TOVANOR BREEZHALER 44MCG Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - TOVANOR BREEZHALER 44MCG
Tovanor Breezhaler je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí
(CHOPN) jako udržovací symptomatická bronchodilatační léčba.
Dávkování
Doporučená dávka je inhalace obsahu jedné tobolky jednou denně s použitím inhalátoru Tovanor Breezhaler.
Léčba přípravkem Tovanor Breezhaler má být podávána každý den ve stejnou dobu. Pokud dojde
k vynechání dávky, další dávka by měla být užita co nejdříve. Pacienti mají být poučeni, aby neužívali více než jednu dávku denně.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Tovanor Breezhaler může být podáván v doporučené dávce starším pacientům (ve věku 75 let a více) (viz bod 4.8).
Porucha funkce ledvin
Tovanor Breezhaler může být podáván v doporučené dávce pacientům s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin
v konečném stadiu vyžadujícím dialýzu má být přípravek Tovanor Breezhaler podáván pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží potenciální riziko léčby, protože systémová expozice glykopyrroniu může být u této populace zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie. Glykopyrronium je vylučováno především ledvinami, a proto se nepředpokládá významnější vzestup expozice u pacientů s poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater není třeba upravovat dávku.
Pediatrická populace
Použití přípravku Tovanor Breezhaler v indikaci CHOPN u pediatrické populace (ve věku do 18 let) není relevantní.
Způsob podání
Pouze k inhalačnímu podání.
Tobolky musí být podány pouze s použitím inhalátoru Tovanor Breezhaler (viz bod 6.6). Tobolky musí být vyjmuty z blistru pouze bezprostředně před použitím.
Tobolky se nesmí polykat.
Pacienty je třeba poučit, jak léčivý přípravek správně používat. Pacientů, u nichž nedochází ke zlepšení dýchání, je zapotřebí se zeptat, zda léčivý přípravek namísto inhalace nepolykají.
Návod k použití tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Není určen pro akutní použití
Tovanor Breezhaler je dlouhodobá udržovací léčba užívaná jednou denně a není indikován k zahajovací léčbě akutních epizod bronchospasmu, tedy jako záchranná (rescue) léčba.
Hypersenzitivita
Po podání přípravku Tovanor Breezhaler byly hlášeny reakce přecitlivělosti časného typu. Pokud se vyskytnou příznaky naznačující alergické reakce, zejména angioedém (zahrnující potíže s dýcháním nebo polykáním, otok jazyka, rtů a obličeje), kopřivka nebo kožní vyrážka, je třeba léčbu neprodleně ukončit a nahradit ji jinou léčbou.
Paradoxní bronchospasmus
V klinických studiích s přípravkem Tovanor Breezhaler nebyl zaznamenán paradoxní bronchospasmus. Nicméně paradoxní bronchospasmus byl pozorován u jiných typů inhalační léčby a tento stav může být život ohrožující. Proto pokud dojde k paradoxnímu bronchospasmu, musí být léčba okamžitě ukončena a nahrazena jinou léčbou.
Anticholinergní účinek
Tovanor Breezhaler má být používán s opatrností u pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem nebo retencí moči.
Pacienti mají být informováni o příznacích akutního glaukomu s uzavřeným úhlem a mají být poučeni, aby přestali používat Tovanor Breezhaler a vyhledali lékařské ošetření hned, jak se objeví jakékoli příznaky tohoto onemocnění.
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin
Byl pozorován vzestup průměrné celkové systémové expozice (AUClast) u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin až na 1,4násobek a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
a onemocněním ledvin v konečném stadiu až na 2,2násobek. Tovanor Breezhaler má být u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace méně než
30 ml/min/1,73 m2), včetně pacientů s onemocněním ledvin v konečném stadiu vyžadujícím dialýzu, podáván pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží potenciální riziko léčby (viz bod 5.2). Tito pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na výskyt potenciálních nežádoucích účinků.
Pacienti s kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze
Pacienti s nestabilní ischemickou chorobou srdeční, levostranným srdečním selháním, infarktem myokardu v anamnéze, arytmií (kromě chronické stabilní fibrilace síní), syndromem prodlouženého QT intervalu v anamnéze nebo pacienti, jejichž QTc interval (použita metoda podle Fridericii) byl prodloužen (>450 ms u mužů nebo >470 ms u žen), byli vyloučeni z klinických studií, a proto je zkušenost u těchto skupin pacientů omezená. Tovanor Breezhaler má být u těchto skupin pacientů podáván s opatrností.
