THALIDOMIDE BMS 50MG Tvrdá tobolka

Thalidomide BMS v kombinaci s melfalanem a prednisonem je indikován jako léčba první volby u pacientů ve věku ≥ 65 let s neléčeným mnohočetným myelomem nebo u pacientů neschopných podstoupit vysokodávkovou chemoterapii.

Předepisování a vydávání přípravku Thalidomide BMS upravuje Program prevence početí pro

Thalidomide BMS (viz bod 4.4).

Léčbu musí zahájit a monitorovat lékař se zkušenostmi s používáním imunomodulačních nebo chemoterapeutických přípravků, který dokonale rozumí rizikům léčby thalidomidem a požadavkům na její monitorování (viz bod 4.4).

Dávkování

Doporučená dávka thalidomidu je 200 mg denně, perorálně.

Léčbu lze podávat v maximálním počtu 12 šestitýdenních cyklů (42 dní).

Tabulka 1: Počáteční dávky thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem

* ANC: absolutní počet neutrofilů

a Dávkování thalidomidu je jednou denně před spaním 1. až 42. den každého 42denního cyklu.

b Vzhledem k sedativnímu účinku spojenému s thalidomidem, podání před spaním zlepšuje obecně snášenlivost přípravku.

c Dávkování melfalanu je jednou denně 1. až 4. den každého 42denního cyklu.

d Dávkování melfalanu: snižte o 50 % u středně těžké renální insuficience (clearance kreatininu: ≥ 30, ale < 50 ml/min) nebo

těžké renální insuficience Clcr: < 30 ml/min).

e Maximální denní dávka melfalanu: 24 mg (pacienti ≤ 75 let) nebo 20 mg (pacienti > 75 let).

f Dávkování prednisonu je jednou denně 1. až 4. den každého 42denního cyklu.

U pacientů je třeba sledovat následující ukazatele: tromboembolické příhody, periferní neuropatie, závažné kožní reakce, bradykardie, synkopa, ospalost, neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4

a 4.8). V případě potřeby je nutno cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit v závislosti na stupni toxicity podle NCI CTC (Obecná kritéria toxicity podle amerického Národního ústavu pro výzkum rakoviny).

Pokud od vynechané dávky uplynulo méně než 12 hodin, pacient může dávku užít. Pokud od vynechání dávky v obvyklou dobu uplynulo více než 12 hodin, pacient dávku neužije a užije až další dávku v následující den a obvyklou dobu.

Tromboembolické příhody

Profylaktické podávání antitrombotik má trvat nejméně po dobu prvních 5 měsíců léčby zejména u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. Doporučuje se profylaktické podávání antitrombotik, například nízkomolekulárních heparinů nebo warfarinu. O profylaktickém podávání antitrombotik by mělo být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů

u jednotlivých pacientů (viz bod 4.4, 4.5 a 4.8).

Pokud u pacienta dojde k jakékoli tromboembolické příhodě, musí být léčba přerušena a musí být zahájena standardní antikoagulační terapie. Po stabilizaci pacienta pomocí antikoagulační léčby a po zvládnutí všech komplikací tromboembolické příhody lze opět zahájit léčbu thalidomidem původní dávkou v závislosti na posouzení přínosů a rizik. Během léčby thalidomidem musí u pacienta pokračovat antikoagulační léčba.

Neutropenie

Počet a diferenciální rozpočet leukocytů je třeba průběžně sledovat v souladu s doporučeními pro onkologickou léčbu, a to zejména u pacientů, kteří mohou mít sklon k neutropenii. V případě potřeby je nutno cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit v závislosti na stupni toxicity podle NCI CTC.

Trombocytopenie

Počet trombocytů je třeba průběžně sledovat v souladu s doporučeními pro onkologickou léčbu.

V případě potřeby je nutno cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit v závislosti na stupni

toxicity podle NCI CTC.

Periferní neuropatie

Úpravy dávky v případě periferní neuropatie jsou popsány v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky při neuropatii související s léčbou thalidomidem v první linii léčby mnohočetného myelomu

Alergické reakce a závažné kožní reakce

Při výskytu kožní vyrážky 2.-3. stupně je nutné zvážit přerušit nebo ukončit podávání thalidomidu. Při výskytu angioedému, anafylaktické reakce, vyrážky 4. stupně, exfoliativní nebo bulózní vyrážky, nebo při podezření na Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) či reakci na léky s eosinofilií a systémovými příznaky (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) je nutné vysadit thalidomid. Po ukončení podávání z důvodu těchto reakcí se opětovné podávání nesmí znovu zahájit.

