VIREAD 33MG/G Granule
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - VIREAD 33MG/G
Infekce HIV-1
Granule Viread 33 mg/g jsou indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 2 až < 6 let a ve věku nad 6 let, u kterých není vhodné podávání pevné lékové formy.
Granule Viread 33 mg/g jsou také indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě dospělých, infikovaných HIV-1, u kterých není vhodné podávání pevné lékové formy.
Přínos přípravku Viread k léčbě infekce HIV-1 u dospělých je založen na výsledcích jedné studie
s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou náloží (> 100 000 kopií/ml) a studiích, kde byl přípravek Viread přidáván ke stabilní původní terapii (hlavně triterapii) u pacientů již antiretrovirově léčených, u kterých došlo k časnému virologickému selhání (< 10 000 kopií/ml,
s většinou pacientů, kteří měli < 5 000 kopií/ml).
Rozhodnutí o použití přípravku Viread k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených antiretrovirotiky je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých pacientů.
Hepatitida B
Granule Viread 33 mg/g jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých, u kterých není
vhodné podávání pevné lékové formy:
-
s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými hladinami sérové alanin aminotransferázy (ALT) a s histologicky prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou (viz bod 5.1)
-
s prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin (viz body 5.1),
-
s jaterní dekompenzací (viz body 5.1).
Granule Viread 33 mg/g jsou také indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let, u kterých není vhodné podávání pevné lékové formy:
-
s kompenzovaným onemocněním jater a prokázaným aktivním onemocněním imunitního systému, tj. aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými sérovými hladinami ALT nebo histologicky prokázaným středně závažným až závažným zánětem a/nebo fibrózou. Co se týče rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 5.1.
Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV a/nebo s léčbou chronické
hepatitidy B.
Dávkování
HIV-1 a chronická hepatitida B:
Dospělí a dospívající ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg:
Doporučená dávka přípravku Viread k léčbě HIV nebo k léčbě chronické hepatitidy B je 245 mg, což odpovídá 7,5 odměrkám granulí jednou denně užívaným perorálně spolu s jídlem.
Přípravek Viread je rovněž dostupný jako 245 mg potahované tablety k léčbě infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B u dospělých a dospívajících ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností
≥ 35 kg.
Děti ve věku 2 až < 12 let:
Doporučená dávka je 6,5 mg tenofovir-disoproxilu na kilogram tělesné hmotnosti jednou denně, užívaných spolu s jídlem. Viz Tabulka 1.
Pro dávku granulí 6,5 mg/kg jsou k dispozici jen omezené údaje. Proto je potřebné pozorné sledování účinnosti a bezpečnosti.
Tabulka 1: Dávkování u dětí ve věku 2 až < 12 let
| Tělesná hmotnost (kg) | Jednou denně Počet odměrek granulí | Celková dávka (mg) tenofovir- disoproxilu |
| 10 až < 12 | 2 | 65 |
| 12 až < 14 | 2,5 | 82 |
| 14 až < 17 | 3 | 98 |
| 17 až < 19 | 3,5 | 114 |
| 19 až < 22 | 4 | 131 |
| 22 až < 24 | 4,5 | 147 |
| 24 až < 27 | 5 | 163 |
| 27 až < 29 | 5,5 | 180 |
| 29 až < 32 | 6 | 196 |
| 32 až < 34 | 6,5 | 212 |
| 34 až < 35 | 7 | 229 |
| ≥ 35 | 7,5 | 245 |
Přípravek Viread je rovněž dostupný jako 123 mg, 163 mg, 204 mg potahované tablety k léčbě infekce
HIV-1 a chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti
≥ 17 až < 35 kg, u kterých je vhodné podávání pevné lékové formy. Další informace naleznete v souhrnech údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.
Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů (dospívajících a dětí) vycházet z pečlivého zvážení potřeb jednotlivých pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně hodnoty histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při
pokračující léčbě je nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku mutací viru hepatitidy B a nejistot týkajících se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity (viz bod 4.4).
Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a u pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.
Trvání léčby u dospělých a pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B
Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:
-
U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně
12 měsíců po potvrzení sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a HBV DNA s detekcí protilátek proti HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra s odstupem alespoň 3-6 měsíců), nebo do sérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti (viz bod 4.4). Po přerušení léčby se mají sledovat sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější virologický relaps.
-
U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do sérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení stabilní virologické suprese (tj. po dobu alespoň 3 let) za předpokladu, že se po přerušení léčby pravidelně kontrolují sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější virologický relaps. V případě prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta ještě vhodné.
U dospělých pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater nebo s cirhózou se ukončení léčby nedoporučuje.
Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Viread s jídlem a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.
Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Viread, má užít další dávku. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Viread, nemusí užít další dávku.
Zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů starších 65 let (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s renální dysfunkcí.
Dospělí
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) jsou k dispozici jen omezené údaje a údaje o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min). Tenofovir-disoproxil se proto má používat u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko. U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min se doporučuje upravit dávku použitím tenofovir- disoproxilu ve formě granulí 33 mg/g.
Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min)
Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu, což odpovídá 7,5 odměrkám granulí jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.
Na základě modelů farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění ledvin vyžadujícího hemodialýzu, se u pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) nebo těžkou (clearance kreatininu < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin doporučují úpravy denní dávky tenofovir-disoproxilu ve formě granulí 33 mg/g. Údaje z těchto farmakokinetických modelůy nebyly v klinických studiích potvrzeny. Proto je nutné u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 5.2).
Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min)
Doporučuje se podávat 132 mg (4 odměrky) tenofovir-disoproxilu ve formě granulí 33 mg/g jednou denně.
Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti
U pacientů s clearance kreatininu 20-29 ml/min: Doporučuje se podávat 65 mg (2 odměrky) tenofovir- disoproxilu ve formě granulí 33 mg/g jednou denně.
U pacientů s clearance kreatininu 10-19 ml/min: Doporučuje se podávat 33 mg (1 odměrka) tenofovir- disoproxilu ve formě granulí 33 mg/g jednou denně.
Hemodialyzovaní pacienti: 16,5 mg (0,5 odměrky) tenofovir-disoproxilu ve formě granulí 33 mg/g se může podávat po ukončení každého 4hodinového cyklu hemodialýzy.
Tyto úpravy dávkování nebyly potvrzeny v klinických studiích. Proto je nutné pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 5.2).
Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu
< 10 ml/min.
Pediatričtí pacienti
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
(viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 5.2).
Jestliže se přeruší léčba přípravkem Viread u pacientů s chronickou hepatitidou B současně infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 nebo dětí s chronickou hepatitidou B ve věku méně než 2 roky nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Granule Viread se odměřují pomocí dodané dávkovací odměrky. Jedna zarovnaná odměrka obsahuje
1 g granulí, který obsahuje 33 mg tenofovir-disoproxilu . Granule Viread je třeba smíchat v nádobce
s měkkou potravou, kterou není třeba žvýkat, jako je například jogurt, jablečný protlak nebo kojenecká výživa. Na jednu zarovnanou odměrku granulí je potřeba jedna polévková lžíce (15 ml) měkké potravy. Celou směs je třeba ihned požít. Přípravek Viread granule se nesmí míchat s tekutinami.
Přípravek Viread se má užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování protilátek proti HIV (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).
Hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminovanou krví. I nadále musí být dodržována příslušná opatření.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
-
Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.
-
Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
-
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV pacientů, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako
s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.
Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).
Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu
u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.
Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil sérové fosfáty < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U dospělých pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla
pod 50 ml/min nebo sérové fosfáty klesly pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), by se mělo také zvážit přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxilu a nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.
U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) nebo kombinací více
NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván s NSAIDs, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.
U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem potencovanými („boosted“) inhibitory proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s renálními rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem proteázy pečlivě vyhodnoceno.
Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů (human organic anion transporter, hOAT1) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz
bod 4.5).
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost použití tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.
Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se proto má používat pouze v případě, že potenciální přínos léčby převažuje její možné riziko. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) se musí upravit denní dávka a je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz body 5.2).
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).
Snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD) bylo u tenofovir-disoproxilu pozorováno v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích trvajících až 144 týdnů u pacientů infikovaných HIV nebo HBV (viz body 5.1). Tyto poklesy BMD se obvykle zlepšily po přerušení léčby.
V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor proteázy.
Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých
údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být u pacientů
s osteoporózou nebo s anamnézou zlomenin kostí zváženy jiné dostupné terapeutické režimy.
Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna příslušná konzultace.
Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují nejistoty. Kromě toho není možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro vhodné sledování během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.
Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8
a 5.1).
Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) by měly být vyhodnoceny před léčbou a sledovány během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).
Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny sérové fosfáty < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální abnormality, má být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Současné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxilem se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během léčby tenofovir-disoproxilem.
Účinky na kosti
Přípravek Viread může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti jsou nejisté (viz bod 5.1).
Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.
Onemocnění jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.
Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace > 9 jsou omezené. U těchto pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této populace pacientů nutné pozorně sledovat jaterní, žlučové a ledvinové parametry.
Exacerbace hepatitidy:
Vzplanutí během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých pacientů vzrůst sérová hladina ALT (viz bod 4.8). U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater zpravidla nejsou tyto nárůsty sérové hladiny ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi vyšším rizikem dekompenzace jater po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.
Vzplanutí po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně smrtelných případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů
s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.
Vzplanutí jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s jaterní dekompenzací.
Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.
Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence viru HIV se má u pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.
Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby infekce HIV obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy (např. atazanavirem nebo darunavirem), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruch ledvin. Pacienti užívající ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie, hyperlipázemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy
s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir- disoproxilem.
Granule Viread obsahují mannitol, který může mít mírný projímavý účinek.
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo
pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.
Současné používání se nedoporučuje
Přípravek Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir- disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.
Přípravek Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 2).
Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxilu s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir), může proto zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky (viz bod 4.4).
Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při jeho současném podávání s tenofovir-disoproxilem.
Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 2 níže (nárůst je označen „↑“, snížení „↓“, beze změny „↔“, dvakrát denně „b.i.d.“ a jednou denně „q.d.“).