Pomocné látky
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Souběžné podávání přípravku Tovanor Breezhaler s jinými léčivými přípravky obsahujícími anticholinergní látky nebylo studováno, a není tudíž doporučeno.
Ačkoli nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí, Tovanor Breezhaler byl používán současně s ostatními léčivými přípravky běžně používanými v léčbě CHOPN bez klinického průkazu lékových interakcí. Tyto přípravky zahrnují sympatomimetická bronchodilatancia, metylxantiny
a perorální a inhalační steroidy.
V klinické studii se zdravými dobrovolníky zvýšilo podávání cimetidinu, inhibitoru transportu organických kationtů, který přispívá k renální exkreci glykopyrronia, celkovou expozici (AUC) glykopyrroniu o 22 % a snížilo renální clearance o 23 %. Vzhledem k velikosti těchto změn se nepředpokládá žádná klinicky významná léková interakce při podání glykopyrronia souběžně
s cimetidinem nebo jinými inhibitory transportu organických kationtů.
Souběžné podávání glykopyrronia a perorálně inhalovaného indakaterolu, beta2-adrenergního agonisty, v podmínkách ustáleného stavu obou léčivých látek neovlivnilo farmakokinetiku ani jednoho z obou léčivých přípravků.
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Tovanor Breezhaler těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Glykopyrronium má být během těhotenství používáno pouze tehdy, pokud předpokládaný přínos pro pacientku převáží potenciální riziko pro plod.
Kojení
Není známo, zda se glykopyrronium-bromid vylučuje do lidského mateřského mléka. Avšak glykopyrronium-bromid (včetně jeho metabolitů) byl vylučován do mateřského mléka potkanů (viz bod 5.3). Použití glykopyrronia u kojících žen má být zvažováno pouze tehdy, pokud je očekávaný přínos pro pacientku větší než možné riziko pro dítě (viz bod 5.3).
Fertilita
Reprodukční studie a další data u zvířat nenaznačují ovlivnění fertility u mužského ani ženského
pohlaví (viz bod 5.3).
Glykopyrronium nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastější anticholinergní nežádoucí účinek bylo sucho v ústech (2,4 %). Většina těchto hlášených případů byla připisována léčivému přípravku. Obtíže byly mírné, u žádného pacienta nebyly těžké.
Bezpečnostní profil je dále charakterizován dalšími příznaky souvisejícími s anticholinergními účinky, jako např. retence moči. Tyto anticholinergní účinky byly méně časté. Byly rovněž pozorovány gastrointestinální účinky včetně gastroenteritidy a dyspepsie. Nežádoucí účinky související s lokální snášenlivostí zahrnovaly podráždění hrdla, nazofaryngitidu, rinitidu a sinusitidu.
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené během prvních šesti měsíců ve dvou poolovaných pivotních studiích fáze III v trvání 6 a 12 měsíců jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů dle MedDRA (Tabulka 1). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti tak, že nejčastější nežádoucí účinek je na prvním místě. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnost přiřazená ke každému nežádoucímu účinku je klasifikována podle
následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1 Nežádoucí účinky| Nežádoucí účinky | Frekvence výskytu |
| Infekce a infestace Nazofaryngitida1) RinitidaCystitida | Časté Méně časté Méně časté |
| Poruchy imunitního systémuHypersenzitivita Angioedém2) | Méně časté Méně časté |
| Poruchy metabolismu a výživyHyperglykemie | Méně časté |
| Psychiatrické poruchyNespavost | Časté |
| Poruchy nervového systémuBolest hlavy2) Hypestézie | Časté Méně časté |
| Srdeční poruchy Fibrilace síní Palpitace | Méně časté Méně časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchyKongesce nosní sliznice Produktivní kašel Podráždění hrdla EpistaxeDysfonie2)Paradoxní bronchospazmus2) | Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Není známo |
| Gastrointestinální poruchy Sucho v ústech GastroenteritidaNauzea2) Zvracení1)2) Dyspepsie Zubní kazy | Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáněVyrážkaPruritus2) | Méně časté Méně časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněMuskuloskeletální bolest1)2) Bolesti končetin Muskuloskeletální bolest na hrudi | Časté Méně časté Méně časté |
| Poruchy ledvin a močových cestInfekce močových cest2)DysurieRetence moči | Časté Méně časté Méně časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceÚnava Astenie | Méně časté Méně časté |
-
Četnější u glykopyrronia než u placeba pouze ve 12měsíční databázi.
