ECANSYA 300MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ECANSYA 300MG
Přípravek Ecansya je indikován k léčbě:
-
adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (stadia C podle Dukese) (viz bod 5.1).
-
metastazujícího kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).
-
první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).
-
pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie má zahrnovat antracyklin.
-
pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu v monoterapii po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.
Kapecitabin má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech pacientů během prvního cyklu léčby.
V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena.
V tabulce 1, resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu těla při úvodních dávkách přípravku Ecansya 1250 mg/m2 a 1000 mg/m2.
Dávkování
Doporučené dávkování (viz bod 5.1):
Monoterapie
Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu
Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu je doporučena úvodní dávka 1250 mg/m2 užívaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové denní dávce 2500 mg/m2) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stadiu III se doporučuje délka léčby
-
měsíců.
Kombinovaná léčba
Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku
Při kombinované léčbě má být doporučená úvodní dávka kapecitabinu snížena na 800 - 1000 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625 mg/m2 dvakrát denně při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je doporučená úvodní dávka
800 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m2 v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu má být u pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou podána před zahájením léčby cisplatinou premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle souhrnu údajů
o přípravku pro oxaliplatinu. Adjuvantní léčba nemocných s nádorem tlustého střeva stadia III je doporučena v trvání 6 měsíců.
Karcinom prsu
V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastazujícího karcinomu prsu 1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající
1 hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem by měla být před zahájením léčby docetaxelem podána premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.
Výpočet dávky přípravku Ecansya
Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1250 mg/m2
Dávka 1250 mg/m2 (dvakrát denně) Plná dávka1250 mg/m2 Počet 150mg tablet, 300mg tablet a/nebo 500mg tablet na jedno podání (každá dávka je podávána ráno a večer) Snížená dávka (75%)950 mg/m2 Snížená dávka (50%)625 mg/m2 Plocha tělesnéhopovrchu (m2) Jedna podávanádávka (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Jedna podávanádávka (mg) Jedna podávanádávka (mg) ≤ 1,26 1500 - - 3 1150 800 1,27 – 1,38 1650 1 - 3 1300 800 1,39 – 1,52 1800 - 1 3 1450 950 1,53 – 1,66 2000 - - 4 1500 1000 1,67 – 1,78 2150 1 - 4 1650 1000 1,79 – 1,92 2300 - 1 4 1800 1150 1,93 – 2,06 2500 - - 5 1950 1300 2,07 – 2,18 2650 1 - 5 2000 1300 ≥ 2,19 2800 - 1 5 2150 1450 Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1000 mg/m2
Dávka 1000 mg/m2 (dvakrát denně) Plná dávka1000 mg/m2 Počet 150mg tablet, 300mg tablet a/nebo 500mg tablet na jedno podání (každá dávka je podávána ráno a večer) Snížená dávka (75%)750 mg/m2 Snížená dávka (50%)500 mg/m2 Plocha tělesnéhopovrchu (m2) Jedna podávanádávka (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Jedna podávanádávka (mg) Jedna podávanádávka (mg) ≤ 1,26 1150 1 - 2 800 600 1,27 – 1,38 1300 - 1 2 1000 600 1,39 – 1,52 1450 1 1 2 1100 750 1,53 – 1,66 1600 - 2 2 1200 800 1,67 – 1,78 1750 1 2 2 1300 800 1,79 – 1,92 1800 - 1 3 1400 900 1,93 – 2,06 2000 - - 4 1500 1000 2,07 – 2,18 2150 1 - 4 1600 1050 ≥ 2,19 2300 - 1 4 1750 1100 Úprava dávkování během léčby
Obecně
Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, nemá být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že
v případě výskytu středně těžkých nebo těžkých nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit léčbu. Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená úprava dávkování při projevech toxicity přípravku.
Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)
Stupeň toxicity* Změny dávkyv průběhu léčebného cyklu Úprava dávek pro příští léčebný cyklus/dávku (% úvodnídávky) Stupeň 1 Udržovací dávka Udržovací dávka -1.výskyt Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1 100 % -2.výskyt 75 % -3.výskyt 50 % -4.výskyt Trvaleukončit léčbu Není relevantní -1.výskyt Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení nastupeň 0-1 75 % -2.výskyt 50 % -3.výskyt Trvale ukončitléčbu Není relevantní -1.výskyt Trvale přerušit léčbu neboPokud lékař usoudí, že pokračování léčby jev nejlepším zájmu pacienta, přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení nastupeň 0-1 50 % -2.výskyt Trvale ukončitléčbu Není relevantní -
Stupeň 2
-
Stupeň 3
-
Stupeň 4
*Dle Obecných kritérií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné nádory (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria) (verze 1) nebo dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků programu
hodnocení nádorové léčby Amerického národního institutu pro zhoubné nádory (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verze 4.0. Plantopalmární erytrodysestezie („hand-foot“ syndrom)
a hyperbilirubinemie viz bod 4.4.
Hematologie
Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být léčba kapecitabinem přerušena.
Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu
Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3 uvedené výše, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).
V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku (dalších léčivých přípravků), má být odloženo podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi léčivými přípravky.
Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku upravit v souladu s příslušnými informacemi o přípravku.
Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem (dalšími léčivými přípravky) trvale ukončit, je možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.
Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.
Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s dalšími léčivými přípravky
Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3 uvedené výše, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).
Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti
a účinnosti, aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se použití přípravku u pacientů s jaterním poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.
Porucha funkce ledvin
Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu méně než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s poruchou renálních funkcí středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 %
z úvodní dávky 1250 mg/m2. Při úvodní dávce 1000 mg/m2 není u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 51 – 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutná pečlivá monitorace a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba přípravkem Ecansya ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování
při poruše funkce ledvin platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod
„Starší pacienti“).
Starší osoby
Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími pacienty však byly u pacientů ≥ 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně vznikající v souvislosti s léčbou.
Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů ≥ 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.
- V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m2 2x denně).
Pokud u pacientů ≥ 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci
s docetaxelem není pozorována žádná toxicita, dávka kapecitabinu může být opatrně zvyšována na 1250 mg/m2 dvakrát denně.
Pediatrická populace
Nejsou k dispozici relevantní údaje o použití kapecitabinu v pediatrické populaci v indikaci karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu.
Způsob podání
Tablety přípravku Ecansya se mají spolknout celé a zapít vodou do 30 minut po jídle. Tablety přípravku Ecansya se nemají drtit ani krájet.
-
-
Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.
-
Hypersenzitivita na kapecitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na fluoruracil.
-
Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).
-
V průběhu těhotenství a kojení.
-
U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.
-
U pacientů s těžkou poruchou funke jater.
-
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).
-
Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem (viz body 4.4 a 4.5 pro lékové interakce).
-
Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu nelze příslušný léčivý přípravek použít.
Dávku limitující toxicita
Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolest břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha (kožní reakce ruka – noha, palmo-plantární erytrodysestezie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení dávek.
Průjem
Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem
2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky
krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby by měla být dávka redukována (viz bod 4.2).
Dehydratace
Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání kapecitabinu s léčivými přípravky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena, dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).
Syndrom ruka-noha také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmo-plantární erytrodysestezie nebo chemoterapií navozený akrální erytém. Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné aktivity.
Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Přetrvávající nebo závažný syndrom ruka-noha (stupně 2 a výše) může nakonec vést ke ztrátě otisků prstů, což může mít dopad na identifikaci pacienta. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B6 (pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů léčených přípravkem Ecansya je účinný dexpanthenol.
Kardiotoxicita
S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz bod 4.8).
Hypo- nebo hyperkalcemie
V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).
Centrální nebo periferní nervový systém
Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).
Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy
Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.
Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
V interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty by měla být antikoagulační odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia
přiměřeně upravena (viz bod 4.5).
Brivudin
Brivudin nesmí být podáván současně s kapecitabinem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce kapecitabinu (viz body 4.3 a 4.5). V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni kapecitabinem, mají být provedena účinná opatření ke snížení toxicity kapecitabinu. Doporučuje se okamžitý nástup do nemocnice. Všechna opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí a dehydratace.
