethyl-fumarát se váže na plazmatické proteiny přibližně z 50 %. Dimethyl-fumarát nevykazuje žádnou vazebnou afinitu k sérovým proteinům, což se může také podílet na jeho rychlém vylučování z krevního oběhu.
Biotransformace
Biotransformace dimethyl-fumarátu nemá vliv na izoenzymy cytochromu P450. Studie in vitro prokázaly, že monomethyl-fumarát v terapeutických dávkách nepůsobí jako inhibitor nebo induktor enzymů cytochromu P450 a nejedná se o substrát nebo inhibitor P-glykoproteinu ani o inhibitor nejčastějších efluxních transportérů a transportérů vychytávání. Studie in vitro prokázaly, že dimethyl- fumarát v terapeutické dávce nepůsobí jako inhibitor CYP3A4/5 a BCRP a je slabým inhibitorem P- glykoproteinu.
Studie in vitro prokázaly, že k hydrolýze dimethyl-fumarátu na monomethyl-fumarát dochází rychle
při pH 8 (pH v tenkém střevě), nikoli však při pH 1 (pH v žaludku). Část celkového dimethyl-
fumarátu se hydrolyzuje esterázami a alkalickým prostředím tenkého střeva, zatímco zbytek se dostává do krevního oběhu portální žílou. Další studie prokázaly, že dimethyl-fumarát (a v menší míře také monomethyl-fumarát) částečně reaguje s redukovaným glutathionem a vytváří tak adukt glutathionu. Tyto adukty byly zjištěny ve zvířecích studiích ve střevní sliznici potkanů a v menší míře v krvi z portální žíly. V plazmě odebírané zvířatům nebo pacientům s psoriázou po perorálním podání však není zjistitelný nekonjugovaný dimethyl-fumarát. Naopak nekonjugovaný monomethyl-fumarát v plazmě zjistitelný je. K dalšímu metabolismu dochází prostřednictvím oxidace v rámci cyklu trikarboxylových kyselin za vzniku oxidu uhličitého a vody.
Eliminace
Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu je exhalace CO2, ke které dochází metabolickým zpracováním monomethyl-fumarátu; pouze malé množství intaktního monomethyl-fumarátu je vyloučeno do moči nebo stolice. Část dimethyl-fumarátu, která reaguje s glutathionem a vytváří tak adukt glutathionu, je dále metabolizována na kyselinu merkapturovou, které je vylučována do moči.
Zjevný terminální poločas monomethyl-fumarátu je přibližně 2 hodiny. Linearita/nelinearita
Navzdory vysoké variabilitě mezi pacienty byla expozice měřená jako AUC a Cmax zpravidla úměrná dávce při jednorázovém podání 4 x 30 mg tablety dimethyl-fumarátu (celková dávka 120 mg) a 2 x 120 mg tablety dimethyl-fumarátu (celková dávka 240 mg).
Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že má renální eliminace na celkovou plazmatickou clearance jen malý podíl, je nepravděpodobné, že by porucha funkce ledvin mohla ovlivnit farmakokinetické vlastnosti přípravku Skilarence (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Nebyly prováděny žádné studie u pacientů s poruchou funkce jater. Nicméně vzhledem k tomu, že se dimethyl-fumarát metabolizuje prostřednictvím esteráz a alkalického prostředí v tenkém střevě bez zapojení systému cytochromu P450, neočekává se, že by porucha funkce jater měla vliv na expozici (viz bod 4.2).
Farmaceutické údaje - SKILARENCE 120MG
Skilarence 30 mg a 120 mg enterosolventní tablety
Jádro tablety Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Skilarence 30 mg enterosolventní tablety
Potahová vrstva
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1 Mastek
Triethyl-citrát
Oxid titaničitý (E171)
Simetikon
Skilarence 120 mg enterosolventní tablety
Potahová vrstva
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1 Mastek
Triethyl-citrát
Oxid titaničitý (E171) Simetikon Indigokarmín (E132) Hydroxid sodný
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Skilarence 30 mg enterosolventní tablety
42, 70 a 210 enterosolventních tablet v PVC/PVDC/hliníkovém blistrovém balení.
Skilarence 120 mg enterosolventní tablety
40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 300, 360 a 400 enterosolventních tablet v PVC/PVDC/Al blistrovém balení.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.