-
Hlášení byla přijata po uvedení přípravku Tovanor Breezhaler na trh. Tato hlášení byla oznámena dobrovolně z populace neurčité velikosti, a proto není vždy možné spolehlivě odhadnout četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léku. Proto byla četnost vypočtena ze zkušeností v klinických hodnoceních.
-
Pozorováno častěji u glykopyrronia než u placeba pouze u starších pacientů >75 let.
Popis vybraných nežádoucích účinků
V poolované 6měsíční databázi byla pro Tovanor Breezhaler ve srovnání s placebem četnost sucha v ústech 2,2 % vs. 1,1 %, nespavosti 1,0 % vs. 0,8 % a gastroenteritidy 1,4 % vs. 0,9 %.
Sucho v ústech bylo hlášeno zejména v prvních 4 týdnech léčby a medián trvání těchto obtíží byl
u většiny pacientů 4 týdny. Avšak ve 40 % případů obtíže trvaly po dobu celých 6 měsíců. V sedmém
až dvanáctém měsíci již nebyly hlášeny žádné nové případy sucha v ústech.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Vysoké dávky glykopyrronia mohou vést k anticholinergním projevům, pro které může být indikována symptomatická léčba.
Akutní intoxikace při nechtěném spolknutí tobolek přípravku Tovanor Breezhaler není pravděpodobná
vzhledem k nízké perorální biologické dostupnosti (cca 5 %).
Maximální plazmatické koncentrace a celková systémová expozice byly po intravenózním podání 150 mikrogramů glykopyrronium-bromidu (odpovídá 120 mikrogramům glykopyrronia) zdravým dobrovolníkům cca 50násobně a 6násobně vyšší než v rovnovážném stavu při doporučené dávce (44 mikrogramů jednou denně) přípravku Tovanor Breezhaler a byly dobře tolerovány.
Farmakologické vlastnosti - TOVANOR BREEZHALER 44MCG
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, anticholinergika, ATC kód: R03BB06
Mechanismus účinku
Glykopyrronium je inhalační dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (anticholinergikum) určený pro udržovací bronchodilatační léčbu CHOPN podávanou jednou denně.
Parasympatická inervace je hlavní bronchokonstrikční nervový systém v dýchacích cestách
a cholinergní tonus představuje klíčovou reverzibilní složku obstrukce dýchacích cest u CHOPN. Glykopyrronium blokuje bronchokonstrikční účinek acetylcholinu na buňky hladkých svalů dýchacích cest, a tím dochází k dilataci dýchacích cest.
Glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou. Při studiích s ligandy značenými radionuklidy byla prokázána více než 4násobná selektivita pro lidský M3 receptor v porovnání s lidským M2 receptorem. Má rychlý nástup účinku, jak bylo prokázáno měřením kinetických parametrů receptorové asociace a disociace, a také rychlý nástup účinku
po inhalačním podání v klinických studiích.
Dlouhodobý účinek může být částečně způsoben udržující se koncentrací léčivé látky v plicích, jak vyplývá z prodlouženého terminálního poločasu eliminace glykopyrronia po inhalaci s použitím inhalátoru Tovanor Breezhaler ve srovnání s poločasem po intravenózním podání (viz bod 5.2).
Farmakodynamické účinky
Vývojový program klinické fáze III zahrnoval dvě studie fáze III: 6měsíční placebem kontrolovanou
studii a 12měsíční studii kontrolovanou placebem a léčivou látkou („open label“ tiotropium
18 mikrogramů jednou denně), v obou případech u pacientů s klinickou diagnózou středně těžké až těžké CHOPN.
