ZINACEF 1,5G Prášek pro injekční/infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, cefalosporiny II. generace, ATC kód: J01DC02

Mechanismus účinku

Cefuroxim inhibuje syntézu buněčné stěny bakterií po navázání na proteiny vázající penicilin (PBP, penicillin binding protein). To vede k přerušení biosyntézy buněčné stěny (peptidoglykanu), což způsobuje lýzu bakteriální buňky a její smrt.

Mechanismus rezistence

Bakteriální rezistence na cefuroxim může být způsobena jedním nebo více následujícími mechanismy:

• hydrolýza betalaktamázami včetně (ale ne pouze) širokospektrých betalaktamáz (ESBL) a Amp- C enzymy, které mohou být indukované nebo stabilně potlačené u určitých druhů aerobních gramnegativních bakterií;

• snížení afinity proteinů vázajících penicilin k cefuroximu;

• nepropustnost zevní membrány, což omezuje přístup cefuroximu k proteinům vázajícím penicilin u gramnegativních bakterií;

• bakteriální efluxní pumpy.

  U organizmů se získanou rezistencí na jiné injekční cefalosporiny lze očekávat rezistenci na cefuroxim. V závislosti na mechanismu rezistence mohou organizmy se získanou rezistencí na penicilin vykazovat sníženou citlivost na cefuroxim.

  Hraniční hodnoty pro sodnou sůl cefuroximu

  Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) jsou následující:

  Mikroorganismus	Hraniční hodnoty (mg/l)
  	Citlivé	Rezistentní
  Enterobacteriaceae1	≤ 82	> 8
  Staphylococcus spp.	poznámka3	poznámka3
  Streptococcus A, B, C a G	poznámka4	poznámka4
  Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5	> 1
  Streptococcus (ostatní)	≤ 0,5	> 0,5
  Haemophilus influenzae	≤ 1	> 2
  Moraxella catarrhalis	≤ 4	> 8
  Druhově nespecifické hraniční hodnoty1	≤ 45	> 85
  1 Hraniční hodnoty cefalosporinů pro Enterobacteriaceae budou detekovat všechny klinickyvýznamné mechanismy rezistence (včetně ESBL a plazmidem mediované AmpC). Některé kmeny, které produkují betalaktamázu, jsou citlivé nebo intermediárně rezistentní k 3. nebo 4. generacicefalosporinů s těmito hraničními hodnotami a je třeba je hlásit, když budou zaznamenány, tzn. přítomnost nebo absence ESBL sama o sobě nemá vliv na zařazení do kategorie citlivosti.V mnoha oblastech je detekce a charakteristika ESBL doporučována nebo vyžadována za účelem kontroly infekcí.2 Hraniční hodnoty vztahující se pouze k dávkování 1,5 g × 3 a k E. coli, P. mirabilis a Klebsiella spp.3 Citlivost stafylokoků na cefalosporiny je odvozena od citlivosti k methicilinu s výjimkou ceftazidimu, cefiximu a ceftibutenu, které nemají hraniční hodnoty a neměly by se tak používat k léčbě stafylokokových infekcí.4 Citlivost streptokoků skupiny A, B, C a G k cefalosporinům je odvozena od citlivosti k benzylpenicilinu.5 Hraniční hodnoty se týkají denní intravenózní dávky 750 mg x 3 a vysoké dávky alespoň 1,5 g x 3.

  Mikrobiologická citlivost

  Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může lišit geograficky a s časem; lokální informace o rezistenci jsou pak potřebné, zvláště při léčbě těžkých infekcí. Když je to nutné, je třeba získat doporučení odborného lékaře, pokud je místní prevalence rezistence známá a pokud je užitek z použití látky alespoň u některých typů infekcí sporný.

  Cefuroxim je obvykle účinný proti následujícím mikroorganismům in vitro.

  Běžně citlivé druhy

  Grampozitivní aerobní:

  Staphylococcus aureus (citlivý na methicilin)$ Streptococcus pyogenesStreptococcus agalactiae

  Gramnegativní aerobní:Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis

  Mikroorganismy, u kterých může být problém získaná rezistence

  Grampozitivní aerobní:Streptococcus pneumoniae Streptococcus mitis (skupina viridans)

  Gramnegativní aerobní:Citrobacter spp (ostatní kromě C. freundii) Enterobacter (ostatní kromě E. aerogenes a E. cloacae) Escherichia coliHaemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilisProteus spp (ostatní kromě P. penneri a P. vulgaris) Providencia spp.Salmonella spp.