Starší populace

Žádné specifické úpravy dávky pro pacienty ≤ 75 let nejsou doporučeny. Pro pacienty > 75 let je

doporučena počáteční dávka thalidomidu 100 mg na den. Úvodní dávka melfalanu je u pacientů

> 75 let snížena s ohledem na stávající rezervy kostní dřeně a s ohledem na renální funkci. Doporučená počáteční dávka melfalanu je 0,1 až 0,2 mg/kg denně s ohledem na rezervy kostní dřeně, ale dále se snižuje o 50 % při středně těžké renální insuficienci (clearance kreatininu: ≥ 30, ale

< 50 ml/min) nebo těžké renální insuficienci (Clcr: < 30 ml/min). Pro pacienty > 75 let je maximální

denní dávka melfalanu 20 mg (viz tabulka 1).

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Účinky přípravku Thalidomide BMS u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly formálně zkoumány a pro tuto skupinu neexistují specifická dávkovací doporučení. U pacientů se závažným poškozením orgánů se mají pečlivě sledovat nežádoucí účinky.

Pediatrická populace

Použití přípravku Thalidomide BMS v indikaci mnohočetného myelomu u pediatrické populace není

relevantní.

Způsob podání

Thalidomide BMS se má užívat v jedné dávce před spaním, aby se snížil vliv ospalosti. Tobolky se

nesmí otvírat ani drtit (viz bod 6.6).

Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně, aby se minimalizovalo riziko deformace či rozlomení tobolky.

• Hypersenzitivita na thalidomid nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou

  v bodě 6.1.

• Ženy, které jsou těhotné (viz bod 4.6).

• Ženy, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí(viz bod 4.4 a 4.6).

• Pacienti mužského pohlaví, kteří nejsou schopni nebo ochotni plnit požadovaná antikoncepční opatření (viz bod 4.4).

Kritéria pro ženy, které nemohou otěhotnět

Pacientka nebo partnerka pacienta-muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje alespoň jedno z následujících kritérií:

• věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 roku (amenorea po protinádorové terapii nebo

  během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky);

• předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem;

• předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie;

• genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

  Poradenství

  U žen, které mohou otěhotnět, je thalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněny všechny

  následující podmínky:

• Žena si je vědoma teratogenního rizika pro nenarozené dítě.

• Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení alespoň po 4 týdny před začátkem léčby, v celém průběhu léčby a alespoň 4 týdny po ukončení léčby.

• I když má žena, která může otěhotnět, amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci.

• Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.

• Žena je informována o potenciálních následcích těhotenství a nutnosti rychle informovat svého lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství, a je si těchto skutečností vědoma.

• Žena chápe nutnost zahájení léčby ihned po vydání thalidomidu, kterému předchází negativní těhotenský test.

• Žena chápe nutnost opatření a je ochotna absolvovat těhotenské testy každé 4 týdny, vyjma žen

  s potvrzeným podvazem vejcovodů.

• Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním

  thalidomidu.

  Protože je thalidomid přítomen ve spermatu, všichni muži užívající thalidomid musí jako bezpečnostní opatření splňovat následující podmínky:

• Je si vědom teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět.

• Chápe nutnost používání kondomu, pokud má pohlavní styk s těhotnou ženou nebo s ženou, která může otěhotnět a která nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případě, že muž podstoupil vazektomii), během léčby, během případného přerušení léčby a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby.

• Chápe nutnost ihned informovat ošetřujícího lékaře v případě, že partnerka otěhotní během pacientova užívání thalidomidu nebo 7 dní po ukončení léčby thalidomidem, je si vědom, že je vhodné odeslat partnerku na vyšetření a poradenství k lékaři se specializací v teratologii.

  Předepisující lékař musí zajistit, že:

• Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí, a potvrdit, že pacientka má dostatečnou úroveň porozumění.

• Pacient (pacientka) vzal (a) výše uvedené podmínky na vědomí.

  Antikoncepce

  Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat jednu účinnou metodu antikoncepce po dobu alespoň

  4 týdnů před zahájením léčby, během léčby a po dobu alespoň 4 týdnů po léčbě thalidomidem, a také po dobu případného přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní kontinuální pohlavní abstinenci, kterou musí každý měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána pokud možno k vyškolenému zdravotníkovi, který jí poradí s výběrem antikoncepční metody, aby antikoncepce mohla být zahájena.