Účinky na plicní funkce
Tovanor Breezhaler 44 mikrogramů jednou denně vedl k setrvalému statisticky významnému zlepšení plicních funkcí (usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu - FEV1, usilovná vitální kapacita - FVC
a inspirační kapacita - IC) v řadě klinických studií. Ve studiích fáze III byly bronchodilatační účinky pozorovány do 5 minut po první dávce a udržely se po celou dobu 24hodinového dávkovacího intervalu od první dávky. V 6- a 12měsíční studii nebylo pozorováno oslabování bronchodilatačního účinku během dlouhodobého podávání. Velikost účinku byla závislá na stupni reverzibility omezení průtoku vzduchu při počátečním vyšetření (testováno podáním krátkodobě působícího bronchodilatancia s antagonistickým účinkem na muskarinové receptory): pacienti s nejnižším stupněm reverzibility při počátečním vyšetření (<5 %) obecně projevili nižší bronchodilatační
odpověď než pacienti s vyšším stupněm reverzibility při počátečním vyšetření (≥5 %). Ve 12. týdnu (primární cílový parametr) zvýšil Tovanor Breezhaler hodnotu trough FEV1 ( hodnota před podáním dávky) o 72 ml u pacientů s nejnižším stupněm reverzibility (<5 %) a o 113 ml u pacientů s vyšším stupněm reverzibility při počátečním vyšetření (≥5 %), v porovnání s placebem (oba p<0,05).
V 6měsíční studii zvyšoval Tovanor Breezhaler FEV1 ve srovnání s placebem, a to o 93 ml během
5 minut a o 144 ml během 15 minut od první dávky (p<0,001 v obou případech). Ve 12měsíční studii
došlo ke zlepšení o 87 ml v 5. minutě a o 143 ml v 15. minutě (p<0,001 v obou případech).
Ve 12měsíční studii bylo po podání přípravku Tovanor Breezhaler pozorováno statisticky významné zlepšení FEV1 ve srovnání s tiotropiem v prvních 4 hodinách po podání dávky 1. den a ve 26. týdnu, a numericky vyšší hodnoty FEV1 v prvních 4 hodinách po podání dávky než u tiotropia ve 12.
a 52. týdnu.
Hodnoty FEV1 na konci dávkovacího intervalu (24 hodin po podání dávky) byly podobné jak po první dávce, tak po jednom roce podávání. Ve 12. týdnu (primární cílový parametr) vedlo podávání přípravku Tovanor Breezhaler ve srovnání s placebem ke zvýšení průměrné FEV1 o 108 ml v 6měsíční studii a o 97 ml ve 12měsíční studii (p<0,001 v obou případech). Ve 12měsíční studii bylo zlepšení
po tiotropiu 83 ml ve srovnání s placebem (p<0,001).
Výsledky léčby příznaků
Tovanor Breezhaler podávaný v dávce 44 mikrogramů jednou denně vedl k statisticky významnému zlepšení dušnosti hodnocenému pomocí indexu TDI (Transitional Dyspnoea Index). V poolované analýze 6měsíční a 12měsíční pivotní studie reagovalo statisticky významně vyšší procento pacientů dostávajících Tovanor Breezhaler zlepšením o jeden a více bodů v TDI skóre v porovnání s placebem ve 26. týdnu (58,4 % vs. 46,4 %, p<0,001). Tyto nálezy byly podobné nálezům u pacientů dostávajících tiotropium, z nichž 53,4 % reagovalo zlepšením o 1 a více bodů (p=0,009 v porovnání
s placebem).
Podávání přípravku Tovanor Breezhaler jednou denně vedlo rovněž k statisticky významnému zlepšení kvality života hodnocené pomocí skóre SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire). Poolovaná analýza 6- a 12měsíční pivotní studie prokázala, že statisticky významně vyšší podíl pacientů dostávajících Tovanor Breezhaler reagoval zlepšením o 4 a více bodů v SGRQ skóre
v porovnání s placebem ve 26. týdnu (57,8 % vs. 47,6 %, p<0,001). Pacienti užívající tiotropium reagovali zlepšením o 4 a více bodů v SGRQ skóre v 61,0 % (p=0,004 v porovnání s placebem).
