REYATAZ 300MG Tvrdá tobolka

REYATAZ tvrdé tobolky podávané společně s nízkou dávkou ritonaviru jsou určeny k antiretrovirové léčbě HIV-1 infikovaných dospělých a dětských pacientů ve věku 6 let a starších v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky (viz bod 4.2).

Na základě dostupných virologických a klinických údajů u dospělých pacientů se neočekává přínos

u pacientů s výskytem kmenů rezistentních na více inhibitorů proteázy (≥ 4 PI mutací).

Volba léku REYATAZ u již léčených dospělých a dětských pacientů má záviset na individuální virové

rezistenci a pacientově předchozí léčbě (viz body 4.4 a 5.1).

Terapie má být zahájena lékařem majícím zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka přípravku REYATAZ tobolky je 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně spolu s jídlem. Ritonavir se užívá proto, že pozitivně ovlivňuje farmakokinetiku atazanaviru (viz body 4.5 a 5.1). (Také viz bod 4.4 Vysazení ritonaviru v případě striktně daných podmínek)

Pediatričtí pacienti (ve věku 6 let až do 18 let s tělesnou hmotností nejméně 15 kg)

Dávka atazanaviru tobolky se u dětských pacientů stanoví dle tělesné hmotnosti, jak ukazuje Tabulka 1, a nesmí překročit doporučenou dávku pro dospělé. REYATAZ tobolky je nezbytné užívat s ritonavirem a musí se užívat s jídlem

Tabulka 1: Dávka u dětských pacientů (6 let až do 18 let s tělesnou hmotností nejméně 15 kg) přípravku REYATAZ tobolky s ritonavirem

Tělesná hmotnost (kg) Dávka přípravku REYATAZ jednou denně

15 až méně než 35 200 mg 100 mg

alespoň 35 300 mg 100 mg

a Ritonavir tobolky, tablety nebo perorální roztok.

Pediatričtí pacienti (minimálně 3 měsíce věku a s tělesnou hmotností nejméně 5 kg): REYATAZ perorální prášek je k dispozici pro pediatrické pacienty od 3 měsíců věku a hmotnosti nejméně 5 kg (viz Souhrn údajů o přípravku pro REYATAZ perorální prášek). Doporučuje se přechod z REYATAZ perorálního prášku na REYATAZ tobolky, jakmile jsou pacienti schopni důsledně polykat tobolky.

Při přechodu na jinou formu podávání může být potřebná změna v dávkování. Prostudujte tabulku dávkování pro konkrétní typ složení (viz souhrn údajů o přípravku pro REYATAZ perorální prášek).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

Nevyžadují úpravu dávkování. REYATAZ s ritonavirem se nedoporučuje u pacientů podstupujících

hemodialýzu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem nebylo u pacientů s poruchou funkce jater sledováno. REYATAZ s ritonavirem vyžaduje u pacientů s lehkou poruchou funkce jater opatrnost. REYATAZ s ritonavirem se nesmí podávat pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

V případě vysazení ritonaviru z počátečního doporučeného ritonavirem posíleného režimu (viz

bod 4.4), může být neposílený REYATAZ podáván pacientům s lehkou poruchou funkce jater v dávce 400 mg jednou denně a pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater, avšak se sníženou dávkou na 300 mg jednou denně podávanou spolu s jídlem (viz bod 5.2). Neposílený REYATAZ nesmí být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater.

Těhotenství a období po porodu

Během druhého a třetího trimestru těhotenství:

REYATAZ 300 mg se 100 mg ritonaviru nemusí vždy zajistit dostatečnou expozici atazanaviru, zejména pokud aktivita atazanaviru nebo celého léčebného režimu může být problematická z důvodu rezistence na přípravek. Protože jsou dostupné pouze omezené údaje a z důvodu variability mezi těhotnými pacientkami, je možné zvážit monitorování léčby, aby byla zajištěna adekvátní expozice.

Riziko dalšího snížení expozice atazanaviru lze očekávat, pokud se atazanavir podává s léčivými přípravky, o kterých je známo, že snižují jeho expozici (např. tenofovir-disoproxil nebo antagonisté H² receptoru).