  Vhodné účinné metody antikoncepce jsou například následující:

• implantát;

• nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel;

• postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu;

• podvaz vejcovodů;

• pohlavní styk výhradně s mužem po vazektomii, přičemž vazektomie musí být potvrzena dvěma negativními testy spermatu;

• antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel).

  Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem (MM) se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5). Pokud pacientka v současnosti užívá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4−6 týdnů po ukončení kombinované perorální antikoncepce.

  Těhotenské testy

  Je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí 25 mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se týká také žen, které mohou otěhotnět, a praktikují úplnou a kontinuální abstinenci.

  Před zahájením léčby

  Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je thalidomid předepsán, nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře a zároveň poté, co pacientka nejméně 4 týdny užívala účinnou antikoncepci. Test musí potvrdit, že pacientka není v době zahájení léčby thalidomidem těhotná.

  Průběžné sledování a ukončení léčby

  Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován každé 4 týdny včetně 4 týdnů po ukončení léčby, vyjma žen s potvrzeným podvazem vejcovodů. Tyto těhotenské testy je třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

  Muži

  Protože je thalidomid přítomen ve spermatu, všichni pacienti mužského pohlaví musí jako bezpečnostní opatření používat kondom po celou dobu léčby, během přerušení léčby a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby, je-li jejich partnerka těhotná nebo může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci.

  Pacienti mužského pohlaví nesmí darovat sperma během léčby (včetně během případného přerušení léčby) a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby thalidomidem.

  Další opatření

  Pacienti musí být poučeni, aby tento léčivý přípravek nikdy nedávali jiným osobám a aby všechny nepoužité tobolky vrátili na konci léčby lékárníkovi.

  Pacienti nesmí darovat krev během léčby (včetně během případného přerušení léčby) a alespoň 7 dní

  po ukončení léčby thalidomidem.

  Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové rukavice. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 6.6).

  Edukační materiály, omezení týkající se předepisování a výdeje

  Držitel rozhodnutí o registraci poskytne zdravotnickým pracovníkům edukační materiály, aby poradili pacientům, jak zabránit expozici thalidomidu u plodu, aby zdůraznili varování o teratogenních účincích thalidomidu, aby poskytli rady ohledně antikoncepce před začátkem léčby a aby informovali pacientky o nutnosti provádění těhotenských testů. Předepisující lékař musí pacienty informovat o

  očekávaném teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních, jak jsou uvedeny v Programu prevence početí, a poskytnout jim příslušnou edukační brožuru pacienta, kartu pacienta a/nebo obdobný nástroj v souladu s tím, jako je dohodnuto s příslušnou národní lékovou agenturou. Ve spolupráci s příslušnou národní lékovou agenturou je zaveden systém kontrolovaného přístupu, který zahrnuje používání karty pacienta a/nebo obdobného nástroje ke kontrole předepisování a/nebo výdeje léku a shromažďování informací týkajících se indikací za účelem monitorování používání přípravku mimo schválenou indikaci v rámci území státu. V ideálním případě mají proběhnout těhotenské testy a předepsání a vydání léku ve stejný den. K vydání thalidomidu ženám, které mohou otěhotnět, má dojít do 7 dnů od vydání lékařského předpisu a po získání negativního výsledku těhotenského testu prováděného pod lékařským dohledem. Ženám, které mohou otěhotnět, lze přípravek předepsat na maximální dobu léčby 4 týdny dle dávkovacího režimu ve schválených indikacích (viz bod 4.2)

  a všem ostatním pacientům lze přípravek předepsat na maximální dobu 12 týdnů.

  Amenorea

  Použití thalidomidu může být spojeno s poruchami menstruace včetně amenorey. Je třeba však předpokládat, že amenorea v průběhu léčby thalidomidem je důsledkem těhotenství, dokud se lékařsky nepotvrdí, že pacientka není těhotná. Jasný mechanismus, kterým může thalidomid vyvolat amenoreu, není objasněn. Hlášené případy se objevily u mladých žen (před menopauzou) (střední věk 36 let), které byly léčeny thalidomidem v jiných indikacích, než je léčba mnohočetného myelomu, jejich výskyt byl pozorován do 6 měsíců od zahájení léčby a ustoupily po vysazení thalidomidu.

  V dokumentovaných případech hlášení s provedeným hormonálním vyšetřením byl případ amenorey spojen se sníženými hladinami estradiolu a zvýšenými hladinami FSH/LH. Pokud bylo provedeno další vyšetření, antiovariální protilátky byly negativní a hladina prolaktinu byla v normálním rozmezí.