Redukce exacerbací CHOPN
Data o exacerbacích u CHOPN byla sbírána v 6měsíčních a 12měsíčních pivotních studiích. V obou studiích bylo procento pacientů, kteří prodělali středně těžkou nebo těžkou exacerbaci (definovanou jako vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky nebo hospitalizaci), sníženo. V 6měsíční studii bylo procento pacientů, kteří prodělali středně těžkou nebo těžkou exacerbaci, 17,5 % u přípravku Tovanor Breezhaler a 24,2 % u placeba (poměr rizik: 0,69, p=0,023),
a ve 12měsíční studii 32,8 % u přípravku Tovanor Breezhaler a 40,2 % u placeba (poměr rizik: 0,66, p=0,001). V poolované analýze z prvních 6 měsíců léčby v 6měsíční a 12měsíční studii prodlužoval Tovanor Breezhaler, v porovnání s placebem, statisticky významně dobu do první středně těžké nebo těžké exacerbace a snižoval frekvenci středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN
(0,53 exacerbací za rok vs. 0,77 exacerbací za rok, p<0,001). Poolovaná analýza také prokázala, že méně pacientů léčených přípravkem Tovanor Breezhaler prodělalo exacerbaci vyžadující hospitalizaci, v porovnání s placebem (1,7 % vs. 4,2 %, p=0,003).
Další účinky
Podávání přípravku Tovanor Breezhaler jednou denně statisticky významně snížilo nutnost použití záchranné (rescue) medikace (salbutamol) v porovnání s placebem, a to o 0,46 aplikace na den (p=0,005) po dobu 26 týdnů v 6měsíční studii a o 0,37 aplikace na den (p=0,039) po dobu 52 týdnů v 12měsíční studii.
V 3týdenní studii testující toleranci zátěže s pomocí bicyklového ergometru při submaximální (80 %)
zátěži (submaximální zátěžový toleranční test) snížilo ranní podávání přípravku Tovanor Breezhaler
dynamickou hyperinflaci a prodloužilo dobu, po kterou byl pacient schopen cvičit. První den léčby se inspirační kapacita při cvičení zlepšila o 230 ml a doba tolerance zátěže o 43 sekund (vzestup o 10 %), v porovnání s placebem. Po třech týdnech léčby přípravkem Tovanor Breezhaler bylo zlepšení inspirační kapacity podobné jako první den (200 ml), ale doba tolerance zátěže se prodloužila
o 89 sekund (což je vzestup o 21 %), v porovnání s placebem. Podávání přípravku Tovanor Breezhaler zmenšovalo dušnost a únavu dolních končetin při cvičení (měřeno pomocí Borgovy škály). Podávání přípravku Tovanor Breezhaler také zmenšovalo klidovou dušnost měřenou pomocí TDI indexu.
Sekundární farmakodynamické účinky
Nebyly pozorovány žádné změny průměrné srdeční frekvence a QTc intervalu při podávání přípravku Tovanor Breezhaler v dávkách až do 176 mikrogramů pacientům s CHOPN. V QT studii u 73 zdravých dobrovolníků jednorázová inhalační dávka 352 mikrogramů glykopyrronia (8násobek terapeutické dávky) nevedla k prodloužení QTc intervalu a vedla k mírnému zpomalení srdeční frekvence (maximální účinek -5,9 tepů/minutu; průměrný účinek za 24 hodin -2,8 tepů/minutu),
v porovnání s placebem. U mladých zdravých jedinců byl zkoumán účinek intravenózního podání
150 mikrogramů glykopyrronium-bromidu (což odpovídá 120 mikrogramům glykopyrronia)
na srdeční frekvenci a QTc interval. Byla dosažena přibližně 50násobná maximální koncentrace (Cmax) než po inhalaci 44 mikrogramů glykopyrronia v rovnovážném stavu, a nedošlo ke vzniku tachykardie nebo prodloužení QTc. Byl zaznamenán mírný pokles srdeční frekvence (průměrný rozdíl
za 24 hodin -2 tepy za minutu v porovnání s placebem), což je známý účinek u mladých zdravých
jedinců při nízké expozici anticholinergním látkám.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tovanor Breezhaler u všech podskupin pediatrické populace u CHOPN (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Absorpce
Po perorální inhalaci s použitím inhalátoru Tovanor Breezhaler se glykopyrronium rychle vstřebává
a dosahuje vrcholové plazmatické koncentrace 5 minut po podání.
