Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální

protilátky a konjugáty protilátka-léčivo ATC kód: L01FG01

Přípravek Alymsys je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Bevacizumab se váže na protein nazývaný vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF), klíčový mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2) na povrchu endotelových buněk. Neutralizace biologické aktivity VEGF vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající nádorovou cévní síť a brání vzniku nových nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.

Farmakodynamické účinky

Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů u bezsrstých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně rakoviny tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky (5 mg/kg tělesné hmotnosti podávané jednou za dva týdny) při léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na podávání fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:

• AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová (IFL) po dobu 4 týdnů během každého 6týdenního cyklu (režim Saltz).

• AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu (5-FU/LV) po dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu (režim Roswell Park).

• AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu (režim Roswell Park) u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty pro léčbu první linie irinotekanem.

  Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem: v první linii (NO16966), ve druhé linii bez předchozí léčby bevacizumabem (E3200) a ve druhé linii po progresi onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem (ML18147). V těchto studiích byl bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabin/oxaliplatina) a fluorpyrimidin/irinotekan a fluorpyrimidin/oxaliplatina:

• NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný jednou za 3 týdny v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou (XELOX) nebo bevacizumab 5 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus 5-fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí 5-fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4).

• E3200: Bevacizumab 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus 5-fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientů dosud neléčených bevacizumabem.

• ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný každé 2 týdny nebo bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo fluorpyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.

  AVF2107g

  Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III s účinnou léčbou jako kontrolou hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin: kombinace IFL + placebo (rameno 1), nebo kombinace IFL + bevacizumab (5 mg/kg jednou za 2 týdny, rameno 2). Třetí skupina 110 pacientů užívala kombinaci bolus 5-FU/FA + bevacizumab (rameno 3). Tak, jak bylo stanoveno na začátku, do ramene 3 se již nezařazovali noví pacienti, jakmile byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za přijatelnou.

  Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných pacientů byl 59,4 let; výkonnostní stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii a 28,4 % předchozí chemoterapii.

  Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití. Přidání bevacizumabu k IFL způsobilo statisticky významné prodloužení celkové doby přežití, doby přežití bez progrese a celkové četnosti odpovědí (viz tabulka 4). Klinický přínos, měřeno celkovým přežitím, byl zaznamenán u všech předem specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, výkonnostního stavu, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění.

  Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny v tabulce 4.

  Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g

  	AVF2107g
  	Rameno 1 IFL + placebo	Rameno 2 IFL + bevacizumaba
  Počet pacientů	411	402
  Celkové přežití
  Medián (měsíce)	15,6	20,3
  95% intervalspolehlivosti	14,29–16,99	18,46–24,18
  Poměr rizikb	0,660(p = 0,00004)
  Doba přežití bez progrese
  Medián (měsíce)	6,2	10,6
  Poměr rizik	0,54(p < 0,0001)
  Celková četnost odpovědí
  Četnost (%)	34,8	44,8
  	(p = 0,0036)

  a5 mg/kg každé 2 týdny

  bVe vztahu ke kontrolnímu rameni

  U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do ramene 3 (5-FU/FA + bevacizumab), byla před ukončením tohoto ramene střední doba celkového přežití 18,3 měsíce a střední doba bez progrese onemocnění 8,8 měsíce.

  AVF2192g

  Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, s účinnou léčbou jako kontrolou, klinickou studii fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do ramene užívajícího kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacientů v druhém rameni užívalo kombinaci 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Přidání

  5 mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, významně delší dobu přežití bez progrese onemocnění a trend k prodloužení doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA.

  AVF0780g

  Jednalo se o randomizovanou otevřenou klinickou studii fáze II, s účinnou léčbou jako kontrolou, zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/FA jako léčbu první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Medián věku pacientů byl 64 let, 19 % pacientů podstoupilo předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Třetí skupina 33 pacientů užívala 5-FU/FA ve formě bolusu + bevacizumab (10 mg/kg jednou za 2 týdny). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění.

  Primárními cílovými parametry studie byly četnost objektivních odpovědí na léčbu a doba přežití bez progrese onemocnění. Přidání 5 mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, delší dobu přežití bez progrese onemocnění a trend k prodloužení doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA (viz tabulka 5). Tyto výsledky týkající se účinnosti odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.

  Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.

  Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g

  	AVF0780g			AVF2192g
  	5-FU/FA	5-FU/FA+ bevacizumaba	5-FU/FA+ bevacizumabb	5-FU/FA+ placebo	5-FU/FA+ bevacizumab
  Počet pacientů	36	35	33	105	104
  Celkové přežití
  Medián (měsíce)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
  95%interval spolehlivosti				10,35–16,95	13,63–19,32
  Poměr rizikc	-	0,52	1,01		0,79
  hodnota p		0,073	0,978		0,16
  Doba přežití bez progrese
  Medián (měsíce)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
  Poměr rizik		0,44	0,69		0,5
  hodnota p	-	0,0049	0,217		0,0002
  Celková četnost odpovědí

  	AVF0780g			AVF2192g
  	5-FU/FA	5-FU/FA+ bevacizumaba	5-FU/FA+ bevacizumabb	5-FU/FA+ placebo	5-FU/FA+ bevacizumab
  Četnost (procenta)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
  95% intervalspolehlivosti	7,0–33,5	24,4–57,8	11,7–42,6	9,2–23,9	18,1–35,6
  hodnota p		0,029	0,43		0,055
  Trvání odpovědí na léčbu
  Medián (měsíce)	NR	9,3	5,0	6,8	9,2
  25–75 percentil(měsíce)	5,5–NR	6,1–NR	3,8–7,8	5,59–9,17	5,88–13,01

  a5 mg/kg jednou za 2 týdny

  b10 mg/kg jednou za 2 týdny cVztahující se ke kontrolní skupině NR = nebylo dosaženo

  NO16966

  Jednalo se o randomizované, dvojitě zaslepené (pro bevacizumab) klinické hodnocení fáze III, které hodnotilo bevacizumab v dávce 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou (XELOX) podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus 5-fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí 5-fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) podávanými ve dvoutýdenním režimu. Klinické hodnocení mělo dvě části: úvodní nezaslepenou část se dvěma rameny (část I), ve které byli pacienti randomizováni do dvou různých léčebných skupin (XELOX a FOLFOX-4) a následné části 2x2 faktoriálové se 4 rameny (část II), v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). V části II byla léčba týkající se bevacizumabu dvojitě zaslepená.

  V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.

  Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 (metastazující karcinom tlustého střeva a konečníku)

  	Léčba	Úvodní dávka	Režim
  FOLFOX-4	Oxaliplatina	85 mg/m2 i.v. 2 hod.	Oxaliplatina den 1
  nebo	Leukovorin	200 mg/m2 i.v. 2 hod.	Leukovorin den 1 a 2
  FOLFOX-4+	5-fluorouracil	400 mg/m2 i.v. bonus, 600 mg/m2 i.v. 22 hod.	5-fluoruracil i.v. bolus/infuze, obojíden 1 a 2
  bevacizumab	Placebo nebo	5 mg/kg i.v. 30-90 min	Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny
  	bevacizumab
  XELOX	Oxaliplatina	130 mg/m2 i.v. 2 hod.	Oxaliplatina den 1
  neboXELOX +	Kapecitabin	1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně	Kapecitabin perorálně dvakrát denně po dobu dvou týdnů (následně jeden
  bevacizumab			týden bez léčby)
  	Placebo nebo	7,5 mg/kg i.v. 30–90 min	Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
  	bevacizumab
  5-Fluorouracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

  Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba bez progrese onemocnění. Toto klinické hodnocení mělo dva primární cíle: prokázat, že režim XELOX je non-inferiorní vzhledem k režimu FOLFOX-4, a prokázat, že bevacizumab v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je superiorní vzhledem k chemoterapii samotné. Oba tyto primární cíle byly splněny:

• Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem FOLFOX-4 při celkovém porovnání doby přežití bez progrese a doby celkového přežití u hodnotitelné populace, která dokončila studii podle protokolu.

• Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnání se samotnou chemoterapií byla prokázána při zhodnocení doby přežití bez progrese u populace se záměrem léčit (intent-to-treat) (tabulka 7).

  Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem (analýza je uvedena v tabulce 7), což je v souladu se statisticky významným prospěchem pozorovaným při souhrnné analýze.

  Tabulka 7: Analýza klíčových výsledků účinnosti pro průkaz superiority (ITT populace, klinické hodnocení NO16966)

  Cílový parametr (měsíce)	FOLFOX-4 neboXELOX + placebo (n = 701)	FOLFOX-4 nebo XELOX+ bevacizumab (n = 699)	hodnota p
  Primární cílový parametr
  Střední doba přežití bezprogrese**	8,0	9,4	0,0023
  Poměr rizik (97,5%interval spolehlivosti)a	0,83 (0,72–0,95)
  Sekundární cílové parametry
  Střední doba přežití bez progrese (na léčbě)**	7,9	10,4	<0,0001
  Poměr rizik (97,5%interval spolehlivosti)	0,63 (0,52–0,75)
  Celková četnost odpovědí (hodnocení zkoušejícími lékaři)**	49,2 %	46,5 %
  Střední doba celkového přežití*	19,9	21,2	0,0769
  Poměr rizik (97,5%interval spolehlivosti)	0,89 (0,76–1,03)

  Analýza celkového přežití dle klinických dat ke dni 31. ledna 2007.

  **Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna 2006.

  ave vztahu ke kontrolnímu rameni.

  V podskupině léčené režimem FOLFOX činila střední doba přežití bez progrese 8,6 měsíce při podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89; 97,5% interval spolehlivosti [0,73; 1,08]; p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77; 97,5% interval spolehlivosti [0,63; 0,94]; p =

  0,0026.

  Střední doba celkového přežití činila 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94; 97,5% interval spolehlivosti [0,75; 1,16]; p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,4 měsíce, poměr rizik 0,84; 97,5% interval spolehlivosti [0,68; 1,04], p = 0,0698.

  ECOG E3200

  Toto randomizované otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus 5-fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí 5-fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) podávanými každé 2 týdny u již dříve léčených pacientů (druhá linie) s pokročilým karcinomem tlustého střeva nebo konečníku. V ramenech s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.

  Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla celková doba přežití definovaná jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 a 244 bevacizumab monoterapie). Přidání bevacizumabu k režimu FOLFOX-4 vedlo ke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné prodloužení doby přežití bez progrese a zvýšení četnosti objektivních odpovědí (viz tabulka 8).

  Tabulka 8: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E3200

  	E3200
  	FOLFOX-4	FOLFOX-4 + bevacizumaba
  Počet pacientů	292	293
  Celkové přežití
  Medián (měsíce)	10,8	13,0
  95% interval spolehlivosti	10,12–11,86	12,09–14,03
  Poměr rizikb	0,751(p = 0,0012)
  Doba přežití bez progrese
  Medián (měsíce)	4,5	7,5
  Poměr rizik	0,518(p < 0,0001)
  Četnost objektivních odpovědí
  Četnost	8,6 %	22,2 %
  	(p < 0,0001)

  a10 mg/kg každé 2 týdny

  bVe vztahu ke kontrolnímu rameni

  Nebyl nalezen významný rozdíl doby celkového přežití u pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii ve srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. Doba přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí byly v rameni s bevacizumabem v monoterapii inferiorní při porovnání s ramenem FOLFOX-4.

  ML18147

  Toto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie

  s fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab.

  Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem (režim chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první linii) s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin.

  Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie

  s fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab (hodnoceno 819 pacientů = ITT) (viz tabulka 9).

  Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147 (ITT populace)

  	ML18147
  	Režim chemoterapie s fluorpyrimidinem/ irinotekanem nebo fluorpyrimidinem/oxaliplatinou	Režim chemoterapie s fluorpyrimidinem/ irinotekanem nebo fluorpyrimidinem/oxaliplatinou+ bevacizumaba
  Počet pacientů	410	409
  Celkové přežití
  Medián (měsíce)	9,8	11,2
  Poměr rizik (95%interval spolehlivosti)	0,81 (0,69; 0,94)(p = 0,0062)
  Doba přežití bezprogrese
  Medián (měsíce)	4,1	5,7
  Poměr rizik (95%interval spolehlivosti)	0,68 (0,59; 0,78)(p < 0,0001)
  Četnost objektivníchodpovědí (ORR)
  Pacienti zahrnutído analýzy	406	404
  Četnost	3,9 %	5,4 %
  	(p = 0,3113)

  a5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny.

  Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení přežití bez progrese. Četnost objektivních odpovědí byla v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.

  Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií, zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie. Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke statisticky významnému přínosu v celkovém přežití (poměr rizik 0,751 ve studii E3200 a poměr rizik 0,81 ve studii ML18147) a přežití bez progrese (poměr rizik 0,518 ve studii E3200 a poměr rizik 0,68 ve studii ML18147). Co se týká bezpečnosti, ve srovnání se studií ML18147 byla ve studii E3200 celkově vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3–5.

