ROZLYTREK 50MG Potahované granule v sáčku

Jiné inhibitory proteinkináz Inhibitory proteinkináz

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Seznam interakcí

109

Omezení

Preskripční informace

Vykazovací limit

Lék není v seznamu.

Režim výdeje

R - na lékařský předpis

Doporučení

Bez omezení

Specializace předepisujícího lékaře

Žádna data

Indikační omezení úhrady

Žádna data

Další informace

Název LP

ROZLYTREK 50MG Potahované granule v sáčku

Složení

Žádna data

Léková forma

Potahované granule v sáčku

Držitel registrace

Roche Registration GmbH, Grenzach-Wyhlen

Poslední aktualizace SmPC

15. 7. 2026

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

Naskenujte kód pomocí fotoaparátu v mobilu.

4.9

Více než 36k hodnocení

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

4,9 hvězdičky, více než 20 tisíc hodnocení

SPC - ROZLYTREK 50MG

Terapeutické indikace

Fúze genu neurotrofního tyrosinkinázového receptoru (NTRK)

Přípravek Rozlytrek je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů starších než 1 měsíc se solidními nádory s fúzí genu NTRK,

kteří mají onemocnění, které je lokálně pokročilé, metastazující, nebo kde chirurgická resekce

může vyústit v závažnou morbiditu, a
kteří neobdrželi předchozí léčbu inhibitorem NTRK
kteří nemají jiné vhodné možnosti léčby (viz body 4.4 a 5.1).

Fúze genu ROS1

Přípravek Rozlytrek je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s ROS1-pozitivním

pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) bez předchozí léčby inhibitory ROS1.

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Rozlytrek má být zahájena lékařem se zkušenostmi v používání protinádorových

léčivých přípravků.

Výběr pacientů

Fúze genu NTRK

K výběru pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK se požaduje validované vyšetření. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek musí být prokázána pozitivita na fúzi genu NTRK (viz bod 5.1).

Fúze genu ROS1

K výběru dospělých pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC se požaduje validované vyšetření. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek musí být prokázána pozitivita na ROS1 (viz bod 5.1).

Dávkování

Přípravek Rozlytrek je dostupný ve formě tvrdých tobolek nebo potahovaných granulí.

Je třeba, aby lékař předepsal nejvhodnější lékovou formu podle požadované dávky a potřeb pacienta.

U pediatrických pacientů, pro které je obtížné nebo nemožné polykat tobolky, ale kteří mohou polykat měkkou stravu a u kterých požadovaná dávka je 50 mg nebo je násobkem 50 mg, se doporučuje přípravek Rozlytrek ve formě potahovaných granulí. Potahované granule je třeba nasypat na měkkou stravu.

Pacienti, pro které je obtížné nebo nemožné polykat tobolky nebo kteří vyžadují enterální podání (např. gastrické nebo nasogastrické), mohou užít tobolky přípravku Rozlytrek podané jako perorální suspenze. Viz informace pro předepisování v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek tvrdé tobolky.

Dospělí

Doporučená dávka pro dospělé je 600 mg entrektinibu jednou denně.

Pediatrická populace

Pediatrická populace ve věku > 6 měsíců

Doporučená dávka pro pediatrické pacienty ve věku > 6 měsíců závisí na ploše povrchu těla (BSA) (viz tabulka 1).

Tabulka 1: Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku > 6 měsíců

Plocha povrchu těla (BSA)*	Dávka jednou denně/počet sáčků (granule)
≤ 0,42 m²	250 mg/m^2**
0,43 m² až 0,50 m²	100 mg (2 sáčky)
0,51 m² až 0,80 m²	200 mg (4 sáčky)
0,81 m² až 1,10 m²	300 mg (6 sáčků)
1,11 m² až 1,50 m²	400 mg (8 sáčků)
≥ 1,51 m²	600 mg (12 sáčků)

* Kategorie BSA a doporučené dávkování v tabulce 1 vychází z expozic těsně odpovídajícím cílové dávce 300 mg/m².