Absolutní biologická dostupnost glykopyrronia inhalovaného pomocí Tovanor Breezhaler byla odhadem přibližně 45 % podané dávky. Asi 90 % systémové expozice po inhalaci je zprostředkováno absorpcí plícemi a 10 % absorpcí gastrointestinálním traktem.
U pacientů s CHOPN byl farmakokinetický rovnovážný stav glykopyrronia dosažen během jednoho týdne od začátku léčby. Průměrné maximální a minimální (trough) plazmatické koncentrace glykopyrronia v rovnovážném stavu při dávkování 44 mikrogramů jednou denně byly
166 pikogramů/ml a 8 pikogramů/ml. Expozice glykopyrroniu v rovnovážném stavu (AUC během
24hodinového dávkovacího intervalu) byla cca 1,4krát až 1,7krát vyšší než po první dávce.
Distribuce
Po intravenózním podání byl distribuční objem glykopyrronia v rovnovážném stavu 83 litrů
a distribuční objem v terminální fázi byl 376 litrů. Zdánlivý distribuční objem v terminální fázi po inhalaci byl téměř 20násobně větší, což odráží mnohem pomalejší eliminaci po inhalaci. Vazba glykopyrronia na lidské plazmatické bílkoviny in vitro byla 38 % až 41 % při koncentracích 1 až 10 nanogramů/ml.
Biotransformace
Metabolické studie in vitro ukázaly shodné metabolické cesty glykopyrronium-bromidu u zvířat a lidí. Hydroxylací vzniká řada mono- a bis-hydroxylovaných metabolitů a přímá hydrolýza vede ke vzniku derivátu karboxylové kyseliny (M9). In vivo je M9 tvořen z té frakce dávky, která byla po inhalaci glykopyrronium-bromidu spolknuta. Glukuronidové a/nebo sulfátové konjugáty glykopyrronia byly detekovány v lidské moči po opakované inhalaci a představují cca 3 % podané dávky.
K oxidativní biotransformaci glykopyrronia přispívá několik CYP izoenzymů. Proto je nepravděpodobné, že by inhibice nebo indukce metabolismu glykopyrronia vedla k významné změně v systémové expozici léčivé látce.
Inhibiční studie in vitro prokázaly, že glykopyrronium-bromid nemá významný potenciál inhibovat
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4/5, efluxní
transportéry MDR1, MRP2 nebo MXR a přenašeče organických kationtů OCT1 nebo OCT2. Indukční studie enzymů in vitro nenaznačovaly klinicky významnou indukci izoenzymů cytochromu P450 nebo UGT1A1 a transportérů MDR1 a MRP2 glykopyrronium-bromidem.
Eliminace
Po intravenózním podání [3H]-značeného glykopyrronium-bromidu lidem dosáhla průměrná exkrece radioaktivity močí za 48 hodin 85 % podané dávky. Dalších 5 % podané dávky bylo zjištěno ve žluči.
Renální eliminace mateřské látky představuje cca 60 až 70 % celkové clearance systémově dostupného glykopyrronia, zatímco ostatní cesty eliminace představují cca 30 až 40 %. Biliární vylučování sice přispívá k nerenální exkreci, ale větší část nerenální eliminace je pravděpodobně důsledkem metabolismu.
Průměrná renální clearance glykopyrronia po inhalaci se pohybovala v rozmezí 17,4
až 24,4 litrů/hodinu. Aktivní tubulární sekrece přispívá k renální eliminaci glykopyrronia. Až 23 % podané dávky bylo detekováno v moči v podobě mateřské látky.
Pokles plazmatických koncentrací glykopyrronia má multifázický charakter. Průměrný terminální eliminační poločas byl mnohem delší po inhalaci (33 až 57 hodin) než po intravenózním (6,2 hodiny) a perorálním (2,8 hodiny) podání. Charakter eliminace naznačuje prodlouženou plicní absorpci a/nebo transfer glykopyrronia do systémové cirkulace během 24 hodin i déle po inhalaci.
Linearita/nelinearita
U pacientů s CHOPN se ve farmakokinetickém rovnovážném stavu zvyšovala systémová expozice
a celková exkrece glykopyrronia močí přibližně lineárně v rozmezí dávek 44 až 176 mikrogramů.