Porucha funkce jater
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s poruchou funkce jater mají být pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou jater pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT, AST) na
> 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na ≤ 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na ≤ 2,5 x horní hranice normy.
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/ min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz body 4.2 a 4.3).
Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD):
Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např. stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.
K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo po zvýšení dávky.
Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný (0,01 – 0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou vystaveni vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Ecansya léčeni (viz bod 4.3).
Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého sledování pacienta následné dávky zvýšit.
Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Ecansya se doporučuje provést vyšetření fenotypu a/nebo genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba zohlednit příslušná klinická doporučení.
Zhoršená funkce ledvin může vést ke zvýšení hladin uracilu v krvi s rizikem nesprávné diagnózy deficitu DPD u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).
Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.
Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T
a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i další vzácné varianty.
Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.
Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.
Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.
Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického (afroamerického) nebo asijského původu.
Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.
Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladiny uracilu v krvi mají být interpretovány s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod „Testování ke stanovení deficitu DPD“ výše).
Oftalmologické komplikace
Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má být zahájena dle klinických potřeb.
Závažné kožní reakce
Přípravek Ecansya může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání přípravku Ecansya má být trvale ukončeno u pacientů, u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.
Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje laktózu jako pomocnou látku, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tablety přípravku Ecansya se nemají drtit ani krájet. V případě expozice buď pacienta, nebo pečovatele rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám přípravku Ecansya se mohou objevit nežádoucí účinky (viz.bod 4.8).
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Interakce s jinými léčivými přípravky
Brivudin
Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluoropyrimidiny (např. kapecitabin, fluoruracil, tegafur) vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy brivudinem. Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být brivudin podáván současně s kapecitabinem (viz body 4.3 a 4.4). Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce kapecitabinu.
Substráty cytochromu P450 2C9
Kromě warfarinu nebyly provedeny studie interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9. Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 (např. fenytoinu) je nutno postupovat opatrně. Viz též níže interakce s kumarinovými antikoagulancii a bod 4.4.
Kumarinová antikoagulancia
U pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia jako jsou warfarin nebo fenprokumon byly hlášeny poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem.
V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91 % zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down regulaci“ izoenzymů 2C9, ale nemá žádný vliv na izoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.
Fenytoin
Při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.
Kyselina folinová/kyselina listová
Studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je 3000 mg/m2 za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou (30 mg perorálně 2x denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m2 za den. Zvýšení toxicity může být významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou listovou.
Antacida
Byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací kapecitabinu a jednoho metabolitu (5´- DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 velké metabolity (5´- DFUR, 5-FU a FBAL).
Alopurinol
U 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU. Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.
Interferon alfa
Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s interferonem alfa-2a (3 MIU/m2/den) 2000 mg/m2 ve srovnání s 3000 mg/m2 při užívání samotného kapecitabinu.
Radioterapie
Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3000 mg/m2 denně při podávání samotného kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu 2000 mg/m2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.
Oxaliplatina
Pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitů, volné ani celkové platiny.
Bevacizumab
Bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.
Interakce s potravinami
V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).
Ženy v reprodukčním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženám v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno potenciální riziko pro plod. Během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce kapecitabinu má být používána účinná metoda antikoncepce.
Na základě nálezů genetické toxicity mají pacienti mužského pohlaví s partnerkami v reprodukčním věku během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce kapecitabinu používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován
v průběhu těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se kapecitabin vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie k posouzení vlivu kapecitabinu na tvorbu mléka nebo na jeho přítomnosti v lidském mateřském mléce. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů.
Vzhledem k tomu, že potenciální riziko poškození kojeného dítěte není známo, kojení musí být během léčby kapecitabinem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Ecansya na fertilitu. Ženy ve fertilním věku a muži byli zařazeni do pivotních studií s přípravkem Ecansya, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).
Ecansya má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může vyvolat závratě, únavu a nauzeu.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastazujícího karcinomu prsu, metastazujícího kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.
Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky přípravku byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolest břicha a stomatitida), syndrom
ruka-noha (palmo-plantární erytrodysestezie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.
Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné
(< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Monoterapie kapecitabinem
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na souhrnných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné ze souhrnné analýzy.
Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
| Tělesný systém | Velmi častéVšechny stupně | ČastéVšechny stupně | Méně častéZávažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3-4) nebo považované za medicínskyrelevantní | Vzácné/velmi vzácné (zkušenosti po uvedení přípravku na trh) |
| Infekce a infestace | - | Herpetické infekce, nazofaryngitida, infekce dolních dýchacích cest | Sepse, infekce močového traktu, celulitida, tonzilitida, faryngitida, orální kandidóza, chřipka, gastroenteritida, mykotická infekce, infekce, zubníabscesy | |
| Novotvary benigní, malignía blíže neurčené | - | - | Lipom |
| Tělesný systém | Velmi častéVšechny stupně | ČastéVšechny stupně | Méně častéZávažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3-4) nebo považované za medicínskyrelevantní | Vzácné/velmi vzácné (zkušenosti po uvedení přípravku na trh) |
| Poruchy krve a lymfatického systému | - | Neutropenie, anemie | Febrilní neutropenie, pancytopenie, granulocytopenie, trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anemie, zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) / prodloužení protrombinovéhočasu | |
| Poruchy imunitníhosystému | - | - | Hypersenzitivita | Angioedém (vzácné) |
| Poruchy metabolismu a výživy | Anorexie | Dehydratace, pokles tělesné hmotnosti | Diabetes, hypokalemie, poruchy chuti k jídlu, malnutrice,hypertriglyceridemie, | |
| Psychiatrické poruchy | - | Insomnie, deprese | Stav zmatenosti, panická ataka,depresivní nálada, pokles libida | |
| Poruchy nervového systému | - | Bolest hlavy, letargie, závratě, parestézie, dysgeuzie | Afázie, porucha paměti, ataxie, synkopa, porucha rovnováhy, porucha smyslového vnímání,periferní neuropatie | Toxická leukoencefalopatie (velmi vzácné) |
| Poruchy oka | - | Zvýšené slzení, konjunktivitida, podráždění očí | Snížená zraková ostrost, diplopie | Stenóza slzovodů (vzácné), onemocnění rohovky (vzácné), keratitida (vzácné), keratitispunctata (vzácné) |
| Poruchy ucha a labyrintu | - | - | Vertigo, bolest ucha |
| Tělesný systém | Velmi častéVšechny stupně | ČastéVšechny stupně | Méně častéZávažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3-4) nebo považované za medicínskyrelevantní | Vzácné/velmi vzácné (zkušenosti po uvedení přípravku na trh) |
| Srdeční poruchy | - | - | Nestabilní angina pectoris, angina pectoris, ischemie/infarkt myokardu, atriální fibrilace, arytmie, tachykardie, sinusovátachykardie, palpitace | Fibrilace komor (vzácné), prodloužení QT intervalu (vzácné), torsade de pointes (vzácné), bradykardie (vzácné),vazospasmus (vzácné) |
| Cévní poruchy | - | Tromboflebitida | Hluboká žilní trombóza, hypertenze, petechie, hypotenze, návaly, chlad v periferníchčástech těla | |
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | - | Dyspnoe, epistaxe, kašel, rýma | Plicní embolie, pneumotorax, hemoptýza, astma,námahová dušnost | |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem, zvracení, nauzea, stomatitida, bolest břicha | Gastrointestinální krvácení, zácpa, bolest v epigastriu, dyspepsie, flatulence, sucho v ústech | Obstrukce střeva, ascites, enteritida, gastritida, dysfagie, bolest v hypogastriu, ezofagitida, břišní diskomfort, gastroezofageální reflux, kolitida, krevve stolici | |
| Poruchy jater a žlučových cest | - | Hyperbilirubinemie, abnormality jaterních testů | Žloutenka | Selhání jater (vzácné), cholestatická hepatitida(vzácné) |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Syndrom palmo-plantárníerytrodysestezie** | Vyrážka, alopecie, erytém, suchá kůže, pruritus, hyperpigmentace kůže, makulózní exantém, deskvamace kůže, dermatitida, poruchy pigmentace,poruchy nehtů | Puchýř, kožní vřed, vyrážka, kopřivka, fotosenzitivní reakce, palmární erytém, otok obličeje, purpura, kožní reakce v místě předešlého ozáření (radiační recall syndrom) | Kožní lupus erythematosus (vzácné), závažné kožní reakce, jako jsou Stevens- Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (velmi vzácné) (viz bod4.4) |