** Ke zvyšování dávky po 10 mg lze použít tobolky připravené jako perorální suspenze. Viz informace pro předepisování

v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek tvrdé tobolky.

Pediatričtí pacienti ve věku > 1 měsíc až ≤ 6 měsíců

Doporučená dávka entrektinibu pro pediatrické pacienty ve věku > 1 měsíc až ≤ 6 měsíců je 250 mg/m²

BSA jednou denně formou tobolek připravených jako perorální suspenze.

Tobolky podané jako perorální suspenze (perorální nebo enterální podání) lze použít ke zvyšování dávky po 10 mg. Denní podávaná dávka má být zaokrouhlena na nejbližších 10 mg. Viz informace pro předepisování v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek tvrdé tobolky.

Délka léčby

Doporučuje se pokračovat v léčbě přípravkem Rozlytrek do progrese onemocnění nebo nepřijatelné

toxicity.

Opožděné nebo vynechané dávky

Vynechanou dávku přípravku Rozlytrek lze užít později, pokud do podání další dávky zbývá nejméně

12 hodin.

Pokud je přípravek Rozlytrek připravený jako perorální suspenze podáván jinými osobami než zdravotnickým pracovníkem (např. pečovateli nebo rodiči) a pacient bezprostředně po podání dávky část dávky nebo celou dávku vyzvrací/vyplivne, pečovatelé se mají poradit se zdravotnickým

pracovníkem, jak dále postupovat.

Úpravy dávkování

V případě stanovených nežádoucích účinků (viz tabulka 3) nebo podle úsudku předepisujícího lékaře po zvážení bezpečnosti nebo snášenlivosti u konkrétního pacienta může léčba nežádoucích účinků vyžadovat dočasné přerušení, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Rozlytrek.

Dospělí

Dávku přípravku Rozlytrek pro dospělé pacienty lze snížit až dvakrát podle snášenlivosti (viz tabulka 2). V případě pacientů, kteří netolerují dávku 200 mg jednou denně, má být přípravek Rozlytrek trvale vysazen.

Pediatrická populace

Dávku přípravku Rozlytrek pro pediatrické pacienty starší než 1 měsíc lze snížit až dvakrát podle snášenlivosti (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Snížení dávky pro dospělé a pediatrické pacienty

Počáteční dávka jednou denně	První snížení dávky	Druhé snížení dávky	Netoleruje-li pacient přípravek Rozlytrek po dvojímsnížení dávky, přípravek Rozlytrek trvale vysaďte.
250 mg/m²	Snižte dávku jednou denně na dvě třetinypočáteční dávky^*	Snižte dávku jednou denně na jednu třetinupočáteční dávky^*
100 mg	50 mg nebo 100 mg jednoudenně podle plánu^**	50 mg jednou denně
200 mg	150 mg jednou denně	100 mg jednou denně
300 mg	200 mg jednou denně	100 mg jednou denně
400 mg	300 mg jednou denně	200 mg jednou denně
600 mg	400 mg jednou denně	200 mg jednou denně
* Ke zvyšování dávky po 10 mg lze použít tobolky připravené jako perorální suspenze. Viz informace pro předepisovánív souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek tvrdé tobolky.** Pondělí (100 mg), úterý (50 mg), středa (100 mg), čtvrtek (50 mg), pátek (100 mg), sobota (50 mg) a neděle (100 mg).

Doporučení pro úpravu dávky přípravku Rozlytrek pro dospělé a pediatrické pacienty v případě stanovených nežádoucích účinků jsou uvedena v tabulce 3 (viz body 4.4 a 4.8).