  Kardiovaskulární poruchy

  Infarkt myokardu

  Infarkt myokardu (IM) byl hlášen u pacientů užívajících thalidomid, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory. Pacienty se známými rizikovými faktory IM, včetně dříve prodělané trombózy, je třeba pozorně sledovat a je nutné učinit taková opatření, aby se pokud možno minimalizovaly veškeré modifikovatelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

  Žilní a tepenné tromboembolické příhody

  Pacienti léčení thalidomidem mají zvýšené riziko žilní tromboembolie (např. hluboká žilní trombóza a plicní embolie) a tepenné tromboembolie (např. infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) (viz

  bod 4.8). Riziko je pravděpodobně nejvyšší v prvních 5 měsících léčby. Doporučení pro antitrombotickou profylaxi a dávkování antikoagulační léčby jsou uvedena v bodě 4.2.

  Tromboembolické příhody v anamnéze nebo současné podávání erytropoetických látek nebo jiných látek, jako například hormonální substituční terapie, mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko výskytu tromboembolie. Tyto látky se proto u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří se léčí thalidomidem v kombinaci s prednisonem a melfalanem, mají používat s opatrností. Obzvláště nutné je přerušit podávání erytropoetických látek, pokud jsou zjištěny hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl. Je nutné učinit taková opatření, aby se pokud možno minimalizovaly veškeré modifikovatelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

  Pacientům a lékařům se doporučuje, aby si všímali jakýchkoliv známek nebo symptomů tromboembolismu. Pacienti mají být poučeni, aby v případě takových příznaků, jakými je dušnost, bolest na hrudi, otoky paží nebo nohou, vyhledali lékařskou pomoc.

  Porucha štítné žlázy

  Byly hlášeny případy hypotyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkci štítné žlázy. Doporučuje se počáteční a průběžné sledování funkce štítné žlázy.

  Periferní neuropatie

  Periferní neuropatie je velmi častý a potenciálně závažný nežádoucí účinek léčby thalidomidem, který může způsobit nevratné poškození (viz bod 4.8). Ve studii fáze 3 byla střední doba do vzniku první neuropatie 42,3 týdnů.

  Pokud se u pacienta vyskytne periferní neuropatie, dodržujte dávku a pokyn o úpravě dávky

  a dávkovacího schematu uvedený v bodě 4.2.

  Doporučuje se u pacientů pečlivě sledovat výskyt symptomů neuropatie. Mezi tyto symptomy patří parestézie, dysestézie, neklid, abnormální koordinace nebo slabost.

  Před zahájením léčby thalidomidem se doporučuje provést klinické a neurologické vyšetření pacienta a během léčby provádět pravidelné sledování. Při předepisování léčivých přípravků se známou souvislostí s neuropatií pacientům užívajícím thalidomid musí lékař postupovat obezřetně (viz

  bod 4.5).

  Thalidomid také může potenciálně zhoršit existující neuropatii, a proto se nesmí používat u pacientů s klinickými známkami nebo příznaky periferní neuropatie, pokud klinické přínosy této léčby nepřevyšují její rizika.

  Synkopa, bradykardie a atrioventrikulární blok

  U pacientů je třeba sledovat potenciální výskyt synkopy, bradykardie a atrioventrikulárního bloku; může být potřeba snížit dávku nebo přerušit léčbu.

  Plicní hypertenze

  U pacientů léčených thalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé byly fatální. Před zahájením léčby thalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav pacienta z hlediska výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.

  Hematologické poruchy

  Neutropenie

  Incidence neutropenie 3. a 4. stupně, která byla hlášena jako nežádoucí účinky, byla vyšší u pacientů

  s mnohočetným myelomem léčených MPT (melfalanem, prednisonem a thalidomidem) než u pacientů léčených MP (melfalanem a prednisonem): 42,7 % oproti 29,5 % (studie IFM 99-06). Po uvedení přípravku na trh byly při léčbě thalidomidem hlášeny nežádoucí účinky, jako jsou febrilní neutropenie a pancytopenie. Pacienty je třeba sledovat a může být nutné oddálit cyklus nebo snížit dávku nebo přerušit léčbu (viz bod 4.2).

  Trombocytopenie

  Trombocytopenie, včetně nežádoucích účinků 3. a 4. stupně, byla hlášena u pacientů s mnohočetným myelomem léčených MPT. Pacienty je třeba sledovat a může být nutné oddálit cyklus nebo snížit dávku nebo přerušit léčbu (viz bod 4.2). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií, epistaxe a gastrointestinálního krvácení, zvláště v případě současného podávání léčivého přípravku, který by mohl vyvolat krvácení (viz body 4.5 a 4.8).