| Tělesný systém | Velmi častéVšechny stupně | ČastéVšechny stupně | Méně častéZávažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3-4) nebo považované za medicínskyrelevantní | Vzácné/velmi vzácné (zkušenosti po uvedení přípravku na trh) |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | - | Bolest končetin, bolest zad, artralgie | Otok kloubu, bolest kostí, bolestv obličeji, svalová a kosterní ztuhlost,svalová slabost | |
| Poruchy ledvin a močových cest | - | - | Hydronefróza, inkontinence moči, hematurie, nykturie, zvýšení kreatininu vkrvi | |
| Poruchy reprodukčníhosystému a prsu | - | - | Vaginální krvácení | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava, astenie | Pyrexie, periferní edém, malátnost, bolest na hrudi | Edém, zimnice, onemocnění podobné chřipce, ztuhlost, zvýšení tělesnéteploty |
** Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom palmo- plantární erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů (viz bod 4.4).
Kapecitabin v kombinované léčbě
Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii
u kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SmPC).
Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např. periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná
u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.
Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem vyskytovaly častěji
| Tělesný systém | Velmi častéVšechny stupně | ČastéVšechny stupně | Vzácné/velmi vzácné (zkušenosti po uvedenípřípravku na trh) |
| Infekce a infestace | - | Herpes zoster, infekce močovéhotraktu, orální |
| Tělesný systém | Velmi častéVšechny stupně | ČastéVšechny stupně | Vzácné/velmi vzácné (zkušenosti po uvedení přípravku natrh) |
| kandidóza, infekce horních cest dýchacích, rinitida chřipka, +infekce,opar | |||
| Poruchy krve a lymfatického systému | +Neutropenie,+leukopenie,+anemie,+neutropenickáhorečka, trombocytopenie | Útlum kostní dřeně, +febrilní neutropenie | |
| Poruchy imunitníhosystému | - | Hypersenzitivita | |
| Poruchy metabolismu a výživy | Pokles chuti k jídlu | Hypokalemie, hyponatremie, hypomagnesemie,hypokalcemie, hyperglykemie | |
| Psychiatricképoruchy | - | Poruchy spánku,anxieta | |
| Poruchy nervového systému | Parestezie, dysestezie, periferní neuropatie, periferní senzorická neuropatie, dysgeuzie,bolest hlavy | Neurotoxicita, tremor, neuralgie, hypersenzitivní reakce, hypestezie | |
| Poruchy oka | Zvýšené slzení | Poruchy zraku, suché oči, bolest očí, poruchy vidění, rozmazanévidění | |
| Poruchy ucha a labyrintu | - | Tinitus, hypakuze | |
| Srdeční poruchy | - | Fibrilace síní, srdeční ischemie/infarktmyokardu | |
| Cévní poruchy | Otoky dolních končetin, hypertenze,+embolismus a trombóza | Návaly, hypotenze, hypertenzní krize,návaly horka, zánět žil | |
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | Bolest v krku, poruchy citlivostifaryngu | Škytavka, faryngolaryngeální bolesti, dysfonie | |
| Gastrointestinální | Zácpa, | Krvácení do horní |
| Tělesný systém | Velmi častéVšechny stupně | ČastéVšechny stupně | Vzácné/velmi vzácné (zkušenosti po uvedení přípravku natrh) |
| poruchy | dyspepsie | části zažívacího traktu, vředv ústech, gastritida, abdominální distenze, gastroezofageální refluxní onemocnění, bolest úst, dysfagie, rektální hemoragie, bolest v hypogastriu, ústní dysestezie, ústní parestezie, ústní hypestezie,břišní diskomfort | |
| Poruchy jater ažlučových cest | - | Abnormálníjaterní funkce | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Alopecie, poruchy nehtů | Hyperhidróza, erytematózní vyrážka, urtikarie,noční pocení | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy apojivové tkáně | Myalgie, artralgie, bolest končetin | Bolest čelisti, svalové spasmy, trismus, svalováslabost | |
| Poruchy ledvin a močových cest | - | Hematurie, proteinurie, pokles renální clearance kreatininu, dysurie | Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci(vzácné) |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Pyrexie, slabost,+letargie,intolerance teploty | Zánět sliznic, bolest končetin, bolest, zimnice, bolest na hrudi, příznaky podobné chřipce, +horečka, reakce související s infuzí, reakcev místě vpichu, bolest v místě infuze, bolestv místě vpichu | |
| Poranění, otravya procedurální komplikace | - | Kontuze |
+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy označené „+“ byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4)
Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastazujícího
kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka- noha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí 22 % až 30 %.