• Jestliže je třeba podat tenofovir-disoproxil nebo antagonistu H²-receptoru, lze zvážit zvýšení dávky přípravku REYATAZ na 400 mg s ritonavirem 100 mg společně s monitorováním léčby (viz body 4.6 a 5.2).

• Užívání přípravku REYATAZ s ritonavirem těhotnými pacientkami, které užívají jak

  tenofovir-disoproxil, tak antagonistu H²-receptoru, se nedoporučuje. (Viz bod 4.4 Vysazení ritonaviru v případě striktně daných podmínek)

  V období po porodu:

  Po případném snížení expozice atazanaviru ve druhém a třetím trimestru mohou být expozice atazanaviru během prvních dvou měsíců po porodu zvýšeny (viz bod 5.2). Proto mají být pacientky po porodu pečlivě sledovány kvůli nežádoucím účinkům.

• Během této doby mají pacientky po porodu pokračovat ve stejném doporučeném dávkování, které platí pro netěhotné pacientky, včetně těch, které souběžně užívají léčivé přípravky známé svým vlivem na expozici atazanaviru (viz bod 4.5).

  Pediatričtí pacienti (méně než 3 měsíce věku)

  REYATAZ se nemá z bezpečnostních důvodů podávát dětem mladším než 3 měsíce, zejména

  vzhledem k potenciálnímu riziku kernikteru. Způsob podání

  Perorální podání. Tobolky se polykají celé.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou

v bodě 6.1.

REYATAZ je kontraindikován u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). REYATAZ s ritonavirem je kontraindikován u pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Souběžné podávání přípravku se simvastatinem nebo lovastatinem (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku s inhibitorem PDE5 sildenafilem, pokud se užívá pouze k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) (viz bod 4.5). Souběžné podávání sildenafilu k léčbě erektilní dysfunkce viz bod 4.4 a 4.5.

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty izoformy CYP3A4 cytochromu P450,

a které mají úzkou terapeutickou šíři (jako např. kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil, triazolam, midazolam podávaný perorálně (upozornění týkající se parenterálně podávaného midazolamu viz bod 4.5), lomitapid a námelové alkaloidy, zejména ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin, methylergometrin) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A4 kvůli možné ztrátě terapeutického efektu a možnému rozvoji rezistence (např. rifampicin, třezalka tečkovaná, apalutamid, enkorafenib, ivosidenib, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek

elbasviru/grazopreviru (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo klinicky vyhodnoceno. Užití vyšších dávek ritonaviru může změnit bezpečnostní profil atazanaviru (kardiální účinky, hyperbilirubinemie), a proto se nedoporučuje. Pouze je-li atazanavir

s ritonavirem podáván spolu s efavirenzem, je možné zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. Tato situace si vyžaduje pečlivé klinické monitorování (viz Interakce s jinými léčivými přípravky níže).

Pacienti se zdravotními potížemi

Porucha funkce jater: Atazanavir se primárně metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater byly pozorovány jeho zvýšené koncentrace v plazmě (viz body 4.2 a 4.3). Bezpečnost a účinnost přípravku REYATAZ nebyla u pacientů s výrazným primárním postižením jater stanovena. Pacienti

s chronickou hepatitidou B nebo C, léčení kombinací antiretrovirových přípravků, mají zvýšené riziko vzniku těžkých a potenciálně fatálních nežádoucích účinků postihujících játra. V případě souběžně probíhající antivirové léčby hepatitidy B nebo C, přečtěte si, prosím, příslušné souhrny údajů

o přípravku pro tyto léky (viz bod 4.8).