Tabulka 2: Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti(dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuálnízměna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
| ANTIINFEKTIVA | ||
| Antiretrovirotika | ||
| Inhibitory proteáz | ||
| Atazanavir/ritonavir | Atazanavir: | Není doporučena žádná úprava dávkování. |
| (300 q.d./100 q.d.) | AUC: ↓ 25% | Zvýšená expozice tenofoviru může |
| Cmax: ↓ 28% | potencovat nežádoucí účinky spojené s | |
| Cmin: ↓ 26% | tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. | |
| Tenofovir: | Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz | |
| AUC: ↑ 37% | bod 4.4). | |
| Cmax: ↑ 34% | ||
| Cmin: ↑ 29% | ||
| Lopinavir/ritonavir | Lopinavir/ritonavir: | Není doporučena žádná úprava dávkování. |
| (400 b.i.d./100 b.i.d.) | Žádné významné účinky na | Zvýšená expozice tenofoviru může |
| farmakokinetické parametry | potencovat nežádoucí účinky spojené s | |
| lopinaviru/ritonaviru. | tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. | |
| AUC: ↑ 32% | Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz | |
| Cmax: ↔ | bod 4.4). | |
| Cmin: ↑ 51% | ||
| Darunavir/ritonavir | Darunavir: | Není doporučena žádná úprava dávkování. |
| (300/100 b.i.d.) | Žádné významné účinky na | Zvýšená expozice tenofoviru může |
| farmakokinetické parametry | potencovat nežádoucí účinky spojené s | |
| darunaviru/ritonaviru. | tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. | |
| Tenofovir: | Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz | |
| AUC: ↑ 22% | bod 4.4). | |
| Cmin: ↑ 37% | ||
| NRTI | ||
| Didanosin | Současné podávání tenofovir- disoproxilu a didanosinu má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu. | Současné podávání tenofovir-disoproxilu adidanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4).Zvýšená systémová expozice didanosinu může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální. Současné podávání tenofovir-disoproxilua didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir- disoproxilem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčbyinfekce HIV-1. |
| Adefovir-dipivoxil | AUC: ↔Cmax: ↔ | Tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem (viz bod 4.4). |
| Entekavir | AUC: ↔Cmax: ↔ | Při současném podávání tenofovir- disoproxilu s entekavirem nedošlo k žádným klinicky významnýmfarmakokinetickým interakcím. |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuálnízměna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
| Antivirotika k léčbě hepatitidy C | ||
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 | Ledipasvir:AUC: ↑ 96%Cmax: ↑ 68%Cmin: ↑ 118%Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42%Atazanavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63%Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45%Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↑ 47%Cmin: ↑ 47% | Zvýšené koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir- disoproxilu, ledipasviru/sofosbuvirua atazanaviru/ritonaviru mohou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir- disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.Bezpečnost tenofovir-disoproxilupři použití s ledipasvirem/sofosbuvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy,má být tato kombinace podávánas opatrností a s častým sledováním funkceledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuálnízměna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 | Ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuvir: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 37%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48%Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 50%Cmax: ↑ 64%Cmin: ↑ 59% | Zvýšené koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir- disoproxilu, ledipasviru/sofosbuvirua darunaviru/ritonaviru můžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir- disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.Bezpečnost tenofovir-disoproxilupři použití s ledipasvirem/sofosbuvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, může tato kombinace být podávánas opatrností a s častým sledováním funkceledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuálnízměna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabin/tenofovir- disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir:AUC: ↓ 34%Cmax: ↓ 34%Cmin: ↓ 34%Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 98%Cmax: ↑ 79%Cmin: ↑ 163% | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojenés tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +emtricitabin/rilpivirin/tenofovir- disoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rilpivirin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40%Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojenés tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuálnízměna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Dolutegravir AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 65%Cmax: ↑ 61%Cmin: ↑ 115% | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojenés tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuálnízměna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42%Velpatasvir:AUC: ↑ 142%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 301%Atazanavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39%Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29%Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 39% | Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasvirua atazanaviru/ritonaviru můžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir- disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.Bezpečnost tenofovir-disoproxilupři použití se sofosbuvirem/velpatasvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Tato kombinace může být podávánas opatrností a s častým sledováním funkceledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuálnízměna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 38%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 52% | Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasvirua darunaviru/ritonaviru můžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir- disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.Bezpečnost tenofovir-disoproxilupři použití se sofosbuvirem/velpatasvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Tato kombinace může být podávánas opatrností a s častým sledováním funkceledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuálnízměna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir(800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↓ 29%Cmax: ↓ 41%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: ↑ 63%Lopinavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ | Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasvirua lopinaviru/ritonaviru můžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir- disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.Bezpečnost tenofovir-disoproxilupři použití se sofosbuvirem/velpatasvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Tato kombinace může být podávánas opatrností a s častým sledováním funkceledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuálnízměna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir(400 mg b.i.d) + emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Raltegravir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21%Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 46%Cmin: ↑ 70% | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabin/tenofovir- disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: ↓ 53%Cmax: ↓ 47%Cmin: ↓ 57%Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 81%Cmax: ↑ 77%Cmin: ↑ 121% | V případě současného podávání sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu se očekává pokles plazmatických koncentrací velpatasviru. Současné podávání sofosbuviru/velpatasviru s režimy obsahujícími efavirenz se nedoporučuje. |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuálnízměna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +emtricitabine/rilpivirin/tenofovir- disoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rilpivirin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 44%Cmin: ↑ 84% | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuálnízměna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
| Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: N/AGS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: N/AVelpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Voxilaprevir:AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34%Ritonavir:AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60%Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% | Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru a darunaviru/ritonaviru můžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir- disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití sesofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Tato kombinace může být podávánas opatrností a s častým sledováním funkceledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuálnízměna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
| Sofosbuvir (400 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabin/tenofovir- disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↓ 23%Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↑ 25%Cmin: ↔ | Není nutná žádná úprava dávkování. |
1 Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (po 12 hodinách) poskytlo podobné
výsledky.
2 Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
3 Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru předpokládaných u pacientů infikovaných HCV.
Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem, efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem (potencovaného ritonavirem, „boosted“), methadonem, ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.
Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
tenofoviru (viz bod 5.2).
Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxilem. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tenofovir-disoproxilu v těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.
V literatuře bylo popsáno, že expozice tenofovir-disoproxilu ve třetím trimestru těhotenství snižuje riziko přenosu HBV z matky na dítě v případě, že se tenofovir-disoproxil podává matkám,
v kombinaci s imunoglobulinem proti hepatitidě B a vakcínou proti hepatitidě B u dětí.
Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou infekcí HBV podáván tenofovir-disoproxil (245 mg) jednou denně ve 28. až 32. týdnu těhotenství a 1. až 2. měsíc po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze získaných údajů nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.
Kojení
Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může
matka s hepatitidou B kojit své dítě.
Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly u kojených dětí hlášeny žádné nežádoucí účinky a matky infikované HBV užívající tenofovir- disoproxil mohou kojit.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být
informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratí.
Souhrn bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám).
U pacientů užívajících přípravek Viread se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).
HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.
Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea (5,4%).
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B (viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti
z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny
v tabulce 3.
Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými dospělými pacienty, kteří dostávali tenofovir-disoproxil (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených dospělých pacientů dostávalo tenofovir-disoproxil 245 mg (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po 144 týdnů.
Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater tenofovir-disoproxilem 245 mg denně (n = 426) nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg denně (n = 215). Nežádoucí účinky pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) nebo -3,9 ml/min/1,73 m2 (podle rovnice stanovené na základě vlivu diety u onemocnění ledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]) po prvních 4 týdnech léčby byl roční pokles funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, uváděný u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem,
-1,41 ml/min za rok (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m2 za rok (podle rovnice MDRD).
Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii (GS-US-174-0108), ve které užívali dospělí pacienti tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo emtricitabin s tenofovir-disoproxilem (n = 45) nebo entekavir (n = 22) po dobu 48 týdnů.
Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7% pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku; u 9% pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo u 16% (7/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxilem, 4% (2/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a 14% (3/22) ze skupiny s entekavirem selhání tolerance. Třináct procent (6/45) pacientů ze skupiny s tenofovir- disoproxilem, 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir- disoproxilem a 9% (2/22) pacientů ze skupiny s entekavirem mělo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu< 2 mg/dl.
Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13% (6/45) ve skupině s tenofovir-disoproxilem, 11% (5/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir- disoproxilem a 14% (3/22) ve skupině s entekavirem. Míra výskytu hepatocelulárního karcinomu byla 18% (8/45) ve skupině s tenofovir-disoproxilem, 7% (3/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a 9% (2/22) ve skupině s entekavirem.
Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měly vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní k lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121), ve které užívalo 280 pacientů rezistentních k lamivudinu tenofovir- disoproxil (n=141) nebo emtricitabin/tenofovir-disoproxil (n=139) po dobu 240 týdnů, nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.
Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou, jsou uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a frekvence. V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000).
Tabulka 3: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na základě zkušeností z klinických studií a po uvedení na trh
| Frekvence | Tenofovir-disoproxil |
| Poruchy metabolismu a výživy: | |
| Velmi časté: | hypofosfatemie1 |
| Méně časté: | hypokalemie1 |
| Vzácné: | laktátová acidóza |
| Frekvence | Tenofovir-disoproxil |
| Poruchy nervového systému: | |
| Velmi časté: | závratě |
| Časté: | bolest hlavy |
| Gastrointestinální poruchy: | |
| Velmi časté: | průjem, zvracení, nauzea |
| Časté: | bolest břicha, břišní distenze, flatulence |
| Méně časté: | pankreatitida |
| Poruchy jater a žlučových cest: | |
| Časté: | zvýšená hladina aminotransferáz |
| Vzácné: | jaterní steatóza, hepatitida |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně: | |
| Velmi časté: | vyrážka |
| Vzácné: | angioedém |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: | |
| Časté: | snížení kostní hustoty3 |
| Méně časté: | rhabdomyolýza1, svalová slabost1 |
| Vzácné: | osteomalacie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)1,2,myopatie1 |
| Poruchy ledvin a močových cest: | |
| Méně časté: | zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) |
| Vzácné: | akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně akutníintersticiální nefritidy)2, nefrogenní diabetes insipidus |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: | |
| Velmi časté: | astenie |
| Časté: | únava |
1 Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
2 Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie frekvence byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu (n = 7 319).
3 Frekvence tohoto nežádoucího účinku byla odhadnuta na základě údajů o bezpečnosti získaných z různých klinických studií
s tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných HBV. Viz také body 5.1.
Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Viread může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz body 4.4).
Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.
HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT
o > 10násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal) a o > 2násobek výchozí hodnoty u 2,6% pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT byl 8 týdnů a stav se normalizoval během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se snížením virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po přerušení terapie infekce HBV (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
HIV-1
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie
GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 93) nebo placebo/srovnávací účinný přípravek (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z- skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin (viz body 5.1).
Osm z 89 pediatrických pacientů (9,0 %) léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 (střední expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů) ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. Tři z těchto pacientů měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir- disoproxilem.
Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii (studie GS-US-174-0115) u
106 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s chronickou hepatitidou B, kteří po dobu 72 týdnů užívali tenofovir-disoproxil 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) a na randomizované studii (studie GS-US-174-0144) u 89 pacientů s chronickou hepatitidou B (ve věku 2 roky až <12 let), kteří po dobu 48 týdnů užívali tenofovir-disoproxil (n=60) nebo placebo (n=29). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil byly shodné s účinky pozorovanými v
klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).
U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. Z- skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů dostávajících placebo (viz body 5.1).
Další zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir- disoproxilem (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin léčených přípravkem Viread se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a
v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.
Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je
134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - VIREAD 33MG/G
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF07
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým (nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir- difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových periferních krevních mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir- difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce. Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci kyseliny mléčné.
Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.
Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir- disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz bod 4.4). Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na tenofovir.
Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg .
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.
Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir- disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78% pacientů mělo virovou nálož
< 5 000 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza
izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.
Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické
HIV-1 RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce tenofovir-disoproxilu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir- disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG24) počtu CD4 (+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti -11 buněk/mm3
u placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxil byla stálá během
48 týdnů (DAVG48 byl -0,57 log10 kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41%, resp. 18%). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2%), léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg .
Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 4,91 log10 kopií/ml, 19% pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18% mělo AIDS. Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.
U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80%, resp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84%, resp. 80% ve skupině stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp. 68% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.
Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log10 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg , resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna
od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a
+283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg , resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.
Mutace K65R se objevila u poněkud vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než v aktivní kontrolní skupině (2,7% oproti 0,7%). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir- disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.
Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro
na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 µmol/l s hodnotami CC50 (50% cytotoxické koncentrace) > 100 µmol/l.
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí k tenofovir-disoproxilu (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV obsahující mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistentcí k adefoviru vykazovaly citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu viru.
Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty
s výchozí mutací spojenou s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.
Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103)
Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater jsou uvedeny v tabulce 4 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u 375 (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAb pozitivních pacientů.
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi (definované jako hladiny HBV DNA
< 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxilem 245 mg byla také spojena s významně většími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem 10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi (definované jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy) (viz tabulka 4 níže).
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir- dipivoxilem (viz tabulka 4 níže).
Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve 48. týdnu
| Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | |||
| Parametr | Tenofovir-disoproxil245 mgn = 250 | Adefovir-dipivoxil10 mgn = 125 | Tenofovir-disoproxil245 mgn = 176 | Adefovir-dipivoxil10 mgn = 90 |
| Kompletní odpověď (%)a | 71* | 49 | 67* | 12 |
| Histologie | 72 | 69 | 74 | 68 |
| Histologickáodpověď (%)b | ||||
| Medián snížení HBV DNA oproti výchozí hodnotěc(log10 kopií/ml) | -4,7* | -4,0 | -6,4* | -3,7 |
| HBV DNA (%)< 400 kopií/ml(< 69 IU/ml) | 93* | 63 | 76* | 13 |
| ALT (%)Normalizované ALTd | 76 | 77 | 68* | 54 |
| Sérologie (%)HBeAg Ztráta/sérokonverze | neuplatňuje se | neuplatňuje se | 22/21 | 18/18 |
| HBsAgZtráta/sérokonverze | 0/0 | 0/0 | 3*/1 | 0/0 |
* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.
a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV DNA a mezí detekce (limit of detection, LOD) testu.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; limit kvantifikace testu HBV Roche Cobas Taqman) ve srovnání
s adefovir-dipivoxilem (studie GS-US-174-0102; 91% pro tenofovir-disoproxil, 56% pro adefovir- dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69% pro tenofovir-disoproxil, 9% pro adefovir-dipivoxil).
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy
(n = 51) a pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální ALT (n = 21) a abnormální ALT (n = 405) ve výchozím stavu při kombinaci studií GS-US-174-0102 a
GS-US-174-0103. Čtyřicet devět z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. 73% pacientů již léčených nukleosidy a 69% pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90% pacientů již léčených nukleosidy a 88% pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT ve výchozím stavu a 88% pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA
< 400 kopií/ml.
Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103
Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 pokračovalo do 384. týdne 77%, resp. 61% pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384 týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při udržovací léčbě tenofovir-disoproxilem (viz tabulky 5 a 6 níže) přetrvávaly.
Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie
| Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | ||||||||||||
| Parametra | Tenofovir-disoproxil 245 mgn = 250 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mgn = 125 | ||||||||||
| Týden | 96b | 144e | 192g | 240i | 288l | 384o | 96c | 144f | 192h | 240j | 288m | 384p |
| HBV DNA (%)< 400 kopií/ml(< 69 IU/ml) | 90 | 87 | 84 | 83 | 80 | 74 | 89 | 88 | 87 | 84 | 84 | 76 |
| ALT (%)Normalizované ALTd | 72 | 73 | 67 | 70 | 68 | 64 | 68 | 70 | 77 | 76 | 74 | 69 |
| Sérologie (%) HBeAg Ztráta/séro- konverze | neu- plat- ňujese | neu- plat- ňujese | neu- plat- ňujese | neu- plat- ňujese | neu- plat- ňujese | neu- plat- ňuje se | neu- plat- ňujese | neu- plat- ňujese | neu- plat- ňuje se | neu- plat- ňujese | neu- plat- ňujese | neu- plat- ňujese |
| HBsAgZtráta/séro- konverze | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 1/1n | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0k | 1/1n | 1/1n |
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-tenofovir-disoproxil).
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem.
Tabulka 6: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie
| Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | ||||||||||||
| Parametra | Tenofovir-disoproxil 245 mgn = 176 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mgn = 90 | ||||||||||
| Týden | 96b | 144e | 192h | 240j | 288m | 384o | 96c | 144f | 192i | 240k | 288n | 384p |
| HBV DNA (%)< 400 kopií/ml(< 69 IU/ml) | 76 | 72 | 68 | 64 | 61 | 56 | 74 | 71 | 72 | 66 | 65 | 61 |
| ALT (%)Normalizované ALTd | 60 | 55 | 56 | 46 | 47 | 47 | 65 | 61 | 59 | 56 | 57 | 56 |
| Sérologie (%) HBeAg Ztráta/séro- konverze HBsAgZtráta/séro- konverze | 26/23 | 29/23 | 34/25 | 38/30 | 37/25 | 30/20 | 24/20 | 33/26 | 36/30 | 38/31 | 40/31 | 35/24 |
| 5/4 | 8/6g | 11/8g | 11/8l | 12/8l | 15/12l | 6/5 | 8/7g | 8/7g | 10/ 10l | 11/ 10l | 13/11l | |
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-ITT).
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-tenofovir-disoproxil).
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem.
Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 7 níže). Devadesát pět procent (225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99% (93/94) pacientů s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy: 5 - 6) nezaznamenalo 26% (24) žádnou změnu Ishakova skóre fibrózy a 72% (68) zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.