Tabulka 3: Doporučená úprava dávky přípravku Rozlytrek pro dospělé a pediatrické pacienty v případě nežádoucích účinků

Nežádoucíúčinek	Závažnost*	Úprava dávky
Městnavé srdeční selhání	Symptomatické při lehké až středně těžké aktivitě nebo námaze včetně případůs indikovaným zákrokem(stupeň 2 nebo 3)
Městnavé srdeční selhání	Těžké s příznaky v klidu, přiminimální aktivitě nebov případech s indikovanýmzákrokem (stupeň 4)	přípravek Rozlytrek vysaďte dle klinické potřeby
Kognitivní poruchy	Netolerovatelné, ale středně těžké změny narušující každodenní činnosti (netolerovatelný stupeň 2)

Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň
Pokračujte se sníženou dávkou

Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň
Pokračujte se sníženou dávkou nebo

Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň anebo na výchozí stav
Pokračujte se stejnou dávkou nebo se sníženou dávkou dle klinické potřeby

Nežádoucíúčinek	Závažnost*	Úprava dávky
	Těžké změny omezující každodenní činnosti (stupeň 3)
	Akutní zákrok indikovanýkvůli nežádoucí příhodě (stupeň 4)	netolerovatelných příhod přípravek Rozlytrek vysaďte dle klinické potřeby
Hyperurikemie	Symptomatická nebo stupeň 4	stejné nebo snížené dávce
Prodloužení intervalu QT	QTc 481 – 500 ms	na výchozí stav
	QTc delší než 500 ms	QTc na výchozí stavnebyly určeny jiné faktory vyvolávající prodloužení intervalu QT
	Torsades de pointes; polymorfní ventrikulární tachykardie; známky/příznakytěžké arytmie
Zvýšení aminotransferáz	Stupeň 3	dojde k ústupu během 4 týdnůběhem 4 týdnů
	Stupeň 4	dojde k ústupu během 4 týdnů
	ALT nebo AST vyšší než trojnásobek ULN se současně celkovým bilirubinem vyšším než 2násobek ULN (při nepřítomnosti cholestázy nebohemolýzy)
Anémie nebo neutropenie	Stupeň 3 nebo 4

Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň nebo na výchozí stav
Pokračujte se sníženou dávkou

V případě déletrvajících, těžkých nebo

Zahajte podávání léků ke snížení hladiny solí kyseliny močové
Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení známek nebo příznaků
Pokračujte s přípravkem Rozlytrek ve

Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení
Pokračujte v léčbě se stejnou dávkou

Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení
Pokračujte se stejnou dávkou, pokud byly určeny a odstraněny faktory vyvolávající prodloužení intervalu QT
Pokračujte se sníženou dávkou, pokud

Přípravek Rozlytrek trvale vysaďte

Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň anebo na výchozí stav
Pokračujte se stejnou dávkou, pokud
Trvale vysaďte, pokud nežádoucí účinek neustoupí během 4 týdnů
Pokračujte se sníženou dávkou při opakujících se příhodách stupně 3, které ustoupí

Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň anebo na výchozí stav
Pokračujte se sníženou dávkou, pokud
Trvale vysaďte, pokud nežádoucí účinek neustoupí během 4 týdnů
Trvale vysaďte při opakujících se příhodách stupně 4

Přípravek Rozlytrek trvale vysaďte

Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 2 nebo nižší stupeň nebo na výchozí

Nežádoucíúčinek	Závažnost*	Úprava dávky
		hodnotu
Další klinicky významné nežádoucí účinky	Stupeň 3 nebo 4	dávkou, pokud dojde k ústupu během 4 týdnůúčinek neustoupí během 4 týdnů
* Závažnost definovaná pomocí kritérií National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 4.0.

Pokračujte se stejnou dávkou nebo se sníženou dávkou dle klinické potřeby

Přípravek Rozlytrek vysaďte do ústupu nebo zlepšení nežádoucího účinku na stupeň 1 anebo na výchozí stav
Pokračujte se stejnou nebo sníženou
Zvažte trvalé vysazení, pokud nežádoucí
Trvale vysaďte při opakujících se příhodách stupně 4

Léčba silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A

U dospělých i pediatrických pacientů starších než 1 měsíc je třeba se vyhnout souběžné léčbě silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A (viz bod 4.4).