  Jaterní poruchy

  Byly hlášeny jaterní poruchy, především abnormální výsledky vyšetření jaterní funkce. Nebyla zjištěna žádná specifická souvislost mezi hepatocelulárními a cholestatickými abnormalitami;

  v některých případech se oba typy abnormalit vyskytovaly současně. Většina reakcí se vyskytla během prvních 2 měsíců léčby a po ukončení léčby thalidomidem spontánně odezněla bez další léčby.

  U pacientů je nutné sledovat jaterní funkce, a to zejména v případě preexistující jaterní poruchy nebo souběžného podávání léčivého přípravku, který by mohl navodit jaterní dysfunkci (viz bod 4.8).

  Alergické reakce a závažné kožní reakce

  Při podávání thalidomidu byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnujících angioedém, anafylaktickou reakci a závažné kožní reakce včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a reakce na léky s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

  Předepisující lékař musí pacienty poučit o známkách a příznacích těchto reakcí a o nutnosti bezodkladného vyhledání lékařské péče v případě, že se u nich tyto příznaky rozvinou. Při výskytu kožní vyrážky 2.-3. stupně je nutné zvážit přerušení nebo ukončení podávání thalidomidu. Při výskytu angioedému, anafylaktické reakce, vyrážky 4. stupně, exfoliativní nebo bulózní vyrážky, nebo při podezření na SJS, TEN či DRESS je nutné thalidomid vysadit a jeho opětovné podávání nesmí být po ukončení podávání z důvodu těchto reakcí znovu zahájeno (viz body 4.2 a 4.8).

  Somnolence

  Je velmi častým jevem, že thalidomid způsobuje somnolenci. Pacienti musí být poučeni, aby se vyhnuli situacím, ve kterých může somnolence způsobovat problémy, a aby se poradili s lékařem, než začnou užívat léky, o nichž je známo, že způsobují ospalost. Pacienti mají být sledováni, přičemž může být nutné snížení dávek.

  Pacienti mají být poučeni o možném zhoršení duševních a/nebo fyzických schopností nezbytných k provádění nebezpečných úkonů (viz bod 4.7).

  Syndrom nádorového rozpadu

  U pacientů s vysokým nádorovým zatížením před zahájením léčby je riziko vzniku syndromu nádorového rozpadu. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat a přijmout příslušná opatření.

  Infekce

  Pacienty je třeba sledovat z hlediska možného rozvoje závažných infekcí včetně sepse a septického šoku.

  Případy reaktivace viru, včetně závažných případů herpes zoster nebo reaktivace viru hepatitidy B

  (HBV), byly hlášeny u pacientů léčených thalidomidem.

  Některé případy reaktivace viru herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění herpes zoster. Tento stav vyžadoval dočasné pozastavení léčby thalidomidem a adekvátní antivirovou léčbu.

  Některé z případů reaktivace HBV progredovaly do akutního selhání jater a vedly k ukončení léčby thalidomidem. Před zahájením léčby thalidomidem je třeba určit stav viru hepatitidy B. U pacientů, jejichž vyšetření na infekci HBV je pozitivní, se doporučuje konzultace s odborníkem na léčbu hepatitidy B.

  Pacienty, kteří byli v minulosti infikováni, je třeba po celou dobu terapie pečlivě sledovat z hlediska známek a příznaků virové reaktivace, včetně aktivní infekce HBV.

  Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

  Při užívání thalidomidu byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie, včetně fatálních případů. PML byla hlášena v rozmezí od několika měsíců do několika let od zahájení léčby thalidomidem. Případy byly obecně hlášeny u pacientů, kteří souběžně užívali dexamethason nebo podstoupili předchozí jinou imunosupresivní chemoterapii. Lékaři mají pacienty pravidelně sledovat a u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými příznaky, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo příznaky mají při diferenciální diagnostice zvažovat i PML. Pacientům se také doporučuje, aby svého partnera nebo ošetřující osobu/pečovatele o léčbě informovali, protože mohou zaznamenat příznaky, které si pacient neuvědomuje.

  Hodnocení z hlediska PML se má opírat o neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo biopsii mozku s testováním na JC virus. Negativní výsledek PCR na JC virus ovšem PML nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být nutné další sledování a vyhodnocování.

  V případě podezření na PML musí být další léčba přerušena, dokud se PML nevyloučí. Pokud se PML potvrdí, podávání thalidomidu musí být trvale ukončeno.