Zvláštní populace
Populační farmakokinetická analýza dat u pacientů s CHOPN zjistila, že tělesná hmotnost a věk jsou faktory přispívající k interindividuální variabilitě systémové expozice. Tovanor Breezhaler
44 mikrogramů jednou denně může být bezpečně podáván ve všech věkových a hmotnostních skupinách.
Pohlaví, kouření a vstupní FEV1 nemělo vliv na systémovou expozici.
Při inhalaci glykopyrronium-bromidu nebyly zjištěny větší rozdíly mezi celkovou systémovou expozicí (AUC) u japonské a kavkazské populace. Pro další rasy a etnika nejsou k dispozici dostatečná farmakokinetická data.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie. Glykopyrronium je odstraňováno ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí. Alterace jaterního metabolismu glykopyrronia pravděpodobně nevede ke klinicky významnému vzestupu systémové expozice.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin ovlivňuje systémovou expozici glykopyrronium-bromidu. Průměrná celková systémová expozice (AUClast) vzrostla až 1,4násobně u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin a až 2,2násobně u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a onemocněním ledvin
v konečném stadiu. U pacientů s CHOPN a lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) může být Tovanor Breezhaler užíván v doporučené dávce. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), včetně
pacientů s onemocněním ledvin v konečném stadiu, vyžadujícím hemodialýzu, by měl být přípravek Tovanor Breezhaler podáván pouze tehdy, pokud očekávaný přínos léčby převáží potenciální riziko (viz bod 4.4).
Farmaceutické údaje - TOVANOR BREEZHALER 44MCG
Obsah tobolky Monohydrát laktosy Magnesium-stearát
Obal tobolky
Hypromelóza Karagenan Chlorid draselný
Oranžová žluť (E110)
Potiskový inkoust
Šelak (E904) Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Hydroxid draselný
Černý oxid železitý (E172)
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Tobolky musí být uchovávány v originálním blistru, aby byly chráněny před vlhkostí. Tobolky musí být vyjmuty z blistrupouze bezprostředně před použitím.
Tovanor Breezhaler je jednodávkový inhalátor. Tělo inhalátoru a víčko jsou vyrobeny z akrylonitril-butadien-styrenu, tlačítka jsou vyrobena z metylmetakrylát-akrylonitril-butadien-styrenu. Jehly
a pružiny jsou vyrobeny z nerezavějící oceli. Jeden perforovaný blistr obsahuje buď 6 nebo 10 tvrdých tobolek.
PA/Al/PVC – Al perforovaný jednodávkový blistr.
Balení, která obsahují 6x1, 10x1, 12x1 nebo 30x1 tvrdých tobolek, spolu s jedním inhalátorem. Multipack, který obsahuje 90 (3 balení po 30x1) tvrdých tobolek a 3 inhalátory.
Multipack, který obsahuje 96 (4 balení po 24x1) tvrdých tobolek a 4 inhalátory.
Multipack, který obsahuje 150 (15 balení po 10x1) tvrdých tobolek a 15 inhalátorů. Multipack, který obsahuje 150 (25 balení po 6x1) tvrdých tobolek a 25 inhalátorů.
Na trhu nemusí býti všechny velikosti balení.
Pro každé balení použijte přiložený nový inhalátor. Každý inhalátor je třeba zlikvidovat
po spotřebování všech tobolek.
Návod a způsob použití
Před použitím přípravku Tovanor Breezhaler si, prosím, přečtěte celý Návod k použití.
Vložte Propíchněte
1
2
3
Zkontr o-lujte
a uvolněte
Hluboce vdechujte (inhalujte)
Zkontrolujte tobolku, zda je prázdná
| Krok 1a:Sejměte víčko | Krok 2a:Jedenkrát propíchněte tobolkuDržte inhalátorve vzpřímené poloze. Propíchněte tobolku současným pevným stiskem obou postranních tlačítek.Měl(a) byste slyšet zvuk vzniklý propichováním tobolky.Tobolku propíchnětepouze jednou. | Krok 3a:Zhluboka vydechněteDo náustku nefoukejte. | Zkontrolujte, zda je tobolka prázdná Otevřete inhalátora zjistěte, zda nějaký prášek nezůstal v tobolce.Pokud v tobolce zůstal nějaký prášek:3c. |
| Krok 1b:Otevřete inhalátor | Krok 2b:Uvolněte postranní tlačítka | Krok 3b:Hluboce inhalujte lék Držte inhalátor tak, jak je znázorněno na obrázku.Vložte náustek do úst a pevně kolem něho stiskněte rty.Nemačkejte postranní tlačítka. | Zbylý prášek Prázdná |
-
Uzavřete inhalátor.