  Metastazující karcinom prsu

  Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.

  Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá v indikaci:

• Studie E2100 (paklitaxel)

  • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 (p < 0,0001, 95% interval spolehlivosti 0,343; 0,516)

• Studie AVF3694g (kapecitabin)

  • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 (p = 0,0002, 95% interval spolehlivosti 0,56; 0,84)

Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG E2100

Otevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny léčené pouze paklitaxelem (90 mg/m² i.v. infuze trvající 1 hodinu, podávaná jedenkrát týdně 3 týdny po sobě s přestávkou 4. týden) nebo do skupiny léčené paklitaxelem v kombinaci s bevacizumabem (10 mg/kg i.v. infuze každé dva týdny). Předchozí hormonální terapie metastazujícího onemocnění byla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň 12 měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které se účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek (90 %) HER-2 negativní onemocnění, u menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa (8 %) nebo byla potvrzena (2 %). 65 % pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné přerušit chemoterapii předčasně, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění. Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem tohoto klinického hodnocení byla doba přežití bez známek progrese (PFS), definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění zkoušejícími lékaři. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E2100:

* Primární analýza

Klinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem specifikovaných testovaných podskupinách (včetně intervalu bez známek onemocnění, počtu metastatických ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a statusu receptorů pro estrogen (ER)).

AVF3694g

Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena zkoušejícím před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan (paklitaxel vázaný na bílkovinu, docetaxel), režim s antracyklinem (doxorubicin/cyklofosfamid, epirubicin/cyklofosfamid, 5-fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid, 5-fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamid) podávané každé 3 týdny. Bevacizumab nebo placebo byly podávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné otevřené fáze po progresi a fáze sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek (bevacizumab nebo placebo) každé 3 týdny do progrese onemocnění, toxicity omezující léčbu nebo úmrtí. Po zdokumentované progresi onemocnění mohli být pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze studie, léčeni nezaslepeně bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro: 1) pacienty, kteří dostali kapecitabin v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem; 2) pacienty, kteří dostali chemoterapeutický režim s taxanem nebo antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři. Navíc byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí (IRC).

Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro dobu přežití bez progrese a četnosti odpovědí pro kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou sílu, jsou uvedeny v tabulce 11. Jsou předloženy i výsledky z exploratorní analýzy celkového přežití, které zahrnují dalších 7 měsíců kontrolního sledování (asi 46 % pacientů zemřelo). V otevřené fázi studie dostalo bevacizumab 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin + bevacizumab.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti ve studii AVF3694g: – Kapecitabin^a a bevacizumab/Placebo (Kap + bevacizumab/Pl)

a1000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny.

bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzorována k datu posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.

Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese (hodnocené zkoušejícím), kdy nebyla cenzorována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný plicní karcinom

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s platinou.

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v první linii léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než z dlaždicových buněk, byly sledovány v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599, kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší celkové přežití. Klinické hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg podávaná každé tři týdny, prodlužují dobu přežití bez progrese a zvyšují četnost odpovědí.

E4599

E4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB s maligním pleurálním výpotkem), metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou (paklitaxel 200 mg/m²) a karboplatina AUC = 6, oba léky v i.v. infuzi (PC) podané vždy 1. den každého třítýdenního cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg v i.v. infuzi podané vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů chemoterapie karboplatina + paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie pokračovali pacienti v rameni bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem v monoterapii podávaným každé 3 týdny až do progrese. Do těchto dvou ramen bylo randomizováno 878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % (136/422) z celkového počtu pacientů léčených studijní medikací dostalo 7–12 dávek bevacizumabu a 21,1 % (89/422) pacientů dostalo 13 a více dávek bevacizumabu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce

12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E4599

V explorativní analýze byl vliv bevacizumabu na délku celkového přežití méně vyjádřen v podskupině pacientů, kteří neměli adenokarcinom.

BO17704

BO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIb s metastázami do nadklíčkových uzlin nebo maligním pleurálním nebo perikardiálním výpotkem), metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení doby přežití bez progrese, sekundární cílový parametr klinického hodnocení zahrnoval délku celkového přežití.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina v dávce

80 mg/m² v intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin v dávce 1250 mg/m² v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů (CG) s placebem nebo CG v kombinaci s bevacizumabem v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v i.v. infuzi vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za 3 týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 % (277/296) kvalifikujících se pacientů pokračovalo v cyklu 7, ve kterém jim byl podáván samotný bevacizumab. Vysoký podíl pacientů (přibližně 62 %) nadále dostával různou, protokolem nespecifikovanou protinádorovou léčbu, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO17704

apacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v

kombinaci s erlotinibem

JO25567

Studie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R), kteří dosud nebyli léčeni systémovou terapií pro onemocnění stadia IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) dle nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.

Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg denně perorálně + bevacizumab [15 mg/kg i.v. každé 3 týdny]) nebo k léčbě erlotinibem (150 mg denně perorálně) v monoterapii do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Pokud nedošlo k progresi, nevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby k ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14: Výsledky účinnosti studie JO25567

#Randomizováno bylo celkem 154 pacientů (výkonnostní stav pacienta hodnocený podle škály ECOG 0 nebo 1).

Dva z randomizovaných pacientů však ze studie odstoupili ještě předtím, než jim byla podána hodnocená léčba.

^Zaslepené nezávislé hodnocení (primární analýza definovaná protokolem)

*Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými daty do 31. října 2017, kdy zemřelo přibližně 59 % pacientů.

CI = interval spolehlivosti; HR = poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny (BO17705)

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem (IFN) alfa-2a ve srovnání se samotným IFN alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo randomizováno 649 pacientů (léčeno bylo 641) s hodnocením výkonnostního stavu dle Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů. U pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce 10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese onemocnění. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do progrese onemocnění v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát týdně ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikováni dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílovým parametrem klinického hodnocení bylo stanovení celkového přežití, sekundární cílové parametry zahrnovaly přežití bez progrese. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním. Zlepšení primárního cílového parametru celkového přežití o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné (HR = 0,91). Velká část pacientů (přibližně 63 % v rameni IFN/placebo a 55 % v rameni bevacizumab/IFN) byla po klinickém hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně cytostatik, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO17705

aInterferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně

bBevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny

Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, krevní destičky, ztráta tělesné hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních

faktorů vede k léčebnému poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,63; 0,96], p = 0,0219), což ukazuje na 22% redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání s ramenem s IFN-alfa-2a.