  Akutní myeloidní leukemie (AML) a myelodysplastické syndromy (MDS)

  V jedné klinické studii bylo u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří dostávali kombinaci melfalanu, prednisonu a thalidomidu (MPT), pozorováno statisticky významné zvýšení výskytu AML a MDS. Riziko se časem zvyšovalo a činilo přibližně 2 % po dvou letech a přibližně 4 % po třech letech léčby. U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (MM) užívajících lenalidomid byla také pozorována zvýšená incidence dalších primárních malignit (SPM). V rámci invazivních SPM byly případy MDS/AML pozorovány u pacientů užívajících lenalidomid v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po vysoké dávce melfalanu a autologní transplantaci kmenových buněk.

  Před zahájením léčby thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem je nutné vzít v úvahu přínosy dosažené podáváním thalidomidu a riziko AML a MDS. Lékař má pečlivě vyhodnotit stav pacienta před léčbou a v jejím průběhu za použití standardního screeningu nádorů a zahájit léčbu podle indikace.

  Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

  Studie provedené u zdravých jedinců a u pacientů s mnohočetným myelomem naznačují, že thalidomid nijak významně neovlivňuje funkci ledvin nebo jater (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin a jater však formální studie nebyly provedeny, proto se mají u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater pečlivě sledovat jakékoli nežádoucí příhody.

Thalidomid není metabolizován enzymy cytochromu P450, a proto jsou klinicky významné interakce s léčivými přípravky, které jsou inhibitory nebo induktory tohoto enzymatického systému nepravděpodobné. Neenzymatická hydrolýza thalidomidu, která je hlavním mechanismem jeho clearance, naznačuje, že potenciál pro lékové interakce s thalidomidem je nízký.

Zesílení sedativních účinků jiných léčivých přípravků

Thalidomid má sedativní účinky, a proto může zesilovat sedaci navozenou anxiolytiky, hypnotiky, antipsychotiky, H1 antihistaminiky, opioidními deriváty, barbituráty a alkoholem. Při podávání thalidomidu v kombinaci s léčivými přípravky způsobujícími ospalost je třeba postupovat s opatrností.

Vlivy způsobující bradykardii

V důsledku potenciálu thalidomidu navodit bradykardii je třeba postupovat obezřetně při předepisování léčivých přípravků se stejným farmakodynamickým účinkem, jako jsou léčivé látky, o nichž je známo, že mohou navodit arytmii typu torsade de pointes, například betablokátory nebo inhibitory cholinesterázy.

Léčivé přípravky, o nichž je známo, že vyvolávají periferní neuropatii

Při předepisování léčivých přípravků se známou souvislostí s periferní neuropatií (např. vinkristin

a bortezomib) pacientům užívajícím thalidomid je třeba postupovat obezřetně.

Hormonální antikoncepce

Thalidomid nemá interakce s hormonálními kontraceptivy. U 10 zdravých žen byla provedena studie farmakokinetických profilů norethindronu a ethinylestradiolu po podání jedné dávky obsahující

1,0 mg norethindron-acetátu a 0,75 mg ethinylestradiolu. Výsledky byly podobné jak bez thalidomidu, tak po současném podání thalidomidu v dávce 200 mg/den až do ustáleného stavu. Nicméně vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje.

Warfarin

Současné podávání opakovaných dávek 200 mg thalidomidu jednou denně po dobu 4 dní nemělo vliv na hodnotu INR u zdravých dobrovolníků. Nicméně v důsledku zvýšeného rizika trombózy

u onkologických pacientů a kvůli potenciálnímu zrychlení metabolismu warfarinu působením kortikosteroidů je třeba během léčby kombinací thalidomidu a prednisonu a po dobu jednoho týdne po ukončení této léčby pečlivě sledovat hodnoty INR.

Digoxin

Thalidomid nemá interakce s digoxinem. Současné podávání opakovaných dávek 200 mg thalidomidu nemělo žádný zjevný vliv na farmakokinetiku jedné dávky digoxinu u 18 zdravých dobrovolníků mužského pohlaví. Kromě toho jednorázové podání 0,5 mg digoxinu nemělo žádný zjevný vliv na farmakokinetiku thalidomidu. Není známo, zdali výsledek bude jiný u pacientů s mnohočetným myelomem.

Ženy, které mohou otěhotnět/antikoncepce u mužů a žen

Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat jednu účinnou metodu antikoncepce po alespoň 4 týdny

před zahájením léčby, během léčby, včetně během případného přerušení léčby, a po dobu alespoň 4 týdnů po léčbě thalidomidem (viz bod 4.4). Pokud žena léčená thalidomidem otěhotní, léčbu je nutno okamžitě ukončit a pacientku odeslat k lékaři se specializací nebo praxí v teratologii, který provede odborné vyšetření a poskytne potřebnou radu.