Je-li u dospělých souběžné podávání nevyhnutelné, použití silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A s přípravkem Rozlytrek má být omezeno na 14 dnů a dávka přípravku Rozlytrek má být snížena takto:

100 mg jednou denně při použití silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.5)
200 mg jednou denně při použití středně silných inhibitorů CYP3A.

Po ukončení souběžné léčby silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A se lze vrátit k dávce přípravku Rozlytrek užívané před nasazením silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A. V případě inhibitorů CYP3A4 s dlouhým poločasem může být zapotřebí vymývací období (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mají být pečivě sledováni z hlediska funkce jater a nežádoucích účinků (viz tabulka 3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování. Podávání entrektinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo studováno (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost entrektinibu u pediatrických pacientů ve věku 1 měsíce a mladších nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Rozlytrek je určen k perorálnímu podání.

Přípravek Rozlytrek lze užívat nezávisle na jídle (viz bod 5.2), nemá se ale užívat spolu s grapefruitem,

grapefruitovou šťávou ani hořkými pomeranči (viz bod 4.5).

Potahované granule se nasypou na jednu nebo více lžic měkké stravy (např. jablečného pyré, jogurtu,

pudinku) a podají se do 20 minut po smíchání.

Po podání potahovaných granulí se má pacient napít vody, aby došlo k úplnému polknutí léčivého přípravku.

Pacienty je třeba poučit, že potahované granule nemají kvůli hořké chuti drtit ani kousat. Obsah sáčku s potahovanými granulemi se nesmí dělit za účelem přípravy menší dávky.

Podrobné pokyny k podání potahovaných granulí jsou uvedeny v návodu k použití na konci příbalové

informace.

Potahované granule nejsou vhodné k enterálnímu podání, protože mohou ucpat sondu. Enterální podání

(např. gastrickou nebo nasogastrickou sondou) viz SmPC přípravku Rozlytrek ve formě tvrdých tobolek.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění

Účinnost mezi typy nádorů

Přínos přípravku Rozlytrek byl stanoven v jednoramenných klinických studiích, které zahrnovaly relativně malý vzorek pacientů, jejichž nádory projevovaly fúze genu NTRK. Příznivé vlivy přípravku Rozlytrek byly prokázány na základě celkové míry odpovědi a trvání odpovědi u omezeného počtu typů nádorů. Účinek může být kvantitativně odlišný v závislosti na typu nádoru stejně tak jako na průvodních genomových změnách (viz bod 5.1). Z těchto důvodů přípravek Rozlytrek má být použit pouze tehdy, pokud nejsou jiné vhodné možnosti léčby (tj. pro které klinický přínos nebyl stanoven nebo kde takové možnosti léčby byly vyčerpány).

Kognitivní poruchy

V rámci klinických studií přípravku Rozlytrek byly hlášeny kognitivní poruchy včetně zmatenosti, změn psychiky, zhoršení paměti a halucinací (viz bod 4.8). Tyto příhody se vyskytovaly častěji u pacientů nad 65 let než u mladších. U pacientů má být sledován výskyt projevů kognitivních změn.

Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti kognitivních poruch tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2.

Pacienti mají být informováni o možnosti kognitivních změn při léčbě přípravkem Rozlytrek. Pacienti mají být poučeni, že při výskytu kognitivních poruch nesmí do odeznění příznaků řídit ani obsluhovat stroje (viz bod 4.7).

Fraktury

V klinických studiích byly u 29,7 % (27/91) pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek hlášeny fraktury (viz bod 4.8). Fraktury dolní končetiny se nejčastěji vyskytly u pediatrických pacientů do 12 let (především femuru, tibie, chodidla a fibuly). U dospělých i pediatrických pacientů se některé fraktury vyskytly při pádu nebo jiném zranění postižené oblasti.

U 14 pediatrických pacientů se vyskytla více než jedna fraktura. Fraktury u většiny pediatrických pacientů se vyléčily (viz bod 4.8). U 5 pediatrických pacientů byla léčba přípravkem Rozlytrek kvůli fraktuře přerušena. Šest pediatrických pacientů ukončilo léčbu kvůli frakturám.