Tabulka 7: Histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem
| Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | |||
| Tenofovir-disoproxil245 mg n = 250c | Přechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mgn = 125d | Tenofovir-disoproxil245 mg n = 176c | Přechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mgn = 90d | |
| Histologická odpověďa,b (%) | 88[130/148] | 85 [63/74] | 90 [63/70] | 92 [36/39] |
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater (chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání emtricitabinu byla vyloučena (celkem 17 jedinců v obou studiích).
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby tenofovir- disoproxilem.
Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovir- disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml
(n = 18) oproti výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje. Navíc mělo 61% pacientů normální ALT ve 48.týdnu.
Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií (HBV DNA
≥ 1 000 kopií/ml), když užívali adefovir-dipivoxil 10 mg po déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu bylo 57% pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60% pacientů randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66% (35/53) pacientů
k poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69% (36/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem (p = 0,672). Navíc mělo 55% (29/53) pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; limit kvantifikace testu HBV Roche Cobas Taqman) oproti 60% (31/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir- disoproxilem (p = 0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou trvající déle než 24 týdnů je obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.
Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)
Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientů s jaterní dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovir- disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent (19/45) pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20% (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů (20%) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.
U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74% (29/39) pacientů ze skupiny léčené tenofovir-disoproxilem a 94% (33/35) s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem hodnotu HBV DNA
< 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.
Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným tenofovir-disoproxilem, (viz tabulka 8 níže).
Tabulka 8: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu
| Studie 174-0108 | |||
| Parametr | Tenofovir-disoproxil245 mg(n = 45) | Emtricitabin 200 mg/tenofovir-disoproxil 245 mg(n = 45) | Entekavir(0,5 mg nebo 1 mg)n = 22 |
| Selhání tolerance (trvalé přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku který se objevil během léčby)n (%)a | 3 (7%) | 2 (4%) | 2 (9%) |
| Potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu≥ 0,5 mg/dl oproti výchozímu stavu nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dln (%)b | 4 (9%) | 3 (7%) | 1 (5%) |
| HBV DNA n (%)< 400 kopií/ml n (%) | 31/44 (70%) | 36/41 (88%) | 16/22 (73%) |
| ALT n (%)Normální hladina ALT | 25/44 (57%) | 31/41 (76%) | 12/22 (55%) |
| ≥ 2bodové snížení v skóre CPT oproti výchozímu stavu n (%) | 7/27 (26%) | 12/25 (48%) | 5/12 (42%) |
| Průměrná změna v skóre CPT oproti výchozímu stavu | -0,8 | -0,9 | -1,3 |
| Průměrná změna ve skóre MELD (Model for End-Stage Liver Disease, Model pro terminální stadiumonemocnění jater) oproti výchozímu stavu | -1,8 | -2,3 | -2,6 |
a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000.
Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-0108
Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50% (21/42) pacientů léčených tenofovir-disoproxilem, 76% (28/37) pacientů léčených emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a 52% (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA
< 400 kopií/ml ve 168. týdnu.
Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. Týdnu (studie GS-US-174-0121) Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280) s kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy rezistence k lamivudinu (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem plus tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5% pacientů HBeAg negativních, 47,5%
bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l.
Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů (83%) randomizovaných do skupiny s tenofovir- disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů (65%) mělo normalizované hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze
139 pacientů (83%) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 59 z 83 pacientů (71%) mělo normalizované hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir- disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů (25%) ke ztrátě HBeAg a u 8 ze 65 pacientů (12%) došlo
k anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů (19%) ke ztrátě HbeAg a u 7 z
68 pacientů (10%) došlo k anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. U dvou pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k anti-HBs sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBs sérokonverzi.
Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních
(GS-US-1740103, n = 176) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir- disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.
Dvě stě patnáct HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních
(GS-US-1740103, n = 90) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou adefovir-dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192.
(n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.
Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými
s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxil po dobu
až 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV na začátku a během léčby byly k dispozici pro 6
z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro 5 pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.
Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu na začátku studie tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml) na konci jejich léčby tenofovir-disoproxilem. Z toho byly
k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby pro 2 ze
4 pacientů. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.
V pediatrické studii (GS-US-174-0115) nejprve dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu na začátku studie) zaslepenou léčbu tenofovir- disoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir- disoproxilem (skupina tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6),
v 72. týdnu (n = 5), v 96. týdnu (n = 4), ve 144. týdnu (n = 2) a ve 192. týdnu (n = 3). Padesát čtyři pacientů (včetně 2 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie) dostávalo nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou tenofovir-disoproxilem (skupina PLB [placebo]-tenofovir-disoproxil). Genotypové hodnocení bylo
provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu (n = 17), ve
144. týdnu (n = 7) a ve 192. týdnu (n = 8). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.
V pediatrické studii (GS-US-174-0144) byly k dispozici genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, pro 9 z 10 pacientů ve 48. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA > 400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem (skupina TDF-TDF) nebo z placeba (skupina PLB-TDF) po nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze
6 pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA
> 400 kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144. nebo 192. týdne žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.
Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci
s optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro Z-skóre BMD bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir- disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře
o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.
Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu
(n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83% pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml
ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir- disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir- disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byly 0,032 a 0,087 pro Z-skóre BMD bederní páteře a
-0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4%) BMD bederní páteře byl ve
48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů. Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.
Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
8 pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili (střední expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů).
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a
HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA
≥ 105 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT (≥ 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) po dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již léčeni režimy na základě interferonu (> 6 měsíců před screeningem) nebo jakoukoli jinou perorální nukleozidovou/nukleotidovou léčbou infekce HBV neobsahující tenofovir-disoproxil
(> 16 týdnů před screeningem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir- disoproxilem celkem 88% (46/52) pacientů a 0% (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml. Sedmdesát čtyři procent pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovir-
disoproxilem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31% (13/42) ve skupině užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy (n = 20) a u pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy (n = 32), včetně pacientů rezistentních na lamivudin (n = 6). Devadesát pět procent pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy, 84% pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83% pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96% (27/28) imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA ≥ 105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0% (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA
< 400 kopií/ml. Sedmdesát pět procent (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34% (11/32) pacientů ve skupině užívající placebo.
Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u pacientů, kteří dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem (skupina tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil): 86,5% (45/52) pacientů ve skupině tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml.
Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA
< 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem (skupina PLB-tenofovir-disoproxil): 74,1% (40/54) pacientů ve skupině PLB-tenofovir-disoproxil mělo ve
192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil byl 75,8% (25/33) mezi těmi, kteří byli HBeAg pozitivní na začátku studie, a 100,0% (2 ze 2 pacientů) mezi těmi, kteří byli na začátku studie HBeAg negativní. Podobné zastoupení pacientů ve skupinách tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil a PLB-tenofovir- disoproxil (37,5%, resp. 41,7%) zaznamenalo do 192. týdne sérokonverzi k anti-HBs.
Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 uvádí tabulka 9:
Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu
| Začátek studie | 72. týden | 192. týden | ||||
| Tenofovir- disoproxil- tenofovir-disoproxil | PLB-tenofovir- disoproxil | Tenofovir- disoproxil- tenofovir-disoproxil | PLB-tenofovir- disoproxil | Tenofovir- disoproxil- tenofovir-disoproxil | PLB-tenofovir- disoproxil | |
| Průměrné Z-skóre BMD bedernípáteře (SD)a | −0,42(0,762) | -0,26(0,806) | -0,49(0,852) | -0,23(0,893) | -0,37(0,946) | -0,44(0,920) |
| Změna oproti průměrnému Z-skóre BMD bederní páteře (SD) na začátkustudiea | Neuplatňujese | Neuplatňujese | -0,06(0,320) | 0,10(0,378) | 0,02(0,548) | -0,10(0,543) |
| Průměrné Z-skóre BMD celéhotěla (SD)a | −0,19(1,110) | −0,23(0,859) | −0,36(1,077) | −0,12(0,916) | −0,38(0,934) | −0,42(0,942) |
| Změna oproti průměrnému Z-skóre BMD celého těla (SD) na začátkustudiea | Neuplatňujese | Neuplatňujese | −0,16(0,355) | 0,09(0,349) | -0,16(0,521) | -0,19(0,504) |
| Alespoň 6% pokles BMD bederní páteřeb | Neuplatňujese | Neuplatňujese | 1,9%(1 pacient) | 0% | 3,8%(2 pacienti) | 3,7%(2 pacienti) |
| Alespoň 6% pokles BMD celého tělab | Neuplatňujese | Neuplatňujese | 0% | 0% | 0% | 1,9%(1 pacient) |
| Průměrný nárůst BMD bederní páteřev % | Neuplatňujese | Neuplatňujese | 5,14% | 8,08% | 10,05% | 11,21% |
| Průměrný nárůst BMD celého těla v % | Neuplatňujese | Neuplatňujese | 3,07% | 5,39% | 6,09% | 7,22% |
a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne
Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg (n=60) nebo dostávali placebo (n=29) jednou denně po dobu 48 týdnů. Pacienti nesměli být dosud
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA >105 kopií/ml (~ 4,2 log10 IU/ml) a ALT >1,5násobek horní hranice normy (ULN, Upper Limit of Normal). V 48. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % (46 ze 60) pacientů a 7 % (2 z 29) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). 66 % pacientů (38 z 58) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 15 % (4 z 27) ve skupině užívající placebo. 25 % (14 z 56) pacientů ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 24 % (7 z 29) pacientů ve skupině užívající placebo dosáhlo ve 48. týdnu sérokonverze HBeAg.
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již léčených, a to u 76 % (38/50) dosud neléčených pacientů a 80 % (8/10) již léčených pacientů, kteří dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Odpověď na léčbu tenofovir- disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní,
v porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % (43/56) HBeAg pozitivních a u 75,0 % (3/4) HBeAg negativních pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml
(69 IU/ml). Distribuce genotypů HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxil a ve
skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C (43,8 %) nebo genotyp D (41,6 %) s nižším a podobným výskytem genotypu A a B (obojí 6,7 %). Pouze 1 pacient randomizovaný do skupiny s tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml)] s nižší četností odpovědi u pacientů s infekcí genotypem D (55 %).
Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir- disoproxilem (skupina TDF-TDF): 83,3 % (50/60) subjektů ve skupině TDF-TDF mělo HBV DNA
< 400 kopií/ml (69 IU/ml) ve 192. týdnu. Mezi subjekty, které dostávaly placebo během dvojitě zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby otevřeným TDF (skupina PLB-TDF): 62,1 % (18/29) subjektů ve skupině PLB-TDF mělo HBV DNA
< 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % (na základě kritérií stanovených centrální
laboratoří). Podobná procenta u subjektů ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF (33,9 %, resp. 34,5 %) vykazovala sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin nevykazovaly sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve
192. týdnu byly zachovány u všech genotypů A, B a C (80-100 %) ve skupině TDF-TDF. Ve 192. týdnu byla přesto pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D (77 %), ale se zlepšením v porovnání s výsledky ve 48. týdnu (55 %).
Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0144 uvádí tabulka 10:
Tabulka 10: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, ve 48. a 192. týdnu
| Začátek studie | 48. týden | 192. týden | ||||
| TDF | PLB | TDF-TDF | PLB-TDF | TDF-TDF | PLB-TDF | |
| Průměrné Z-skóre BMD bederní páteře (SD) | -0,08(1,044) | -0,31(1,200) | -0,09(1,056) | -0,16(1,213) | -0,20(1,032) | -0,38(1,344) |
| Změna oproti průměrnému Z- skóre BMD bederní páteře (SD) na začátkustudie | Neuplatňujese | Neuplatňujese | -0,03(0,464) | 0,23(0,409) | -0,15(0,661) | 0,21(0,812) |
| Průměrné Z-skóre BMD celého těla(SD) | -0,46(1,113) | -0,34(1,468) | -0,57(0,978) | -0,05(1,360) | -0,56(1,082) | -0,31(1,418) |
| Změna oproti průměrnému Z- skóre BMD celého těla (SD) nazačátku studie | Neuplatňujese | Neuplatňujese | −0,18(0,514) | 0,26(0,516) | -0,18(1,020) | 0,38(0,934) |
| Kumulativní incidence poklesu≥ 4% od počátkustudie u BMDbederní páteřea | Neuplatňujese | Neuplatňujese | 18,3 % | 6,9 % | 18,3 % | 6,9 % |
| Kumulativní incidence poklesu≥ 4% od počátkustudie u BMDcelého tělaa | Neuplatňujese | Neuplatňujese | 6,7 % | 0 % | 6,7 % | 0 % |
| Průměrný nárůst BMD bederní páteře v % | Neuplatňujese | Neuplatňujese | 3,9 % | 7,6 % | 19,2 % | 26,1 % |
| Průměrný nárůst BMD celého tělav % | Neuplatňujese | Neuplatňujese | 4,6 % | 8,7 % | 23,7 % | 27,7 % |
a Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Viread u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na tenofovir a formaldehyd.
Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát. Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné (koeficient odchylky v %) výsledné hodnoty Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml, resp. 64,4 (39,4%) ng/ml.
Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir- disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně 40% a Cmax přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se střední Cmax v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu spolu
s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.
Distribuce
Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba tenofoviru k proteinu plasmy nebo séra byla in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.
Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných) než byly ty, které byly pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxil v koncentraci 100 μmol/l neměl žádný účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%), ale statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých přípravků metabolizovaných CYP450.
Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80% dávky v nezměněném stavu. Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně 300 ml/min). Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.
Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje multirezistentní protein 4 (Multidrug Resistant Protein 4, MRP 4).
Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir- disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.
Věk
Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let).
Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.
Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.
Pediatrická populace
HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností ≥ 35 kg a u 23 dětí infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz tabulka 10 níže). Expozice tenofoviru u těchto pediatrických pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo 6,5 mg tenofovir-disoproxilu /kg tělesné hmotnosti až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.
Tabulka 11: Průměrné (± SD) hodnoty farmakokinetických parametrů tenofoviru podle věkových skupin u pediatrických pacientů
| Dávka a léková forma | 245 mg potahované tablety12 až < 18 let (n = 8) | 6.5 mg/kg granule2 až < 12 let (n = 23) |
| Cmax (μg/ml) | 0,38 ± 0,13 | 0,24 ± 0,13 |
| AUCtau (μg·h/ml) | 3,39 ± 1,22 | 2,59 ± 1,06 |
Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HBV užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.
Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HBV a léčených perorálně tenofovir-disoproxilem v denní dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti (v tabletách nebo granulích) až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím dosaženým u pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce 6,5 mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.
Farmakokinetické studie nebyly prováděny u dětí mladších 2 let. Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir- disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) u dospělých (normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká
při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí
ledvin je průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru zvýšená
z 2 185 (12%) ng·h/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml, resp. 15 985 (45%) ng·h/ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin.
Ke stanovení doporučení ohledně dávky a intervalu mezi dávkami pro dospělé pacienty s různými stupni poruchy funkce ledvin byly použity modely farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou u dospělých jedinců neinfikovaných HIV ani HBV s různými stupni poruchy funkce ledvin (viz
bod 4.2).
Pro dospělé pacienty s vypočtenou clearance kreatininu (CrCl) 30 až 49 ml/min, 20 až 29 ml/min, resp. 10 až 19 ml/min se doporučují dávky 132 mg, 65 mg a 33 mg tenofovir-disoproxilu ve formě granulí jednou denně. I když se neočekává, že by tyto dávky přesně odrážely farmakokinetický profil tenofoviru u pacientů s normální funkcí ledvin léčených tenofovir-disoproxilem ve formě potahovaných tablet 245 mg, považují se za nejlepší poměr přínosu a rizika pro pacienty s poruchou funkce ledvin.
U jedinců v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD)
(CrCl < 10 ml/min), kteří potřebují hemodialýzu, omezuje dávka 16,5 mg tenofovir-disoproxilu po ukončení hemodialýzy předpokládanou systémovou akumulaci tenofoviru na přibližně 2násobek expozice ve srovnání s hodnotami pozorovanými u pacientů s normální renální funkcí užívajících tenofovir-disoproxil ve formě potahovaných tablet 245 mg. Toto doporučené dávkování vyvažuje potřebu omezit akumulaci léku při snaze udržovat dostatečné koncentrace tenofoviru během intervalu mezi dávkami podobné minimálním koncentracím pozorovaným u pacientů s normální funkcí ledvin léčených tenofovir-disoproxilem ve formě potahovaných tablet 245 mg.
Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez
hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.
Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.4).
Porucha funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatně změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné (koeficient odchylky v %) hodnoty Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly
223 (34,8%) ng/ml, resp. 2 050 (50,8%) ng·h/ml v porovnání s 289 (46,0%) ng/ml a
2 310 (43,5%) ng·h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8%) ng/ml a
2 740 (44,0%) ng·h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.
Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních mononukleárech (PBMC) je přibližně 50 hodin, zatímco poločas v buňkách PBMC stimulovaných fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.