Protože je thalidomid přítomen ve spermatu, všichni pacienti mužského pohlaví musí jako bezpečnostní opatření během pohlavního styku s těhotnou ženou nebo ženou, která může otěhotnět, jež nepoužívá účinnou metodu antikoncepce, používat kondom po celou dobu léčby, během případného přerušení léčby a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby. To platí i v případě, že muž podstoupil vazektomii.

Pokud partnerka muže užívajícího thalidomid otěhotní, je nutno odeslat ji k lékaři, který se specializuje nebo má zkušenosti s teratologií, za účelem vyšetření a poskytnutí potřebných informací.

Těhotenství

Thalidomid je kontraindikován u těhotných žen a u žen, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí (viz bod 4.3).

Thalidomid je silný lidský teratogen, který způsobuje vysoký výskyt (cca 30 %) těžkých a život ohrožující vrozených vad, jako jsou: ektromelie (amelie, fokomelie, hemimelie) horních a/nebo dolních končetin, mikrocie s abnormalitou vnějšího ústí zvukovodu (uzavřené nebo chybějící), léze středního a vnitřního ucha (méně časté), léze oka (anoftalmie, mikroftalmie), vrozené srdeční onemocnění a abnormality ledvin. Byly také popsány další, méně časté abnormality.

Kojení

Není známo, zda se thalidomid vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly, že se thalidomid do mléka vylučuje. Kojení má proto být během léčby thalidomidem přerušeno.

Fertilita

Studie na králících nezjistila žádné účinky na fertilitu u samců ani u samic, ačkoliv u samců byla

pozorována degenerace varlat.

Thalidomide BMS (podávaný v doporučeném dávkování) má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit

a obsluhovat stroje.

Thalidomid může způsobovat únavu (velmi časté), závratě (velmi časté), ospalost (velmi časté) a rozmazané vidění (časté) (viz bod 4.8). Pacienti mají být poučeni, že pokud při léčbě thalidomidem pociťují únavu, závratě nebo ospalost nebo mají rozmazané vidění, nemají řídit, obsluhovat stroje ani provádět nebezpečné úkony.

Souhrn bezpečnostního profilu

U většiny pacientů užívajících thalidomid lze očekávat výskyt nežádoucích účinků.

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky spojené s užíváním thalidomidu v kombinaci s melfalanem

a prednisonem jsou: neutropenie, leukopenie, zácpa, ospalost, parastézie, periferní neuropatie, anémie, lymfopenie, trombocytopenie, závratě, dysestézie, třes a periferní edém.

Kromě nežádoucích účinků uvedených výše byly v jiných klinických studiích thalidomidu v kombinaci s dexamethasonem zjištěny velmi časté nežádoucí účinky zahrnující únavu, dále časté nežádoucí účinky, mezi něž patřily tranzitorní ischemická příhoda, synkopa, vertigo, hypotenze, změny nálady, úzkost, rozmazané vidění, nauzea a dyspepsie, a méně časté nežádoucí účinky, mezi něž patřily cévní mozková příhoda, perforace divertiklu, peritotinida, ortostatická hypotenze a bronchitida.

Ke klinicky nejvíce významným nežádoucím účinkům spojeným s užíváním thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem anebo dexamethasonem patří: hluboká žilní trombóza a plicní embolie, periferní neuropatie, závažné kožní reakce zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom, toxickou epidermální nekrolýzu a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky, synkopa, bradykardie

a závratě (viz bod 4.2, 4.4 a 4.5).

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků

Tabulka 3 obsahuje pouze ty nežádoucí účinky, u nichž lze přiměřeným způsobem doložit příčinnou souvislost s léčbou léčivým přípravkem pozorovanou v pivotní studii a založenou na zkušenostech po uvedení přípravku na trh. Uvedená četnost je založena na pozorováních provedených během pivotní komparativní klinické studie, která zkoumala účinky thalidomidu v kombinaci s melfalanem

a prednisonem u dříve neléčených pacientů trpících mnohočetným myelomem.