U pacientů s již existující jaterní dysfunkcí, včetně chronické aktivní hepatitidy, je po dobu kombinované antiretrovirové terapie četnost funkčních jaterních abnormalit zvýšena, a proto mají být monitorováni podle zásad správné klinické praxe. Objeví-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterní choroby, je nutné zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Avšak

u pacientů na hemodialýze se podávání přípravku REYATAZ nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Prodloužení QT intervalu: V klinických studiích s přípravkem REYATAZ bylo pozorováno, na velikosti dávky závislé, asymptomatické prodloužení PR intervalu. Pozornost vyžaduje užití léků,

o nichž je známo, že mohou prodloužení PR vyvolat. Podávání přípravku REYATAZ pacientům s již existujícími převodními poruchami (atrioventrikulární blok II. a vyššího stupně nebo blok ramének) vyžaduje zvýšenou opatrnost a je možné jen za předpokladu, že prospěch převažuje možné riziko (viz bod 5.1). Zvláštní pozornost má být věnována pacientům, kterým je přípravek REYATAZ předepisován spolu s léčivými přípravky, které mohou prodlužovat QT interval a/nebo pacientům

s preexistujícími rizikovými faktory (bradykardie, vrozený dlouhý QT interval, elektrolytová dysbalance), (viz body 4.8 a 5.3).

Pacienti s hemofilií: U pacientů s hemofilií typu A a B, léčenými inhibitory proteáz, byly zaznamenány případy zvýšeného krvácení včetně spontánně vzniklých kožních hematomů

a hemartros. Některým pacientům byl podán navíc faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba inhibitory proteáz pokračovala nebo byla po přerušení znovu nasazena. Předpokládá se kauzální vztah, ačkoliv mechanizmus vzniku nebyl osvětlen. Hemofilici proto mají být na možnost zvýšeného krvácení upozorněni.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

V klinických studiích bylo prokázáno, že REYATAZ s ritonavirem vyvolává dyslipidemii nižšího rozsahu než lopinavir s ritonavirem, a to jak u dosud neléčených pacientů (studie 138), tak u pacientů již léčených (studie 045) (viz bod 5.1).

Hyperbilirubinemie

U pacientů léčených přípravkem REYATAZ se objevily případy reverzibilního zvýšení nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu, souvisejícího s inhibicí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) (viz bod 4.8). Je-li u pacientů, kteří dostávají přípravek REYATAZ, zvýšení bilirubinu provázeno zvýšením jaterních aminotransferáz, je nutné posoudit, zda to nemá jiný etiologický původ. Pokud projevy ikteru nebo ikteru sklér jsou pro pacienta nepřijatelné, je možné zvážit alternativní antiretrovirovou léčbu místo podávání přípravku REYATAZ. Snížení dávky atazanaviru se nedoporučuje, protože může vést ke ztrátě terapeutického efektu a rozvoji rezistence.

Indinavir je rovněž spojován s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií, díky inhibici UGT. Kombinace REYATAZ + indinavir nebyly zkoumány a souběžné podávání těchto přípravků se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Vysazení ritonaviru pouze za striktně daných podmínek

Doporučenou standardní léčbou je REYATAZ posílený ritonavirem při zajištění optimálních farmakokinetických parametrů a úrovně virologické suprese.

Vysazení ritonaviru z tohoto posíleného režimu REYATAZU se nedoporučuje, ale může být zváženo u dospělých pacientů, kteří užívají dávku 400 mg jednou denně s jídlem, avšak pouze za těchto kombinovaných striktně daných podmínek:

• absence předchozího virologického selhání

• nedetekovatelná virová nálož v průběhu posledních 6 měsíců v rámci stávajícího režimu

• virové kmeny bez mutací asociovaných s rezistencí na HIV (RAMs) do stávajícího režimu.

REYATAZ podávaný bez ritonaviru se nemá podávat pacientům léčeným v režimu obsahujícím tenofovir-disoproxil jako hlavní složku a s jinými současně podávanými léky, které snižují biologickou dostupnost atazanaviru (viz bod 4.5 V případě vysazení ritonaviru z doporučeného posíleného režimu atazanaviru), nebo v případě, že je dodržování takového režimu vnímáno jako rizikové.

REYATAZ podávaný bez ritonaviru se nemá používat u těhotných vzhledem k riziku suboptimální expozice, zvláště se zřetelem na infekci matky a jejího přenosu na plod.

Cholelitiáza

U pacientů léčených přípravkem REYATAZ byla hlášena cholelitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. Pokud se objeví známky nebo příznaky cholelitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Chronické onemocnění ledvin

Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir

v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici

tenofovir-disoproxil-fumarátu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou dobu trvání léčby (viz bod 4.8).