U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka IFN-alfa-2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem.

Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu IFN-alfa-2a hodnocené dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a redukována na 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumab + IFN-alfa-2a.

AVF2938

Randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg u pacientů s metastazujícím světlobuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinib 150 mg denně. Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo a ramenem bevacizumab + erlotinib (střední doba přežití bez progrese 8,5 versus 9,9 měsíce). Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití (poměr rizik 1,764, p = 0,1789), doby trvání objektivní odpovědi (6,7 versus 9,1 měsíce) nebo doby do progrese příznaků (poměr rizik 1,172, p = 0,5076).

AVF0890

Toto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu. Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny (n = 39), 10 mg/kg každé 2 týdny (n = 37) nebo k podávání placeba (n = 40). Průběžná analýza prokázala významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem (poměr rizik 2,55, p < 0,001). Mezi skupinami s 3 mg/kg a placebem byl malý rozdíl doby do progrese onemocnění s hraniční významností (poměr rizik 1,26, p = 0,053). Čtyři pacienti měli objektivní (částečnou) odpověď, všichni dostávali bevacizumab v dávce 10 mg/kg, celková četnost odpovědí pro dávku 10 mg/kg byla 10 %.

Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba karcinomu vaječníků

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v primární léčbě pacientek s epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III (GOG-0218 a BO17707), v nichž byl hodnocen vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu ve srovnání se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-0218

GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu k osvědčenému režimu chemoterapie (karboplatina a paklitaxel) u pacientek s pokročilým (stadium IIIB, IIIC a IV podle klasifikace FIGO, verze z roku 1988) epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů a primárním nádorem pobřišnice.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom vaječníků (např. chemoterapií, monoklonálními protilátkami, inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální léčbou) nebo radioterapií na oblast břicha nebo pánve byly ze studie vyloučeny.

Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientek následovně:

• Rameno CPP: Pět cyklů placeba (od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m²) s následným podáváním samotného placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby

• Rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týdny od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m²) s následným podáváním samotného placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby

• Rameno CPB 15+: Pět cyklů bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týdny od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m²) s následným podáváním samotného bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týdny) po celkovou dobu až 15 měsíců léčby.

  Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky (87 % ve všech třech ramenech); střední věk byl 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Výchozí GOG PS byl asi u 50 % pacientek 0, u 43 % byl GOG PS 1 a u 7 % byl GOG PS 2. Většina pacientek měla epitelový karcinom vaječníků (82 % v ramenech CPP a CPB15, 85 % v rameni CPB15+), následoval primární nádor pobřišnice (16 % v rameni CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+) a karcinom vejcovodů (1 % v CPP, 3 % v CPB15, 2 % v CPB15+). Většina pacientek měla histologii serózního adenokarcinomu (85 % v CPP a v CPB15, 86 % v CPB15+). Celkem přibližně 34 % pacientek mělo FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III se suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese nemoci stanovené zkoušejícím na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení doby přežití bez progrese.

  Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly bevacizumab samostatně (CPB15+), měly klinicky i statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v primární léčbě samotnou chemoterapií (karboplatina a paklitaxel).

  U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly v samostatné léčbě bevacizumabem (CPB 15), nebylo dosaženo klinicky významného zlepšení doby přežití bez progrese.

  Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.

  Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii GOG-0218

  Doba přežití bez progrese1
  	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
  Střední doba přežití bez progrese (měsíce)	10,6	11,6	14,7
  Poměr rizik (95%interval spolehlivosti)2		0,89(0,78; 1,02)	0,70(0,61; 0,81)
  hodnota p3,4		0,0437	<0,0001
  Četnost objektivních odpovědí5
  	CPP (n = 396)	CPB15(n = 393)	CPB15+ (n = 403)
  % pacientek s objektivní odpovědí	63,4	66,2	66,0
  hodnota p		0,2341	0,2041

  Celkové přežití6
  	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
  Střední doba celkovéhopřežití (měsíce)	40,6	38,8	43,8
  Poměr rizik (95%interval spolehlivosti)2		1,07 (0,91; 1,25)	0,88 (0,75; 1,04)
  hodnota p3		0,2197	0,0641

  1Analýza doby přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími lékaři dle protokolu GOG (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí), data k 25. únoru 2010.

  2Ve vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.

  3Jednostranný log-rank test hodnoty p.

  4Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.

  5Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

  6Konečná analýza celkového přežití provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

  Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září 2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

• Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,71 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,83, 1stranný log-rank test hodnota p<0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a14,1 měsíce v rameni CPB 15+.

• Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři (s cenzurou při progresi dle CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progrese) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95% interval spolehlivosti: 0,52-0,75, 1stranný log-rank test hodnota p < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 12,0 měsíců v rameni CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.

• Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise (s cenzurou při léčbě mimo protokol před průkazem progrese) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95% interval spolehlivosti: 0,50-0,77, 1stranný log-rank test hodnoty p < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 13,1 měsíce v rameni CPP a 19,1 měsíce v rameni CPB 15+.

  Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené v tabulce 16.

  Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese¹ v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce ve studii GOG-0218

  Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3
  	CPP(n = 219)	CPB15 (n = 204)	CPB15+ (n = 216)
  Střední doba přežití bez progrese (měsíce)	12,4	14,3	17,5
  Poměr rizik (95%interval spolehlivosti)4		0,81(0,62; 1,05)	0,66(0,50; 0,86)
  Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí3
  	CPP(n = 253)	CPB15 (n = 256)	CPB15+ (n = 242)
  Střední doba přežití bez progrese (měsíce)	10,1	10,9	13,9
  Poměr rizik (95%interval spolehlivosti)4		0,93(0,77; 1,14)	0,78(0,63; 0,96)
  Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV

  	CPP(n = 153)	CPB15 (n = 165)	CPB15+ (n = 165)
  Střední doba přežití bez progrese (měsíce)	9,5	10,4	12,8
  Poměr rizik (95%interval spolehlivosti)4		0,90(0,70; 1,16)	0,64(0,49; 0,82)

  1Analýza doby přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími lékaři dle protokolu GOG (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí), data k 25. únoru 2010.

  2S makroskopickou reziduální nemocí.

  33,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.

  4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

  BO17707 (ICON7)

  BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek s epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle FIGO (jen stupeň 3 nebo světlobuněčný histologický typ, n = 142) nebo stadia IIB – IV dle FIGO (všechny stupně a histologické typy, n = 1386) po předchozí operaci (NCI-CTCAE v.3). Ve studii byla použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.

  Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom vaječníků (např. chemoterapií, monoklonálními protilátkami, inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální léčbou) nebo radioterapií na oblast břicha nebo pánve byly ze studie vyloučeny.

  Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:

• Rameno CP: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m²), každé 3 týdny, 6 cyklů

• Rameno CPB 7,5+: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m²), 6 třítýdenních cyklů plus bevacizumab (7,5 mg/kg každé 3 týdny) po dobu až 12 měsíců (pokud byla léčba zahájena do 4 týdnů od operace, bylo podávání bevacizumabu zahájeno od cyklu 2 chemoterapie, pokud byla léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl bevacizumab podáván od cyklu 1).

  Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky (96 %), střední věk v obou léčebných ramenech byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 % pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina pacientek měla epitelový karcinom vaječníků (87,7 %), následoval primární nádor pobřišnice (6,9 %) a karcinom vejcovodů (3,7 %) nebo směsice těchto tří onemocnění (1,7 %). Většina pacientek měla FIGO stadium III (v obou ramenech 68 %), následovalo FIGO stadium IV (13 % a 14 %), FIGO stadium II (10 % a 11 %) a FIGO stadium I (9 % a 7 %). Většina pacientek v každém léčebném rameni (74 % a 71 %) měla při vstupu do studie špatně diferencovaný (stupeň 3) primární nádor.

  Incidence každého histologického podtypu epitelového karcinomu vaječníků byla v obou ramenech podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři za použití RECIST.

  Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v primární léčbě samotnou chemoterapií (karboplatina a paklitaxel).

  Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.

  Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii BO17707 (ICON7)

  Doba přežití bez progrese
  	CP(n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
  Střední doba přežití bez progrese (měsíce)2	16,9	19,3
  Poměr rizik (95% intervalspolehlivosti)2	0,86 [0,75; 0,98](hodnota p = 0,0185)
  Četnost objektivních odpovědí1
  	CP(n = 277)	CPB7,5+(n = 272)
  Četnost odpovědí	54,9 %	64,7 %
  	(hodnota p = 0,0188)
  Celkové přežití3
  	CP(n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
  Medián (měsíce)	58,0	57,4
  Poměr rizik [95% interval spolehlivosti]	0,99 [0,85; 1,15](hodnota p = 0,8910)

  1Pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

  2Doba přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími lékaři, analýza dat k 30. listopadu 2010.

  3Konečná analýza celkového přežití v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31. března

  2013.

  Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři s daty k 28. únoru 2010 vykazuje nestratifikovaný poměr rizik 0,79 (95% interval spolehlivosti: 0,68-0,91, 2stranný log-rank test hodnoty p = 0,0010) se střední dobou přežití bez progrese 16,0 měsíců v rameni CP a 18,3 měsíce v rameni CPB7,5+.

  Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese uvedené v tabulce 18.

  Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese¹ v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce ve studii BO17707 (ICON7)

  Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3
  	CP(n = 368)	CPB7,5+ (n = 383)
  Střední doba přežití bez progrese(měsíce)	17,7	19,3
  Poměr rizik (95% intervalspolehlivosti)4		0,89(0,74; 1,07)
  Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí3
  	CP(n = 154)	CPB7,5+ (n = 140)
  Střední doba přežití bez progrese(měsíce)	10,1	16,9
  Poměr rizik (95% intervalspolehlivosti)4		0,67(0,52; 0,87)
  Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
  	CP (n = 97)	CPB7,5+ (n = 104)
  Střední doba přežití bez progrese (měsíce)	10,1	13,5

  Poměr rizik (95% interval		0,74
  spolehlivosti)4		(0,55; 1,01)

  1Doba přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími lékaři, analýza dat k 30. listopadu 2010.

  2S makroskopickou reziduální nemocí nebo bez ní.

  35,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.

  4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

  Rekurentní karcinom vaječníků

  Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III (AVF4095g, MO22224 a GOG-0213) u různých populací pacientek a s odlišnými režimy chemoterapie.

• Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.

• Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.

• Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině.

  AVF4095g

  V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III (AVF4095g) byla hodnocena bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurentním epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie porovnávala účinek přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání bevacizumabu samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.

  Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v odstupu

  > 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF.

  Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho z ramen:

• Karboplatina (AUC 4, den 1) a gemcitabin (1000 mg/m², den 1 a 8) a souběžně placebo každé 3 týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně placebo (každé 3 týdny) samotné do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity

• Karboplatina (AUC 4, den 1) a gemcitabin (1000 mg/m², den 1 a 8) a souběžně bevacizumab (15 mg/kg, den 1) každé 3 týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně bevacizumab (15 mg/kg každé 3 týdny) samotný do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity

  Primárním cílovým parametrem bylo zhodnocení přežití bez progrese stanovené zkoušejícími lékaři za použití modifikovaného RECIST 1.0. Další cílové parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání odpovědi, celkové přežití a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního cílového parametru.

  Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.

  Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii AVF4095

  Doba přežití bez progrese
  	Hodnocení zkoušejícími lékaři		Nezávislé hodnocení
  	Placebo + karboplatina/ gemcitabin(n = 242)	Bevacizumab + karboplatina/ gemcitabin(n = 242)	Placebo + karboplatina/ gemcitabin(n = 242)	bevacizumab + karboplatina/ gemcitabin(n = 242)
  Bez cenzury při léčběmimo protokol
  Střední doba přežití bez progrese(měsíce)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Poměr rizik (95% intervalspolehlivosti)	0,524 [0,425; 0,645]		0,480 [0,377; 0,613]
  hodnota p	<0,0001		<0,0001
  S cenzurou při léčběmimo protokol
  Střední doba přežití bez progrese(měsíce)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Poměr rizik (95% intervalspolehlivosti)	0,484 [0,388; 0,605]		0,451 [0,351; 0,580]
  hodnota p	<0,0001		<0,0001
  Četnost objektivních odpovědí
  	Hodnocení zkoušejícími lékaři		Nezávislé hodnocení
  	Placebo + karboplatina/ gemcitabin(n = 242)	bevacizumabum + karboplatina/ gemcitabin(n = 242)	Placebo + karboplatina/ gemcitabin(n = 242)	Bevacizumab + karboplatina/gemcitabin (n = 242)
  % pacientek sobjektivníodpovědí	57,4 %	78,5 %	53,7 %	74,8 %
  hodnota p	<0,0001		<0,0001
  Celkové přežití
  	Placebo + karboplatina/gemcitabin(n = 242)		bevacizumab +karboplatina/gemcitabin(n = 242)
  Střední doba celkovéhopřežití (měsíce)	32,9		33,6
  Poměr rizik (95% intervalspolehlivosti)	0,952 [0,771; 1,176]
  hodnota p	0,6479

  Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je

  shrnuta v tabulce 21.

  Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence

  	Hodnocení zkoušejícími lékaři
  Doba od poslední léčby platinou do rekurence	Placebo + karboplatina/gemcitabin(n = 242)	Bevacizumab + karboplatina/gemcitabin(n = 242)
  6–12 měsíců (n = 202)
  Medián	8,0	11,9
  Poměr rizik (95% intervalspolehlivosti)	0,41 (0,29–0,58)
  > 12 měsíců (n = 282)
  Medián	9,7	12,4
  Poměr rizik (95% intervalspolehlivosti)	0,55 (0,41–0,73)

  GOG-0213

  Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci. Předchozí anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání bevacizumabu ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.

  Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných ramen:

• Rameno CP: Karboplatina (AUC5) a paklitaxel (175 mg/m² i.v.) každé 3 týdny v 6 až 8 cyklech.

• Rameno CPB: Karboplatina (AUC5) a paklitaxel (175 mg/m² i.v.) a souběžně bevacizumab (15 mg/kg) každé 3 týdny v 6 až 8 cyklech a následně monoterapie bevacizumabem (15 mg/kg každé 3 týdny) do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

  Většina pacientek v rameni CP (80,4 %) a rameni CPB (78,9 %) byly bělošky. Medián věku byl 60,0 let v ramenu CP a 59,0 let v ramenu CPB. Většina pacientek (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) spadala do věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech 0 (CP: 82,4 %; CPB: 80,7 %) nebo 1 (CP: 16,7 %; CPB: 18,1 %). Výchozí GOG PS 2 byl hlášen u

  0,9 % pacientek v rameni CP a u 1,2 % pacientek v rameni CPB.

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Hlavním sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 22.

  Tabulka 22: Výsledné údaje o účinnosti^1,2 ze studie GOG-0213

  Primární cílový parametr
  Celkové přežití (OS)	CP(n = 336)	CPB(n = 337)
  Střední doba celkového přežití (měsíce)	37,3	42,6
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) (eCRF)a	0,823 [CI: 0,680; 0,996]
  hodnota p	0,0447
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) (registrační formulář)b	0,838 [CI: 0,693; 1,014]
  hodnota p	0,0683
  Sekundární cílový parametr
  Přežití bez progrese (PFS)	CP(n = 336)	CPB(n = 337)
  Střední doba přežití bez progrese (měsíce)	10,2	13,8

  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,613 [CI: 0,521; 0,721]
  hodnota p	<0,0001

  1Konečná analýza

  2Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST (Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

  aPoměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení (eCRF) a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne (Ano = randomizována do skupiny s cytoredukcí nebo randomizována do skupiny bez cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcí). bStratifikace podle délky intervalu bez léčby před zařazením do studie podle registračního formuláře a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.

  Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií (karboplatina a paklitaxel) v 6 až 8 cyklech s následnou monoterapií bevacizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.

  MO22224

  Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii (CHT+BV) oproti samotné chemoterapii (CHT).

  Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně (paklitaxel, topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin (PLD)) nebo v kombinaci s bevacizumabem:

  CHT rameno (samotná chemoterapie):

• Paklitaxel 80 mg/m² ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22, každé 4 týdny.

• Topotekan 4 mg/m² ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15, každé 4 týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m² po dobu 30 minut ve dnech 1-5 každé 3 týdny.

• Pegylovaný liposomální doxorubicin 40 mg/m² ve formě intravenózní infuze1 mg/min pouze v

  den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivo podáno jako 1hodinová infuze.

  CHT+BV rameno (chemoterapie plus bevacizumab):

• Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně každé 2 týdny (nebo bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny, pokud se jednalo o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m² ve dnech 1-5 každé 3 týdny).

  Vhodné pacientky měly epiteliální nádor vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice s progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou. Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIC nebo IV. Většina pacientek v obou ramenech měla výkonnostní stav (performance status – ECOG PS) 0 (CHT: 56,4 % versus CHT+ BV: 61,2 %). Četnost pacientek s ECOG PS 1 nebo ≥ 2 byla 38,7 % a 5,0 % v rameni CHT a 29,8 % a 9,0

  % v rameni CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 % pacientek a téměř všechny jsou bělošky. Střední věk pacientek byl 61,0 let (rozmezí 25-84 let). Celkem 16 (4,4 %) pacientek bylo ve věku >75 let. Četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV (většinou při nežádoucích účincích stupně 2–3) a střední doba do ukončení léčby byla 5,2 měsíce v rameni CHT + BV ve srovnání s 2,4 měsíce v rameni CHT. U pacientek ve věku

  >65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku 8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS HR) byl 0,47 (95% interval spolehlivosti: 0,35; 0,62) v podskupině pacientek ve věku <65 let a 0,45 (95% interval spolehlivosti: 0,31; 0,67) v podskupině pacientek ve věku ≥65 let.

  Primární cílový parametr byla doba přežití bez progrese se sekundárními cílovými parametry zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a celkové přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23.

  Tabulka 23: Výsledky účinnosti ve studii MO22224

  Primární cílový parametr
  Doba přežití bez progrese*
  	CHT (n = 182)	CHT+ BV(n = 179)
  Medián (měsíce)	3,4	6,7
  Poměr rizik(95% interval spolehlivosti)	0,379 [0,296; 0,485]
  hodnota p	<0,0001
  Sekundární cílové parametry
  Četnost objektivní odpovědi**
  	CHT (n = 144)	CHT+ BV (n = 142)
  % pacientek s objektivníodpovědí	18 (12,5 %)	40 (28,2 %)
  hodnota p	0,0007
  Celkové přežití (konečná analýza)***
  	CHT (n = 182)	CHT+ BV(n = 179)
  Střední doba celkovéhopřežití (měsíce)	13,3	16,6
  Poměr rizik(95% interval spolehlivosti)	0,870 [0,678; 1,116]
  hodnota p	0,2711

  Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.

  *Primární analýza byla provedena s datovou uzávěrkou ze dne 14. listopadu 2011.

  **Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

  ***Konečná analýza celkového přežití byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených

  pacientek.

  Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami léčenými chemoterapií samostatně (paklitaxel, topotekan nebo PLD) pro rekurenci onemocnění rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny (nebo 15 mg/kg každé 3 týdny, pokud se jednalo o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m² ve dnech 1–5 každé 3 týdny) v kombinaci s chemoterapií a s následným podáváním bevacizumabu do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.

  Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle chemoterapie (paklitaxel topotekan a pegylovaný liposomální doxorubicin) jsou uvedeny v tabulce 24.

  Tabulka 24: Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle chemoterapie

  	CHT	CHT+ BV
  Paklitaxel	n = 115
  Střední doba přežití bez progrese (měsíce)	3,9	9,2
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,47 [0,31; 0,72]
  Střední doba celkového přežití (měsíce)	13,2	22,4
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,64 [0,41; 0,99]
  Topotekan	n = 120
  Střední doba přežití bez progrese (měsíce)	2,1	6,2
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,28 [0,18; 0,44]
  Střední doba celkového přežití (měsíce)	13,3	13,8

  	CHT	CHT+ BV
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	1,07 [0,70; 1,63]
  PLD	n = 126
  Střední doba přežití bez progrese (měsíce)	3,5	5,1
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,53 [0,36; 0,77]
  Střední doba celkového přežití (měsíce)	14,1	13,7
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,91 [0,61; 1,35]

  Karcinom děložního hrdla

  GOG-0240

  Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií (paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan) při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního hrdla byly hodnoceny v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické studii fáze III GOG-0240.

  Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:

• Paklitaxel 135 mg/m² intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m²

  intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo

  Paklitaxel 175 mg/m² intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m² intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo

  Paklitaxel 175 mg/m² intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m² intravenózně v den 1 (každé 3 týdny)

• Paklitaxel 135 mg/m² intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m² intravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo Paklitaxel 175 mg/m² intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m² intravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo

  Paklitaxel 175 mg/m² intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m² intravenózně

  v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1 (každé 3 týdny)

• Paklitaxel 175 mg/m² intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/m²

  intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 (každé 3 týdny)

• Paklitaxel 175 mg/m² intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/m² intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1 (každé 3 týdny)

  Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom, adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního hrdla, u kterých nebylo možné provést kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.

  Střední věk byl 46,0 let (v rozmezí: 20-83 let) ve skupině s chemoterapií podanou samostatně a 48,0 let (v rozmezí: 22-85 let) ve skupině s chemoterapií + bevacizumabem; 9,3 % u pacientek ve skupině s chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií + bevacizumabem bylo ve věku nad 65 let.

  Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky (80,0 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), měly dlaždicobuněčný karcinom (67,1 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 69,6 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), přetrvávající/rekurentní onemocnění (83,6 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), 1-2 metastatické lokality (72,0 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), postižení lymfatických uzlin (50,2 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 56,4 % ve skupině chemoterapie +

  bevacizumab) interval bez platiny ≥ 6 měsíců (72,5 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 64,4 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab).

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné analýzy jsou uvedeny v tabulce 25 (dle léčby bevacizumabem) a v tabulce 26 (dle léčby v klinické studii).

  Tabulka 25: Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem

  	Chemoterapie (n = 225)	Chemoterapie + bevacizumab (n = 227)
  Primární cílový parametr
  Celkové přežití – primární analýza6
  Střední doba (měsíce)1	12,9	16,8
  Poměr rizik [95% interval spolehlivosti]	0,74 [0,58; 0,94](hodnota p5 = 0,0132)
  Celkové přežití – následná analýza7
  Střední doba (měsíce)1	13,3	16,8
  Poměr rizik [95% interval spolehlivosti]	0,76 [0,62; 0,94](p-hodnota5,8 = 0,0126)
  Sekundární cílové parametry
  Přežití bez progrese – primární analýza6
  Střední přežití bez progrese (měsíce)1	6,0	8,3
  Poměr rizik [95% interval spolehlivosti]	0,66 [0,54; 0,81](p hodnota5 <0,0001)
  Nejlepší celková odpověď – primární analýza6
  Pacienti s odpovědí (četnost odpovědí2)	76 (33,8 %)	103 (45,4 %)
  95% interval spolehlivosti pro četnost odpovědí3	[27,6 %; 40,4 %]	[38,8 %; 52,1 %]
  Rozdíl četností odpovědí	11,60 %
  95% interval spolehlivosti pro rozdíl četnosti odpovědí4	[2,4 %; 20,8 %]
  hodnota p (Chí-kvadrát test)	0,0117

  1Kaplanovy-Meierovy odhady

  2Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou úplnou nebo částečnou odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie

  395% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearsonovy-Clopperovy metody 4Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauckovy-Andersonovy metody 5Log-rank test (stratifikovaný)

  6Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu

  7Následná analýza provedena k 7. březnu 2014

  8hodnota p pouze pro popisný účel

  Tabulka 26: Tabulka 26 Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii

  Porovnání léčby	Další faktor	Celkové přežití –primární analýza1 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	Celkové přežití –následná analýza2 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)
  bevacizumab vs. bez bevacizumabu	cisplatina + paklitaxel	0,72 (0,51; 1,02)(17,5 versus 14,3 měsíce; p = 0,0609)	0,75 (0,55; 1,01)(17,5 versus 15,0 měsíců; p = 0,0584)

  	topotekan + paklitaxel	0,76 (0,55; 1,06)(14,9 versus 11,9 měsíce; p = 0,1061)	0,79 (0,59; 1,07)(16,2 versus 12,0 měsíců; p = 0,1342)
  topotekan + paklitaxel vs. cisplatina + paklitaxel	bevacizumab	1,15 (0,82; 1,61)(14,9 versus 17,5 měsíce; p = 0,4146)	1,15 (0,85; 1,56)(16,2 versus 17,5 měsíce; p = 0,3769)
  	bez bevacizumabu	1,13 (0,81; 1,57)(11,9 versus 14,3 měsíce; p = 0,4825)	1,08 (0,80; 1,45)(12,0 versus 15,0 měsíců; p = 0,6267)

  1Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu

  2Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel

  Pediatrická populace

  Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva a konečníku, karcinom plic (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom plic), nádory ledviny a ledvinné pánvičky (mimo nefroblastomu, nefroblastomatózy, světlobuněčného sarkomu, mezoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledviny), karcinom vaječníků (mimo rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněk), karcinom vejcovodů (mimo rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněk), karcinom pobřišnice (mimo blastomů a sarkomů) a karcinom děložního hrdla a těla dělohy.

  Gliom vysokého stupně malignity

  Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována protinádorová aktivita (CPT-11). Pro stanovení bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u dětí s nově diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.