Metaanalýza 14 klinických studií s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu) ukázala, že syndrom ruka- noha (všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43 %) pacientů po průměrném čase 239 [95% interval spolehlivosti 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus ≥1).
Průjem (viz bod 4.4)
Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických studií s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.
Kardiotoxicita (viz bod 4.4)
U kapecitabinu v monoterapii byly podle souhrnné analýzy z klinických bezpečnostních dat ze
-
klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastazujícího kolorektálního karcinomu a metastazujícího karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.
Encefalopatie
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy
z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1%.
Expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu
V případě expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nauzea, podrážděný žaludek a zvracení.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší osoby (viz bod 4.2)
Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starších léčených kapecitabinem
v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům
v porovnání s pacienty mladšími 60 let.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických studií s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let) statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.
Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických studií s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.
Porucha funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)
Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s výchozí poruchou funkce ledvin ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez poruchy funkce ledvin n=268, oproti 41 % s lehkou poruchou funkce ledvin, n=257, resp. 54 % se středně těžkou poruchou funkce, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez poruchy funkce ledvin a 32 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez poruchy funkce ledvin a 8 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Symptomy
Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně.
Léčba
Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších možných komplikací.
Farmakologické vlastnosti - ECANSYA 300MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BC06.
Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor cytotoxické látky 5-fluoruracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, tymidin fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních modelech nádorových onemocnění s xenografty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k „up regulaci“ thymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.
Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na kyselinu thymidinovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit thymidinu vyvolává nevyvážený
růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které rychleji metabolizují 5-FU.
Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom
Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů
s karcinomem tlustého střeva III. stadia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii
bylo 1987 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m2/dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m2 leukovorinu intravenózně s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocenný intravenóznímu 5- FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti 0,80-1,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% interval spolehlivosti 0,77 – 1,01;
p = 0,068), respektive 0,86 (95% interval spolehlivosti 0,74 – 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku.
V předem plánované multivariační Cox analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin superiorní ve srovnání s 5- FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci (poměr rizik 0,849; 95% interval spolehlivosti 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% interval spolehlivosti 0,705 - 0,971; p = 0,0203).
Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnům trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou (130 mg/m2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez nemoci v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně superiorní vůči kombinaci 5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045).
Četnost tříletého přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5- FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13% redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5- FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii
(9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).
Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III
s identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie
k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě kapecitabinem (1250 mg/m2/dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5- FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/m2 leukovorinu intravenózně s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní). Celkový výskyt objektivní
odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byl 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.