  Grampozitivní anaerobní: Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp.

  Gramnegativní anaerobní:Fusobacterium spp.Bacteroides spp.

  Přirozeně rezistentní mikroorganismy

  Grampozitivní aerobní:Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

  Gramnegativní aerobní: Acinetobacter spp Burkholderia cepacia Campylobacter spp Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Proteus penneri Proteus vulgarisPseudomonas aeruginosa Serratia marcescensStenotrophomonas maltophilia

  Grampozitivní anaerobní:Clostridioides difficile

  Gramnegativní anaerobní:Bacteroides fragilis

  Další: Chlamydia spp Mycoplasma sppLegionella spp

  $ Všechny S. aureus rezistentní na methicilin jsou rezistentní na cefuroxim.

  Bylo prokázáno, že in vitro účinnost sodné soli cefuroximu a aminoglykosidových antibiotik v kombinaci byla přinejmenším aditivní s občasným průkazem synergického účinku.

Absorpce

Po intramuskulárním (i.m.) podání cefuroximu zdravým dobrovolníkům se střední maximální koncentrace v séru pohybovaly v rozmezí od 27 do 35 µg/ml pro dávku 750 mg a od 33 do 40 µg/ml pro dávku 1 000 mg a byly dosaženy během 30 až 60 minut po podání. Po intravenózním (i.v.) podání dávek 750 a 1 500 mg byly sérové koncentrace po 15 minutách přibližně 50 a 100 µg/ml.

AUC a Cmax se zvyšovaly lineárně se zvýšením dávky při jednotlivé dávce v rozmezí od 250 do 1 000 mg po i.m. a i.v. podání. U zdravých dobrovolníků nebyla po opakovaném intravenózním podání dávky 1 500 mg každých 8 hodin prokázána akumulace cefuroximu v séru.

Distribuce

Vazba na bílkoviny byla 33 až 50% v závislosti na způsobu použité metodiky. Průměrný distribuční objem se pohyboval v rozmezí od 9,3 do 15,8 l/1,73 m² po i.m. nebo i.v. podání při rozmezí dávek od

250 do 1 000 mg. Koncentrací cefuroximu přesahujících minimální inhibiční hladiny pro běžné patogeny lze dosáhnout v tonzile, tkáních sinů, bronchiální sliznici, kostech, pleurální tekutině, kloubní tekutině, synoviální tekutině, intersticiální tekutině, žluči, sputu a komorové tekutině. Při zánětu mozkových blan prochází cefuroxim hematoencefalickou bariérou.

Biologická transformace

Cefuroxim není metabolizován. Eliminace

Cefuroxim se vylučuje glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Sérový poločas po i.m. nebo i.v. injekci je přibližně 70 minut. Během 24 hodin po podání dochází k téměř úplnému vychytání (85 až 90 %) nezměněného cefuroximu v moči. Většina cefuroximu se vyloučí během prvních 6 hodin. Průměrná renální clearance se pohybuje v rozmezí od 114 do 170 ml/min/1,73 m² po i.m. nebo i.v. podání při rozmezí dávek od 250 do 1 000 mg.

Zvláštní populace

Pohlaví

Mezi muži a ženami nebyl po jednorázovém podání i.v. bolusové injekce 1 000 mg cefuroximu ve formě sodné soli pozorován rozdíl ve farmakokinetice.

Starší pacienti

Po i.m. nebo i.v. podání je absorpce, distribuce a exkrece cefuroximu u starších pacientů podobná jako u mladších pacientů s odpovídajícími renálními funkcemi. Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je větší pravděpodobnost, že budou mít snížené renální funkce, je třeba u nich věnovat pozornost výběru dávky cefuroximu a může být vhodné monitorovat renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatričtí pacienti

Bylo prokázáno, že u novorozenců je podle gestačního věku sérový poločas cefuroximu významně prodloužený. U starších kojenců (ve věku > 3 týdny) a u dětí však byl zaznamenaný sérový poločas 60 až 90 minut podobný poločasu pozorovanému u dospělých pacientů.