Pacienty se známkami nebo příznaky fraktur (např. bolest, porucha chůze, porucha hybnosti, deformace) je třeba neprodleně vyšetřit.

Hyperurikemie

Hyperurikemie byla pozorována u pacientů léčených entrektinibem. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek a pravidelně během léčby mají být vyšetřeny hladiny kyseliny močové v séru. U pacientů mají být sledovány známky a příznaky hyperurikemie. Podávání léčivých přípravků snižujících uráty má být zahájeno dle klinické potřeby a přípravek Rozlytrek má být vysazen v případě známek a příznaků hyperurikemie. Dávka přípravku Rozlytrek má být upravena podle závažnosti tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2.

Městnavé srdeční selhání

V rámci klinických studií s přípravkem Rozlytrek byly hlášeny případy městnavého srdečního selhání u 5,4 % pacientů (viz bod 4.8). Tyto případy byly zjištěny u pacientů s anamnézou i bez anamnézy srdečního onemocnění a byly vyřešeny u 63,0 % těchto pacientů zavedením vhodné klinické léčby a/nebo snížením/vysazením dávky přípravku Rozlytrek.

U pacientů s příznaky nebo známými rizikovými faktory městnavého srdečního selhání je před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek třeba zhodnotit ejekční frakci levé komory. Pacienti užívající přípravek Rozlytrek mají být pečlivě sledováni a v případě výskytu klinických známek a příznaků městnavého srdečního selhání včetně dušnosti nebo otoku mají být vyšetřeni a léčeni, pokud je to klinicky vhodné.

Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti městnavého srdečního selhání tak, jak

je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2. Prodloužení intervalu QTc

U pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v klinických studiích byly pozorovány případy prodloužení

intervalu QTc (viz bod 4.8).

Pacienti s výchozím intervalem QTc delším než 450 ms, pacienti s vrozeným syndromem dlouhého intervalu QTc a pacienti užívající léčivé přípravky prokazatelně prodlužující interval QTc nemají přípravek Rozlytrek užívat.

Pacienti s elektrolytovou nerovnováhou nebo s významným srdečním onemocněním, včetně nedávného infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris a bradyarytmie, nemají přípravek Rozlytrek užívat. V případě, že u pacienta s kterýmkoli z těchto onemocnění převáží podle ošetřujícího lékaře potenciální prospěch přípravku Rozlytrek nad potenciálním rizikem, má být provedeno další sledování a má být zvážena konzultace u odborného lékaře.

Doporučuje se provést výchozí posouzení EKG a elektrolytů a posouzení EKG a elektrolytů po 1 měsíci léčby přípravkem Rozlytrek. Zároveň se během léčby přípravkem Rozlytrek doporučuje pravidelné monitorování EKG a elektrolytů podle klinické indikace.

Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti prodloužení intervalu QTc tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2.

Ženy ve fertilním věku

Přípravek Rozlytrek může při užívání během těhotenství poškodit plod. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a až 5 týdnů po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce.

Muži s partnerkou ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Rozlytrek a nejméně 3 měsíce po poslední dávce používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz body 4.6 a 5.3).

Lékové interakce

Souběžné podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A zvyšuje koncentrace entrektinibu v plazmě (viz bod 4.5), a tím může zvyšovat četnost nebo závažnost nežádoucích účinků. Je třeba se vyvarovat souběžného podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A. Je-li souběžné podávání u dospělých pacientů nevyhnutelné, je nutné snížit dávku přípravku Rozlytrek (viz bod 4.2).

Během léčby přípravkem Rozlytrek je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitu, grapefruitových

produktů a hořkých pomerančů.