Nefrolitiáza

U pacientů léčených přípravkem REYATAZ byla hlášena nefrolitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. V některých případech byla nefrolitiáza spojena s akutním renálním selháním nebo s renální insuficiencí. Pokud se objeví známky nebo příznaky nefrolitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se

u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogeny Pneumocystis jirovecii.

Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Vyrážka a s ní spojené syndromy

Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie přípravkem REYATAZ.

Při používání přípravku REYATAZ byly hlášeny Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS). Pacienti mají být seznámeni s těmito známkami a příznaky a kožní reakce se musejí pečlivě monitorovat. Léčba přípravkem REYATAZ se musí ukončit, pokud se objeví závažné formy vyrážky.

Nejlepšími způsoby, jak zvládnout tyto účinky, jsou včasná diagnóza a okamžité přerušení léčby kterýmkoliv podezřelým přípravkem. Pokud se u pacienta rozvine syndrom SJS nebo DRESS spojený s užíváním přípravku REYATAZ, nesmí být léčba přípravkem REYATAZ znovu zahájena.

Interakce s jinými léky

Podávání kombinace přípravku REYATAZ s atorvastatinem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Souběžné podávání přípravku REYATAZ s nevirapinem nebo efavirenzem se nedoporučuje (viz

bod 4.5).

Pokud situace vyžaduje souběžné podávání přípravku REYATAZ s NNRTI, lze zvážit kombinaci s efavirenzem a zvýšení dávky přípravku REYATAZ na 400 mg a dávky ritonaviru na 200 mg, za pečlivého klinického monitorování.

Atazanavir je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4. Souběžné podávání přípravku

REYATAZ a léků indukujících CYP3A4 se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Inhibitory PDE5 užívané k léčbě erektilní dysfunkce: obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud jsou inhibitory PDE5 (sildenafil, tadalafil nebo vardenafil) předepsány k léčbě erektilní dysfunkce

u pacientů užívajících REYATAZ. Při souběžném podávání přípravku REYATAZ s těmito léčivými přípravky lze očekávat značné zvýšení jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků souvisejících s PDE5, jako je hypotenze, zrakové změny a priapismus (viz

bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku REYATAZ s ritonavirem se nedoporučuje, pokud zhodnocení přínosu a rizika neopravňuje použití vorikonazolu.

U většiny pacientů lze očekávat snížení expozice jak vorikonazolu, tak atazanaviru. U malého počtu pacientů bez funkční alely CYP2C19 lze očekávat významně zvýšenou expozici vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání REYATAZ a ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Souběžné užívání salmeterolu a přípravku REYATAZ může způsobit zvýšení kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených se salmeterolem. Souběžné podávání salmeterolu a přípravku REYATAZ se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Absorpce atazanaviru může být snížena v situacích, kdy je zvýšeno pH žaludku, a to bez ohledu na příčinu.

Souběžné podávání REYATAZ s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.5). Jestliže je kombinace REYATAZ s inhibitory protonové pumpy posouzena jako nezbytná, doporučuje se pečlivé klinické sledování v kombinaci se zvýšením dávky REYATAZ na 400 mg a 100 mg ritonaviru; dávky inhibitorů protonové pumpy srovnatelné s 20 mg omeprazolu se nemají překročit.

Souběžné podávání přípravku REYATAZ a další hormonální antikoncepce nebo perorální antikoncepce obsahující progestogeny kromě norgestimátu nebylo studováno, a proto je třeba se toho vyvarovat (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost

Asymptomatické prodloužení PR intervalu bylo častější u pediatrických pacientů než u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický první a druhý stupeň AV bloku (viz bod 4.8).

Opatrnosti je třeba při užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že mohou způsobit prodloužení PR. U dětských pacientů s již existujícími problémy převodu (druhý nebo vyšší stupeň atrioventrikulárního bloku nebo komplexní blokády Tawarova raménka) se má REYATAZ užívat

s opatrností a pouze tehdy, pokud prospěch převáží riziko. Na základě přítomnosti klinických nálezů (např. bradykardie) se doporučuje monitorovat srdeční funkci.