Porucha funkce ledvin

Cefuroxim je primárně vylučován ledvinami. Stejně jako u všech takových antibiotik se u pacientů se zřejmou poruchou funkce ledvin (tj. ClCr < 20 ml/min) doporučuje snížení dávky cefuroximu ke kompenzaci jeho pomalejší exkrece (viz bod 4.2). Cefuroxim je účinně odstraňován hemodialýzou a peritoneální dialýzou.

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že je cefuroxim primárně eliminován ledvinami, neočekává se, že by porucha funkce jater měla vliv na farmakokinetiku cefuroximu.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Bylo prokázáno, že u cefalosporinů je nejdůležitějším farmakokineticko-farmakodynamickým indexem korelujícím s in vivo účinností procento dávkovacího intervalu (% T), tedy koncentrace nevázané látky, která zůstává nad minimální inhibiční koncentrací (MIC) cefuroximu pro jednotlivé cílové druhy (tj.

% T > MIC).

Žádné.

Tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6.

Prášek pro injekční/infuzní roztok 3 roky

Po rekonstituci může být injekční roztok uchováván po dobu 5 hodin při teplotě do 25 °C, nebo po dobu 72 hodin při teplotě 2 až 8 °C.

Po rekonstituci může být infuzní roztok uchováván po dobu 3 hodin při teplotě do 25 °C, nebo po dobu 72 hodin při teplotě 2 až 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně

nemá být tato doba delší než 24 hodin při 2 – 8 °C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po rekonstituci jsou uvedené v bodu 6.3.

Injekční lahvička z čirého bezbarvého skla s brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem

s odklopným plastovým krytem obsahuje 750 mg nebo 1,5 g cefuroximu (jako sodnou sůl cefuroximu) ve formě prášku pro injekční/infuzní roztok.

Injekční lahvičky s cefuroximem jako prášek mohou být také dodávány s ampulemi vody pro injekci jako rozpouštědlo.

Návod pro rekonstituci

Tabulka 4. Doplňující objemy a koncentrace roztoků, které mohou být užitečné, pokud jsou vyžadovány frakcionované dávky

* Rekonstituovaný roztok, který je třeba přidat k 50 nebo 100 ml kompatibilního infuzního roztoku (viz informace týkající se kompatibility níže)

** Výsledný objem roztoku cefuroximu v rekonstitučním médiu je zvýšen vlivem objemového faktoru léčivé látky, což vede k uvedeným koncentracím v mg/ml.

Kompatibilita

1,5 g sodné soli cefuroximu rekonstituované s 15 ml vody na injekci lze přidat k injekci metronidazolu

(500 mg/100 ml).

1,5 g sodné soli cefuroximu je kompatibilní s azlocilinem 1 g (v 15 ml) nebo 5 g (v 50 ml). Sodnou sůl cefuroximu (5 mg/ml) lze použít v 5% w/v nebo 10% w/v injekci xylitolu pouze pro intravenózní podání.

Zinacef 750 mg a 1,5 g prášek pro injekční/infuzní roztok (pouze intramuskulární použití)

Sodná sůl cefuroximu je kompatibilní s vodným roztokem obsahujícím až 1 % lidokain-hydrochloridu. Má být podáno pouze intramuskulárně.

Sodná sůl cefuroximu je kompatibilní s následujícími infuzními tekutinami: 0,9% w/v injekční roztok chloridu sodného

5% injekční roztok glukózy

0,18% w/v infuzní roztok chloridu sodného a 4% injekční roztok glukózy 5% injekční roztok glukózy a 0,9% w/v injekční roztok chloridu sodného 5% injekční roztok glukózy a 0,45% injekční roztok chloridu sodného 5% injekční roztok glukózy a 0,225% injekční roztok chloridu sodného 10% injekční roztok glukózy

Laktátový Ringerův injekční roztok Injekční roztok natrium-laktátu M/6

Složený roztok natrium-laktátu (Hartmannův infuzní roztok).

Stabilita sodné soli cefuroximu v 0,9% w/v injekčním roztoku chloridu sodného a 5% injekčním roztoku glukózy není ovlivněna přítomností dinatrium-hydrokortison-fosfátu.

Sodná sůl cefuroximu je rovněž kompatibilní po přimíchání do i.v. infuze obsahující:

heparin (10 a 50 jednotek/ml) v 0,9% w/v injekčním roztoku chloridu sodného; chlorid draselný (10 a 40 mekv/l) v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.