Souběžné podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným induktorem CYP3A nebo P-gp snižuje koncentrace entrektinibu v plazmě (viz bod 4.5), a tím může snižovat účinnost přípravku Rozlytrek; je proto třeba se mu vyhnout.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 600mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce

Seznam interakcí

109

Přidat k interakcím

Účinky entrektinibu na jiné léčivé přípravky

Účinek entrektinibu na substráty CYP

Entrektinib je slabým inhibitorem CYP3A4. Souběžné podávání entrektinibu v dávce 600 mg jednou denně s perorálním midazolamem (citlivý substrát CYP3A) zvýšilo u pacientů AUC midazolamu o 50 %, ale snížilo Cmax midazolamu o 21 %. Při podávání entrektinibu společně s citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím (např. cisaprid, cyklosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinidin, takrolimus, alfentanil a sirolimus) se doporučuje opatrnost kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků.

Účinek entrektinibu na substráty P-gp

In vitro údaje naznačují, že entrektinib je potenciálním inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp).

Při souběžném podání jednorázové 600mg dávky entrektinibu s digoxinem (citlivý substrát P-gp) se Cmax digoxinu zvýšila o 28 % a AUC o 18 %. Renální clearance digoxinu byla podobná při monoterapii digoxinem i při souběžném podání digoxinu s entrektinibem; to naznačuje minimální účinek entrektinibu na renální clearance digoxinu.

Účinek entrektinibu na absorpci digoxinu se nepovažuje za klinicky významný, ale není známo, zda vliv entrektinibu může být větší na citlivější perorální substráty P-gp, jako je dabigatran-etexilát.

Účinek entrektinibu na substráty BCRP

Ve studiích in vitro byla pozorována inhibice BCRP.

Klinický význam této inhibice není znám, při souběžném podávání citlivých perorálních substrátů BCRP (např. methotrexát, mitoxantron, topotekan, lapatinib) s entrektinibem se ale doporučuje opatrnost kvůli riziku zvýšené absorpce.

Účinek entrektinibu na substráty jiných transportérů

In vitro údaje naznačují, že entrektinib je slabým potenciálním inhibitorem polypeptidu přenášejícího organické anionty (OATP)1B1. Klinický význam této inhibice není znám, při souběžném podávání citlivých perorálních substrátů OATP1B1 (např. atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinid, bosentan) s entrektinibem se ale doporučuje opatrnost kvůli riziku zvýšené absorpce.

Účinek entrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR

Podle studií in vitro může entrektinib indukovat enzymy regulované receptorem pregnanu X (PXR) (např. skupina CYP2C a UGT). Souběžné podávání entrektinibu se substráty CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19 (např. repaglinid, warfarin, tolbutamid nebo omeprazol) může snížit jejich expozici.

Perorální antikoncepce

V současnosti není známo, zda může entrektinib snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci mají proto zároveň používat bariérovou metodu (viz bod 4.6).

Účinky jiných léčivých přípravků na entrektinib

Podle in vitro údajů je CYP3A4 převládajícím enzymem zprostředkujícím metabolismus entrektinibu

a tvorbu jeho hlavního aktivního metabolitu M5.

Účinek induktorů CYP3A nebo P-gp na entrektinib

Souběžné podání vícečetných dávek perorálního rifampicinu, silného induktoru CYP3A,

s jednorázovou dávkou perorálního entrektinibu snížilo AUCinf entrektinibu o 77 % a Cmax o 56 %.

Souběžné podávání entrektinibu a induktorů CYP3A/P-gp (mimo jiné karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, dexamethason) má být vyloučeno.

Nelze-li se vyhnout souběžnému podávání přípravku Rozlytrek s dexamethasonem, je třeba, aby zdravotnický pracovník stanovil doporučenou dávku dexamethasonu.

Účinek inhibitorů CYP3A nebo P-gp na entrektinib

Souběžné podání itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, s jednorázovou dávkou perorálního entrektinibu zvýšilo AUCinf o 600 % a Cmax o 173 %. Na základě fyziologicky podloženého farmakokinetického modelování (PBPK) se účinek podobného rozsahu předpokládá i u dětí ve věku od 2 let.

Je třeba se vyvarovat souběžného podávání silných a středně silných inhibitorů CYP3A (mimo jiné ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grapefruity nebo hořké pomeranče). Je-li souběžné užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 nevyhnutelné, je nutné upravit dávku entrektinibu (viz bod 4.2).