Účinnost

Atazanavir/ritonavir není účinný u virových kmenů nesoucích mnohočetné mutace pro rezistenci.

Pomocné látky

Laktosa

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktosy, vrozené deficience laktázy nebo malabsorpcí glukoso-galaktosového komplexu by neměli tento lék užívat.

Je-li REYATAZ podáván souběžně s ritonavirem, je profil ritonaviru určující pro metabolické lékové interakce, protože ritonavir je silnější inhibitor CYP3A4 než atazanavir. Před začátkem léčby přípravkem REYATAZ s ritonavirem je nutné prostudovat souhrn údajů o přípravku pro ritonavir.

Atazanavir se metabolizuje v játrech prostřednictvím CYP3A4. Tím CYP3A4 inhibuje. REYATAZ se nemá užívat v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a mají úzký terapeutický index: kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil,

triazolam, perorálně podávaný midazolam, lomitapid a námelové alkaloidy, hlavně ergotamin

a dihydroergotamin (viz bod 4.3).

Souběžné podávání přípravku REYATAZ s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru je kontraindikováno z důvodu zvýšení plazmatických koncentrací grazopreviru a elbasviru a možného zvýšeného rizika zvýšení hladin ALT spojených se zvýšenými koncentracemi grazopreviru (viz bod 4.3). Souběžné podávání přípravku REYATAZ

s fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikováno z důvodu možného rizika zvýšení hladin ALT v důsledku významného zvýšení plazmatických koncentrací glekapreviru a pibrentasviru (viz bod 4.3).

Jiné interakce

V následující tabulce jsou uvedeny interakce atazanaviru s jinými léčivými přípravky (zvýšení je označeno jako “↑”, snížení jako “↓”, žádná změna jako “↔”). Pokud je dostupný, je 90% interval spolehlivosti (CI) uveden v kulatých závorkách. Není-li uvedeno jinak, byly studie uvedené v Tabulce 2 prováděny na zdravých subjektech. Je důležité zmínit, že mnoho studií bylo provedeno

s nebustovaným atazanavirem, který není doporučeným režimem pro atazanavir (viz bod 4.4).

Je-li vysazení ritonaviru lékařsky odůvodněné striktně danými podmínkami (viz bod 4.4), zvláštní pozornost se má věnovat interakcím atazanaviru, které se mohou lišit vzhledem k nepřítomnosti ritonaviru (viz informace v tabulce č. 2).

Interakce atazanaviru s jinými léky, včetně těch, jejichž souběžné podávání je kontraindikováno, jsou

uvedeny v následující tabulce:

Tabulka 2: Interakce přípravku REYATAZ s jinými léčivými přípravky

• u pacientů s alespoň jednou funkční alelou CYP2C19 se doporučuje pečlivé sledování s ohledem na možnou sníženou účinnost jak vorikonazolu (klinické příznaky), tak atazanaviru (virologická odpověď).

• u pacientů bez funkční alely CYP2C19 se doporučuje pečlivé klinické i laboratorní sledování možných nežádoucích účinků souvisejících

V případě vysazení ritonaviru z doporučeného posíleného režimu atazanaviru (viz bod 4.4)

Platí stejná doporučení pro lékové interakce kromě následujících:

• nedoporučuje se souběžné podávání s tenofovir-disoproxil-fumarátem, inhibitory protonové

  pumpy a buprenorfinem, a je kontraindikováno s karbamazepinem, fenytoinem

  a fenobarbitalem.

• nedoporučuje se souběžné podávání s famotidinem, ale pokud je třeba, má se atazanavir bez ritonaviru podávat vždy 2 hodiny po podání famotidinu nebo 12 hodin před jeho podáním. Jednotlivá dávka famotidinu nemá přesáhnout 20 mg, a celková denní dávka famotidinu nemá přesáhnout 40 mg.

• je třeba zvážit, že

  • souběžné podávání apixabanu, dabigatranu nebo rivaroxabanu a přípravku REYATAZ bez ritonaviru může ovlivnit koncentrace apixabanu, dabigatranu nebo rivaroxabanu.