• V jednoramenné studii (PBTC-022) bylo 18 dětí s rekurentním nebo progredujícím gliomem vysokého stupně mimo pons (z toho 8 s glioblastomem [WHO stupeň IV], 9 s anaplastickým astrocytomem [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]) léčeno bevacizumabem (10 mg/kg) v odstupu dvou týdnů a následně bevacizumabem v kombinaci s CPT-11 (125-350 mg/m²) každé dva týdny do progrese. Nebylo dosaženo objektivní (částečné nebo úplné) radiologické odpovědi (kritéria dle MacDonalda). Toxicita a nežádoucí účinky zahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním neurologickým deficitem.

• V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení (2005–2008) bylo 12 dětí s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně (3 s WHO stupněm IV a 9 se stupněm III) léčeno bevacizumabem (10 mg/kg) a irinotekanem (125 mg/m²) každé 2 týdny. Nebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi (kritéria dle MacDonalda).

V randomizované studii fáze II (BO25041) bylo celkem 121 pacientů ve věku ≥ 3 let až < 18 let s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity (high-grade glioma – HGG) léčeno post-operativní radioterapií (RT) a temozolomidem (T) adjuvantně s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu: 10 mg/kg každé 2 týdny i.v.

Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod (hodnoceno centrální hodnotící radiologickou komisí (CRRC-central radiology review committee)), když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným (HR = 1,44; 95% interval spolehlivosti: 0,90; 2,30). Tyto výsledky byly stejné s výsledky z různých analýz citlivosti a u klinicky relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů (přežití bez příhod, výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícím) byly stejné a neprokázaly

žádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání s ramenem s RT/T samotným.

Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity (HGG) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Sarkom měkkých tkání

V randomizované studii fáze II (BO20924) s celkem 154 pacienty ve věku ≥ 6 měsíců až < 18 let s nově diagnostikovaným metastazujícím sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu absolvovali pacienti standardní léčbu (indukční IVADO/IVA +/- lokální terapii, po které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidem) s bevacizumabem

(2,5 mg/kg/týden) nebo bez bevacizumabu po celkovou dobu přibližně 18 měsíců. Na konci závěrečné primární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod (EFS) podle nezávislého centrálního hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik (HR) = 0,93 (95% interval spolehlivosti: 0,61, 1,41; hodnota p = 0,72). Podle nezávislého centrálního hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % (interval spolehlivosti: 0,6 %; 35,3 %) mezi oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů (36,0 %; 95% interval spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %) v rameni s chemoterapií a 34/63 pacientů (54,0 %; 95% interval spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %) v rameni s bevacizumabem+chemoterapií. Závěrečná analýza celkového přežití neprokázala u této populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání bevacizumabu k chemoterapii.

Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u 71 hodnotitelných dětských pacientů (ve věku od 6 měsíců do méně než 18 let) s metastazujícím rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2)

Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥3 a závažných nežádoucích příhod byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.

Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z deseti klinických hodnocení, ve kterých byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván ve formě i.v. infuze. Rychlost podávání látky v infuzi byla závislá na toleranci první podané infuze během 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineární v rozmezí dávek od 1 do 10 mg/kg.

Distribuce

Charakteristická hodnota centrálního objemu (Vc) byla 2,73 l pro ženy a 3,28 l pro muže, což je v rozmezí popisovaném pro IgG a další monoklonální protilátky. Charakteristická hodnota periferního objemu (Vp) byla 1,69 l u žen a 2,35 l u mužů, pokud byl bevacizumab podán společně s protinádorovými léky. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži větší Vc (+20 %) než ženy.

Biotransformace

Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém i.v. podání 125I-bevacizumabu ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával u přirozené molekuly IgG, která neváže VEGF. Metabolismus a eliminace bevacizumabu je podobné jako u endogenního IgG, tedy především cestou proteolytického katabolismu, který probíhá v celém těle včetně endotelových buněk

a který není primárně závislý na eliminaci ledvinami a játry. Vazba IgG na FcRn receptor vede k ochraně před buněčným metabolismem a dlouhému terminálnímu poločasu.

Eliminace

Průměrná hodnota clearance je rovna 0,188 l/den u žen a 0,220 l/den u mužů. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži vyšší clearance bevacizumabu (+ 17 %) než ženy. Podle modelu se dvěma kompartmenty je eliminační poločas 18 dní u typické ženy a 20 dní u typického muže.

Nízký albumin a velký celkový objem nádoru jsou obecnými indikátory závažnosti onemocnění. Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30 % rychlejší u pacientů s nízkou hladinou albuminu v séru a o 7 % rychlejší u subjektů s velkým celkovým objemem nádoru ve srovnání s typickým pacientem se středními hodnotami albuminu a celkového objemu nádoru.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Byla provedena analýza populační farmakokinetiky u dospělých a pediatrických pacientů ke zhodnocení vlivu různých demografických charakteristik. Výsledky u dospělých neukázaly žádné podstatné rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu k věku pacientů.

Porucha funkce ledvin

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení ke zjištění farmakokinetiky bevacizumabu u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože ledviny nemají zásadní význam pro metabolismus nebo exkreci bevacizumabu.

Porucha funkce jater

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení ke zjištění farmakokinetiky bevacizumabu u pacientů s poruchou funkce jater, protože játra nemají zásadní význam pro metabolismus nebo exkreci bevacizumabu.

Pediatrická populace

Farmakokinetika bevacizumabu byla hodnocena u 152 dětí, dospívajících a mladých dospělých (7 měsíců až 21 let, 5,9 až 125 kg) ve 4 klinických studiích za pomoci populačního farmakokinetického modelu. Farmakokinetická data ukazují, že clearance a distribuční objem bevacizumabu jsou u pediatrických pacientů srovnatelné s hodnotami u mladých dospělých po normalizaci na tělesnou hmotnost, trend expozice se snižoval dle snižování tělesné hmotnosti. Po zohlednění tělesné hmotnosti nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a farmakokinetikou bevacizumabu.

Farmakokinetika bevacizumabu byla dobře charakterizována farmakokinetickým modelem pediatrické populace 70 pacientů ve studii BO20924 (1,4 až 17,6 let; 11,6 až 77,5 kg) a 59 pacientů ve studii BO25041 (1 až 17 let; 11,2 až 82,3 kg). Ve studii BO20924 byla expozice bevacizumabu obecně nižší v porovnání s typickým dospělým pacientem při stejné dávce. Ve studii BO25041 byla expozice bevacizumabu podobná v porovnání s typickým dospělým při stejné dávce. V obou studiích se expozice bevacizumabu snižovala s klesající tělesnou hmotností.