Četnost je definována takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až

< 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných

údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky léčivého přípravku (ADR) hlášené v pivotní klinické studii při užívání thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem a hlášené po uvedení přípravku na trh

* viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

† zjištěno z dat získaných po uvedení na trh

^ Akutní myeloidní leukemie a myelodysplastický syndrom byly hlášené v jedné klinické studii u pacientů s dříve neléčeným MM léčených kombinací melfalanu, prednisonu a thalidomidu (MPT)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému

Nežádoucí účinky týkající se hematologických poruch jsou uvedeny ve srovnání se skupinou léčenou komparátorem, protože komparátor má významný vliv na tyto poruchy (tabulka 4).

Tabulka 4: Srovnání hematologických poruch pro kombinace melfalan, prednison (MP) a melfalan, prednison, thalidomid (MPT) ve studii IFM 99-06 (viz bod 5.1)

* Kritéria WHO

Další nežádoucí účinky, které byly získané ze zkušeností po uvedení thalidomidu na trh a nebyly zjištěny v pivotní studii, zahrnují febrilní neutropenii a pancytopenii.

Teratogenita

Existuje extrémně vysoké riziko nitroděložního úmrtí plodu nebo závažných vrozených vad, primárně fokomelie. Thalidomid se v těhotenství nikdy nesmí užívat (viz bod 4.4 a 4.6).

Žilní a tepenné tromboembolické příhody

U pacientů léčených thalidomidem bylo hlášeno zvýšené riziko žilní tromboembolie (např. hluboká žilní trombóza a plicní embolie) a tepenné tromboembolie (např. infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) (viz bod 4.4).

Periferní neuropatie

Periferní neuropatie je velmi častý a potenciálně závažný nežádoucí účinek léčby thalidomidem, který může způsobit nevratné poškození (viz bod 4.4). Periferní neuropatie se obecně vyskytuje po dlouhodobém užívání po dobu několika měsíců. Existují však hlášení o výskytu po relativně krátké době užívání. Incidence neuropatie vedoucí k ukončení léčby, snížení dávky nebo přerušení léčby se zvyšuje s kumulativní dávkou a dobou trvání léčby. Symptomy se mohou projevit za nějakou dobu po ukončení léčby thalidomidem a mohou ustupovat pomalu nebo vůbec ne.

PRES syndrom (posterior reversible encephalopathy syndrome) / reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)

Byly hlášeny případy syndromu PRES/RPLS. Známky a příznaky zahrnovaly poruchu zraku, bolest hlavy, křeče a změněný duševní stav, s přidruženou hypertenzí nebo bez ní. Diagnózu syndromu PRES/RPLS je nutné potvrdit vyšetřením mozku zobrazovací metodou. U většiny hlášených případů byly rozpoznány rizikové faktory syndromu PRES/RPLS, včetně hypertenze, poruchy funkce ledvin a souběžného užívání vysokých dávek kortikosteroidů a/nebo chemoterapie.

Akutní myeloidní leukemie (AML) a myelodysplastické syndromy (MDS)

AML a MDS byly hlášeny v jedné klinické studii u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, kteří užívali kombinaci melfalanu, prednisonu a thalidomidu (viz bod 4.4).

Alergické reakce a závažné kožní reakce

Při léčbě thalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující angioedém, anafylaktickou reakci a závažné kožní reakce včetně Stevensova-Johnsonova syndromu, TEN a DRESS. Pokud existuje podezření na angioedém, anafylaktickou reakci, Stevensův-Johnsonův syndrom, TEN nebo DRESS, podávání thalidomidu se nesmí znovu zahájit (viz body 4.2 a 4.4).

Starší populace

Profil nežádoucích účinků hlášený u pacientů > 75 let léčených thalidomidem 100 mg jednou denně byl podobný profilu nežádoucích účinků pozorovanému u pacientů ≤ 75 let léčených thalidomidem 200 mg jednou denně (viz tabulka 3). Nicméně u pacientů ve věku > 75 let je potenciální riziko vyšší frekvence závažných nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V literatuře bylo zaznamenáno osmnáct případů předávkování týkajících se dávek do 14,4 gramů. Ve třinácti z těchto případů užili pacienti pouze thalidomid v dávkách od 350 mg do 4000 mg. U těchto pacientů buď nebyly pozorovány žádné příznaky, nebo byly pozorovány příznaky ospalosti, podrážděnosti, nevolnosti a/nebo bolesti hlavy. U dvouletého dítěte, které užilo 700 mg, byla kromě ospalosti a podrážděnosti pozorována abnormální plantární reakce. Nebyly zaznamenány žádné případy úmrtí a všichni předávkovaní pacienti se uzdravili bez následků. Pro předávkování thalidomidem neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování je nutno monitorovat vitální známky pacienta a vhodnou podpůrnou léčbou udržovat krevní tlak a dýchání.