  • souběžné podávání vorikonazolu a přípravku REYATAZ bez ritonaviru může ovlivňovat koncentrace atazanaviru,

  • souběžné podávání flutikasonu a přípravku REYATAZ bez ritonaviru může zvýšit koncentraci flutikasonu ve srovnání s podáním flutikasonu samostatně,

  • pokud je souběžně podávána perorální hormonální antikoncepce s přípravkem REYATAZ bez ritonaviru, doporučuje se, aby hormonální antikoncepce neobsahovala více než 30 μg ethinylestradiolu,

  • není nutná žádná úprava dávky lamotriginu.

Pediatrická populace

Interakce byly studovány pouze u dospělých.

Těhotenství

Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 2 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné zvýšení malformačních účinků atazanaviru. Studie na zvířatech také neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud je to nutné, lze podávání přípravku REYATAZ v těhotenství zvážit.

V klinické studii AI424-182 bylo podáváno 300 mg přípravku REYATAZ se 100 mg ritonaviru nebo 400 mg přípravku REYATAZ se 100 mg ritonaviru v kombinaci se zidovudinem/lamivudinem 41 těhotným ženám během druhého a třetího trimestru. U 6 žen z 20 (30 %) s kombinací REYATAZ/ritonavir 300/100 mg a u 13 žen z 21 (62 %) s kombinací REYATAZ/ritonavir

400/100 mg se vyskytla hyperbilirubinemie stupně 3-4. Ve studii AI424-182 nebyly pozorovány žádné případy laktátové acidózy.

Studie hodnotila 40 kojenců, kteří dostávali antiretrovirovou profylaktickou léčbu (která nezahrnovala přípravek REYATAZ), a byli HIV-1 DNA negativní v době narození a/nebo během prvních 6 týdnů po porodu. U 3 kojenců z 20 (15 %) narozených ženám, které byly léčeny kombinací REYATAZ/ritonavir 300/100 mg, a u 4 kojenců z 20 (20 %) narozených ženám, které byly léčeny kombinací REYATAZ/ritonavir 400/100 mg, došlo ke zvýšení celkového bilirubinu (stupeň 3-4). Nic nenasvědčovalo výskytu patologického ikteru a 6 kojenců ze 40 v této studii podstoupilo maximálně 4denní fototerapii. Nebyly hlášeny žádné případy kernikteru u novorozenců.

Doporučené dávkování viz bod 4.2 a farmakokinetické údaje viz bod 5.2.

Není známo, zda podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem těhotným ženám může exacerbovat fyziologickou hyperbilirubinemii a vést až ke kernikteru novorozenců a kojenců. V období před porodem je nutné zvážit častější sledování.

Kojení

V mateřském mléce byla zjištěna přítomnost atazanaviru. Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.

Fertilita

V neklinické studii zaměřené na plodnost a časný embryonální vývoj u potkanů pozměnil atazanavir cyklus hárání (estrus) bez vlivu na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

Pacienti mají být informováni o tom, že v průběhu léčby, jejíž součástí je přípravek REYATAZ, byly hlášeny závratě (viz bod 4.8).

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku REYATAZ v terapeutické kombinaci s jinými antiretrovirovými léky byla sledována u 1 806 dospělých pacientů, kteří dostávali přípravek REYATAZ 400 mg jednou denně (1 151 pacientů, medián trvání 52 týdnů a maximální doba trvání 152 týdnů) anebo REYATAZ

300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně (655 pacientů, medián trvání 96 týdnů a maximální doba trvání 108 týdnů).

Nežádoucí účinky byly shodné mezi pacienty, kteří dostávali REYATAZ 400 mg jednou denně a těmi, kteří dostávali přípravek REYATAZ 300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně, kromě ikteru

a zvýšení hladin celkového bilirubinu, častěji hlášených u kombinace REYATAZ plus ritonavir.