Kombinovaná léčba v první linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v první linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části s 2x2 faktoriálním uspořádáním bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastazující karcinom tlustého střeva a konečníku)
| Lék | Úvodní dávka | Režim | |
| FOLFOX-4nebo FOLFOX-4 +bevacizumab | Oxaliplatina Leukovorin 5-fluoruracil | 85 mg/m2 intravenózně2 hod.200 mg/m2intravenózně 2 hod.400 mg/m2 intravenózní bolus, následně600 mg/ m2intravenózně 22 hod. | Oxaliplatina den 1, každé 2 týdnyLeukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny5-fluoruracil intravenózní bolus/infuze, vždy v den 1 a 2, každé 2 týdny |
| Placebo nebobevacizumab | 5 mg/kg intravenózně30-90 min. | Den 1, před FOLFOX-4, každé 2týdny | |
| XELOXnebo XELOX+bevacizumab | OxaliplatinaKapecitabin | 130 mg/m2intravenózně 2 hod.1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně | Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny Kapecitabin perorálně dvakrát denně po dobu 2 týdnů (následně 1 týden bez léčby) |
| Placebo nebo bevacizumab | 7,5 mg/kg intravenózně30-90 min. | Den 1, před XELOX, každé 3 týdny | |
| 5-fluoruracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu | |||
Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou explorativní analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5 % interval spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování po léčbě v době primární analýzy všech zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce sledování.
Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem
spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno.
Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze noninferiority ve studii NO16966
| PRIMÁRNÍ ANALÝZA | |
| XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV | FOLFOX- 4/FOLFOX- |
| (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) | 4+P/ FOLFOX- 4+BV (EPP*: N=937;ITT**: N=1017) | ||
| Populace | Střední doba do příhody (dny) | Poměr rizik (97,5%interval spolehlivosti) | |
| Parametr: Přežití bez progrese | |||
| EPP ITT | 241244 | 259259 | 1,05 (0,94;1,18)1,04 (0,93;1,16) |
| Parametr: Celkové přežití | |||
| EPP ITT | 577581 | 549553 | 0,97 (0,84;1,14)0,96 (0,83;1,12) |
| DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ | |||
| Populace | Střední doba do příhody (dny) | Poměr rizik (97,5%interval spolehlivosti) | |
| Parametr: Přežití bez progrese | |||
| EPP ITT | 242244 | 259259 | 1,02 (0,92;1,14)1,01 (0,91;1,12) |
| Parametr: Celkové přežití | |||
| EPP ITT | 600602 | 594596 | 1,00 (0,88;1,13)0,99 (0,88;1,12) |
*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT=populace s léčebným záměrem (intent-to-treat population)
V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu
v úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie léčby irinotekanem (350 mg/m2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala
z první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci
s irinotekanem (250 mg/m2 v den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány
v intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26 % s XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem).
U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání
XELIRI s 5-fluoruracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď
k otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluoruracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141)
a byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce
u XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).
Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI (n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs.
9,6 měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).
Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI. Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.
Montagnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku. S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI.
Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS (progression-free survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64), celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI + bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.
Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci
s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem (800 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem
(200 mg/m2 v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dvouhodinové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže.
Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK
| XELOX +bevacizumab(ITT: | Modifikovaná léčba XELIRI+bevacizumab | Poměr rizik 95%interval spolehlivosti |
| N=127) | (ITT: N= 120) | p-hodnota | |
| Přežití bez progrese po 6 měsících | |||
| ITT 95%interval spolehlivosti | 76 %69 – 84 % | 84 %77 – 90 % | - |
| Medián přežití bez progrese | |||
| ITT 95%interval spolehlivosti | 10,4 měsíce9,0 – 12,0 | 12,1 měsíce10,8 – 13,2 | 0,930,82 – 1,07 p=0,30 |
| Medián celkového přežití | |||
| ITT 95%interval spolehlivosti | 24,4 měsíce19,3 – 30,7 | 25,5 měsíce21,0 – 31,0 | 0,900,68 – 1,19 p=0,45 |
Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX
a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4
při hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování
v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.
Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze noninferiority ve studii NO16967
| PRIMÁRNÍ ANALÝZA | |||
| XELOX (PPP*: N=251;ITT**: N=313) | FOLFOX-4 (PPP*: N=252;ITT**: N=314) | ||
| Populace | Střední doba do příhody (dny) | Poměr rizik(95% interval spolehlivosti) | |
| Parametr: Přežití bez progrese | |||
| PPPITT | 154144 | 168146 | 1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14) |
| Parametr: Celkové přežití | |||
| PPP ITT | 388363 | 401382 | 1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23) |
| DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ | |||
| Populace | Střední doba do příhody (dny) | Poměr rizik(95% interval spolehlivosti) | |
| Parametr: Přežití bez progrese | |||
| PPPITT | 154143 | 166146 | 1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14) |
| Parametr: Celkové přežití | |||
| PPP ITT | 393363 | 402382 | 1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21) |
*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=populace s léčebným záměrem (intent-to-treat population)
Pokročilý karcinom žaludku
Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů
s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou)
a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé 3 týdny) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny).
Z hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81; 95% interval spolehlivosti 0,63 - 1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% interval spolehlivosti 0,64 – 1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).
Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo ve 2x2 faktoriálním uspořádání randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:
-
ECF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
-
ECX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).
-
EOF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
-
EOX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).
Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritu celkového přežití
v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95% interval spolehlivosti: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů
s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti: 0,80 - 1,1). Střední doba celkového přežití činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.
Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku. Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin účinný.
Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy
s kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 703 dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a
683 dní (95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s kapecitabinem jsou noninferiorní režimům s 5-FU.
Karcinom prsu
Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo
k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m2 2x denně po dobu dvou týdnů
s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem
(100 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byl 41,6 % (kapecitabin +
docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).
Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují použití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem
236 pacientů léčených kapecitabinem (1250 mg/m2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou). Celkový výskyt objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byl 20 % (první studie) a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.
Všechny indikace
Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu) ukázala, že pacienti léčení kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání
s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95% interval spolehlivosti 1007; 1200) vs. 691 dnů (95% interval spolehlivosti 638; 754) s poměrem
rizik 0,61 (95% interval spolehlivosti 0,56; 0,66).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím kapecitabin u všech podskupin pediatrické populace u
adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametry kapecitabinu, 5´-deoxy-5-fluorocytidinu (5´-DFCR) a 5´-deoxy-5-fluorouridinu (5´-DFUR) měřené
1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.
Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na metabolity 5´-DFCR a 5´-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje rychlost absorpce kapecitabinu, což však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5´-DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU.
Čtrnáctý den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax v µg/ml) pro kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas
k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (Tmax v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34.
AUC 0-∞ vµg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.
Distribuce
Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.
Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5´-DFCR, který je dále přeměňován na 5-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.
K další katalytické aktivaci 5´-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům
s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9 - 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci
v plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 – 25,8, n=8). Měřením aktivity thymidinfosforylázy bylo zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části lokalizována v nádorových buňkách.
5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5- fluoro-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na α- fluorobeta-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz body 4.3 a 4.4).
Eliminace
Eliminační poločas (t 1/2 v hodinách) kapecitabinu, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5 -FU a FBAL byl 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 % podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.
Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.
Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR, 5-FU a FBAL.
Porucha funkce jater v důsledku metastáz v játrech
Podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s lehkou až středně těžkou poruchou fukce jate v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty bez poruchy funkce jater. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Renální poškození
Ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5´-DFUR (35% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.
Starší osoby
Z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 – 86 let) včetně 234 (46 %) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5´- DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku pacienta dochází k 15%
zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v důsledku změn renální funkce.
Etnické faktory
Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18) ve srovnání
s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty Cmax a o
34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU).
Farmaceutické údaje - ECANSYA 300MG
Jádro tablety Laktóza
Mikrokrystalická celulóza (E460) Sodná sůl kroskarmelózy Hypromelóza 2910/5 (E-5) Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
-
Ecansya 150 mg potahované tablety
Hypromelóza 2910/6 (6cps) Mastek
Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172)
-
Ecansya 300 mg potahované tablety
Hypromelóza 2910/6 (6cps) Mastek
Oxid titaničitý (E171)
-
Ecansya 500 mg potahované tablety
Hypromelóza 2910/6 (6cps) Mastek
Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172)
Al/Al blistry
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
PVC/PVdC/Al blistry Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Al/Al nebo PVC/PVdC/Al blistr obsahuje 10 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje 30, 60 nebo 120 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.