-
Opakujte kroky 3a až
| Vdechujte rychle a co nejhlouběji můžete. Během inhalace budete slyšet hrčivý zvuk.Jak lék inhalujete, můžete pocítit jeho příchuť. | |||
| Krok 1c:Vyjměte tobolku Odtrhněte jeden z blistrů z karty blistru.Ze zadní strany stáhněte ochrannou fólii a vyjměte tobolku.Neprotlačujte tobolku skrzkrycí fólii.Tobolku nepolykejte. | Krok 3c: Zadržte dech Zadržte dech na 5 sekund. | Vyjměte prázdnoutobolkuPrázdnou tobolku odložtedo domovního odpadu.Uzavřete inhalátora nasaďte víčko. | |
| Důležité informaceTovanor Breezhalerk užívání tobolek jinéholéku. | |||
| Krok 1d:Vložte tobolkuNikdy nevkládejte tobolkupřímo do náustku. | |||
| Krok 1e:Uzavřete inhalátor |
-
Tobolky přípravku Tovanor Breezhaler musí být vždy uchovávány v kartě blistru a vyjmuty pouze těsně před použitím.
-
Neprotlačujte tobolku skrz krycí fólii, abyste ji vyjmul(a) z blistru.
-
Tobolku nepolykejte.
-
Nepoužívejte tobolky přípravku Tovanor Breezhaler s jiným inhalátorem.
-
Nepoužívejte inhalátor
-
Nikdy nevkládejte tobolku do úst nebo náustku inhalátoru.
-
Postranní tlačítka nemačkejte více než jednou.
-
Do náustku nefoukejte.
-
Nemačkejte postranní tlačítka, když inhalujete přes náustek.
-
Nedotýkejte se tobolek mokrýma rukama.
-
Nikdy nemyjte inhalátor vodou.
| Balení přípravku Tovanor Breezhaler s inhalátorem obsahuje:Komůrka Náustek pro tobolkyVíčkoSítkoPostrannítlačítkaTělo BlistrinhalátoruInhalátor Tělo inhalátoru Karta s blistry | Časté dotazyProč inhalátor nedělal hluk, když jsem inhaloval(a)?Tobolka se mohlav komůrce vzpříčit. Pokud k tomu dojde, opatrně uvolněte tobolku poklepáváním na tělo inhalátoru. Opět inhalujte lék opakováním kroků 3a až 3c. | Čištění inhalátoruOtřete náustek zevnitři zvenku čistým, suchým kouskem látky, která nepouští vlákna, abyste odstranil(a) zbytky prášku.Uchovávejte inhalátor v suchu. Nikdy nemyjte inhalátor vodou. |
| Co mám dělat, pokud zůstane prášek uvnitř tobolky?Neinhaloval(a) jste dostatek léku. Uzavřete inhalátor a opakujte kroky 3a až 3c.Po inhalaci jsem kašlal(a)– vadí to něčemu?To se může stát. Pokud je tobolka prázdná, inhaloval(a) jste dostatek léku. | Likvidace inhalátoru po použitíKaždý inhalátor je třeba zlikvidovat poté, co byly použity všechny tobolky. Zeptejte se svého lékárníka, jak zlikvidovat léky a inhalátory, které již nejsou více potřeba. | |
| Cítil(a) jsem malé kousky tobolky na jazyku – vadí to něčemu?To se může stát. Není to škodlivé. Možnost roztříštění tobolky na malé kousky se zvyšuje, pokud je tobolka propíchnuta více než jednou. |
-
Jeden inhalátor Tovanor Breezhaler
-
Jednu nebo více karet blistru, každá obsahuje buď 6 nebo 10 tobolek přípravku Tovanor Breezhaler k použití v inhalátoru