Mezi pacienty, kteří dostávali REYATAZ 400 mg jednou denně nebo REYATAZ 300 mg se 100 mg

ritonaviru jednou denně, byly, bez ohledu na závažnost, nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, u nichž se předpokládala aspoň minimální souvislost s léčebným režimem, obsahujícím REYATAZ spolu s jedním nebo více NRTI: nauzea (20%), průjem (10%) a ikterus (13%). Mezi pacienty

dostávajícími REYATAZ 300 mg se 100 mg ritonaviru frekvence ikteru byla 19%. Ve většině případů

byl vznik ikteru hlášen v průběhu několika dnů až několika měsíců od začátku léčby (viz bod 4.4).

Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir

v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici tenofovir disoproxil-fumarátu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou dobu trvání léčby (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Zhodnocení nežádoucích účinků u přípravku REYATAZ vychází z bezpečnostních údajů z klinických studií a postmarketingových zkušeností. Četnost výskytu nežádoucích účinků, uvedených níže, je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy imunitního systému: méně časté: hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu a výživy: méně časté: úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné

hmotnosti, anorexie, zvýšená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy: méně časté: deprese, dezorientace, úzkost, nespavost, poruchy

spánku, abnormální sny

Poruchy nervového systému: časté: bolesti hlavy;

méně časté: periferní neuropatie, synkopa, amnézie, závratě, somnolence, dysgeuzie

Poruchy oka: časté: oční ikterus

Srdeční poruchy: méně časté: torsades de pointes^a

vzácné: prodloužení QTc intervalu^a, edémy, palpitace

Cévní poruchy: méně časté: hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

méně časté: dyspnoe

Gastrointestinální poruchy: časté: zvracení, průjem, bolesti břicha, nauzea, dyspepsie;

méně časté: pankreatitida, gastritida, abdominální distenze, aftózní stomatitida, flatulence, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest: časté: ikterus;

méně časté: hepatitida, cholelitiáza^a, cholestáza^a; vzácné: hepatosplenomegalie, cholecystitida^a

Poruchy kůže a podkožní tkáně: časté: exantém;

méně časté: erythema multiforme^a,b, toxické kožní exantémy^a,b, léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS)^a,b, angioedém^a, urtikarie, alopecie, pruritus;

vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom^a,b, vezikobulózní exantém, ekzém, vazodilatace

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

méně časté: svalová atrofie, artralgie, myalgie; vzácné: myopatie

Poruchy ledvin a močových cest: méně časté: nefrolitiáza, hematurie, proteinurie, polakisurie;

intersticiální nefritida, chronické onemocnění ledvin^a; vzácné: bolesti ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

méně časté: gynekomastie

časté: únava;

méně časté: bolest na hrudi, malátnost, pyrexie, astenie; vzácné: poruchy chůze

a Tyto nežádoucí účinky byly identifikovány během postmarketingého sledování, nicméně četnost byla stanovena ze statistické kalkulace založené na celkovém počtu pacientů exponovaných přípravku REYATAZ v randomizovaných kontrolovaných a jiných dostupných klinických studiích (n = 2321).

bPro bližší informace viz Popis vybraných nežádoucích účinků.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Exantém a s ním spojené syndromy

Exantémy jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie přípravkem REYATAZ.

Při používání přípravku REYATAZ byly hlášeny Stevensonův-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS) (viz bod 4.4).

Laboratorní abnormality

Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními abnormalitami u pacientů léčených kombinací přípravku REYATAZ s jedním nebo více NRTI byly zvýšení celkového bilirubinu vyskytující se převážně jako zvýšení nepřímého [nekonjugovaného] bilirubinu (87% stupně 1, 2, 3 nebo 4). Zvýšení celkového bilirubinu 3. nebo 4. stupně bylo pozorováno u 37% (6% 4.stupně). U 53% z celkového počtu pacientů již léčených přípravkem REYATAZ 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně

v mediánu trvání 95 týdnů byly hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.-4. stupeň. U dosud neléčených pacientů, kteří dostávali REYATAZ 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně v mediánu trvání 96 týdnů, 48 % pacientů mělo hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.-4. stupeň (viz bod 4.4).

Jiné klinicky významné laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4) zaznamenané u ≥ 2% pacientů, léčených kombinací obsahující REYATAZ s jedním nebo více NRTI zahrnovaly: zvýšení hladiny kreatinkinázy (7%), zvýšení hladiny alaninaminotransferázy/sérové glutamát-pyruvát-aminotransferázy (ALT/SGPT) (5%), nízký počet neutrofilů (5%), zvýšení hladiny aspartát-aminotransferázy/sérové glutamát-oxaloacetát-aminotransferázy (AST/SGOT) (3%) a zvýšení hladiny lipázy (3%).

U 2% pacientů, léčených přípravkem REYATAZ došlo k současnému zvýšení hladin ALT/AST

3.-4. stupně a zvýšení hladiny celkového bilirubinu 3.-4. stupně.

Pediatrická populace

V klinické studii AI424-020 u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců až do < 18 let, kteří užívali buď perorální prášek či tobolky, byla průměrná doba léčby přípravkem REYATAZ 115 týdnů.

Bezpečnostní profil v této studii byl celkově srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický první stupeň (23%) a druhý stupeň (1%) atrioventrikulárního bloku. Nejčastěji hlášenou laboratorní abnormalitou u pediatrických pacientů užívajících REYATAZ bylo zvýšení celkového bilirubinu (≥ 2,6krát horní hranice normy, stupně 3-4), které se vyskytlo u 45% pacientů.

V klinických studiích AI424-397 a AI424-451, u pediatrických pacientů od 3 měsíců do méně než 11 let věku, byla průměrná doba léčby přípravkem REYATAZ perorální prášek 80 týdnů. Nebyla hlášena žádná úmrtí. Bezpečnostní profil v těchto studiích byl celkově srovnatelný s předchozími studiemi u pediatrických a dospělých pacientů. Nejčastěji hlášenými laboratorními abnormalitami u pediatrických pacientů užívajících REYATAZ perorální prášek bylo zvýšení hladiny celkového bilirubinu (≥ 2,6násobek ULN, stupeň 3-4, 16%) a zvýšení hladiny amylázy (stupeň 3-4, 33%) většinou nepankreatického původu. Zvýšení hladin ALT v těchto studiích bylo častěji hlášeno

u pediatrických pacientů než u dospělých. Další zvláštní populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a hepatitidy C

Mezi 1 151 pacienty léčenými 400 mg atazanaviru jednou denně bylo 177 pacientů současně infikováno chronickou hepatitidou B nebo C a mezi 655 pacienty, kterým bylo podáváno 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru jednou denně, bylo infikováno chronickou hepatitidou B nebo C 97 pacientů. U takto infikovaných pacientů byla pravděpodobnost zvýšení jaterních aminotransferáz oproti normálu vyšší než u těch bez chronické virové hepatitidy. Nebyly pozorovány žádné rozdíly

v četnosti zvýšení hladiny bilirubinu mezi těmito pacienty a pacienty bez virové hepatitidy. Frekvence léčbou vyvolané hepatitidy nebo elevace aminotransferáz u takto infikovaných pacientů byla srovnatelná mezi režimy s přípravkem REYATAZ a s komparátorem (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Zkušenosti s akutním předávkovaním přípravkem REYATAZ u lidí jsou omezené. Jednotlivé dávky až do výše 1 200 mg podávané zdravým jedincům byly bez příznaků nežádoucích účinků. Při vysokých dávkách, vedoucích k vysoké expozici byly zaznamenány případy ikteru způsobeného hyperbilirubinemií nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu (bez přítomných změn funkčních jaterních testů) nebo k prodloužení intervalu PR (viz body 4.4 a 4.8)

Léčba předávkování přípravkem REYATAZ spočívá v použití obecných podpůrných opatření včetně monitorování vitálních funkcí, elektrokardiogramu (EKG) a sledování klinického stavu pacienta.

V indikovaných případech lze neabsorbovaný atazanavir odstranit ze žaludku vyvoláním zvracení nebo laváží. K odstranění neabsorbovaného léku lze použít i aktivní uhlí. Na předávkování přípravkem REYATAZ neexistuje žádné specifické antidotum. Jelikož se atazanavir extenzivně metabolizuje

v játrech a váže se významně na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by použití dialýzy bylo přínosné pro odstranění signifikantního množství léku.