Významný účinek inhibitorů P-gp na farmakokinetiku entrektinibu se sice nepředpokládá, při souběžném podávání silných nebo středně silných inhibitorů P-gp (např. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoxamin, paroxetin) s entrektinibem se přesto doporučuje opatrnost vzhledem k riziku vyšší expozice entrektinibu (viz bod 5.2).

Účinek léčivých přípravků ke zvýšení žaludečního pH na entrektinib

Souběžné podání inhibitoru protonové pumpy (PPI) lansoprazolu s jednorázovou dávkou entrektinibu 600 mg snížilo AUC entrektinibu o 25 % a C^max o 23 %.

Při souběžném podání entrektinibu s PPI nebo jinými přípravky ke zvýšení žaludečního pH (např. antagonisté H2-receptoru nebo antacida) není požadována žádná úprava dávky.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku si mají před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek provést těhotenský test pod lékařským dohledem.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 5 týdnů po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce.

V současnosti není známo, zda může entrektinib snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci mají proto zároveň používat bariérovou metodu.

Muži s partnerkou ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 5.3).

Těhotenství

Údaje o podávání entrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Podle studií na zvířatech a mechanismu účinku může entrektinib při užívání během těhotenství způsobit poškození plodu (viz body 4.4 a 5.3).

Podávání přípravku Rozlytrek se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Pacientky užívající přípravek Rozlytrek mají být poučeny o možném riziku pro plod. Pacientky musí

být poučeny, že v případě otěhotnění se musí obrátit na lékaře.

Kojení

Není známo, zda se entrektinib a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro

kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Rozlytrek přerušeno.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech hodnotící účinky entrektinibu na fertilitu (viz bod 5.3).

Schopnost řízení

Přípravek Rozlytrek má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být poučeni, aby během léčby přípravkem Rozlytrek, pokud se u nich vyskytnou nežádoucí účinky na kognici, synkopa, rozmazané vidění nebo závrať, neřídili ani neobsluhovali stroje (viz body 4.4 a 4.8).

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) byly únava, zácpa, průjem, závrať, porucha chuti, otok, zvýšení tělesné hmotnosti, anémie, zvýšení kreatininu v krvi, nauzea, porucha čití, bolest, zvracení, horečka, artralgie, zvýšení aspartátaminotransferázy, dušnost, kognitivní poruchy, kašel a zvýšení alaninaminotransferázy. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) byly plicní infekce (5,3 %), fraktury (4,1 %), dušnost (3,6 %), kognitivní porucha (2,9 %), pleurální výpotek (2,5 %) a horečka (2,5 %). K trvalému ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku došlo u 6,0 % pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 4 uvádí přehled nežádoucích účinků, které se vyskytly u 762 dospělých a 91 pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek ve třech klinických studiích u dospělých (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) a jedné klinické studii u pediatrických pacientů (STARTRK-NG) a jedné klinické studii u dospělých a pediatrických pacientů (TAPISTRY). Medián trvání expozice byl 8,6 měsíce.

Tabulka 5 zahrnuje pediatrické pacienty ze tří klinických studií, STARTRK-NG, STARTRK-2 a TAPISTRY. Medián trvání expozice byl 11,1 měsíce. Pediatrické údaje v popisu vybraných nežádoucích účinků odrážejí expozici přípravku Rozlytrek v této rozšířené pediatrické bezpečnostní populaci (n = 91). Bezpečnostní profil zjištěný v rozšířené pediatrické populaci byl v souladu se známým pediatrickým bezpečnostním profilem pro integrovanou bezpečnostní populaci v tabulce 4 níže.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Jsou použity následující kategorie četnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající četnosti.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky u dospělých a pediatrických pacientů léčených přípravkem

Rozlytrek v klinických studiích (n = 853)

Třídy orgánových systémů	Nežádoucí účinek	Všechny stupně (%)	Kategorie četnosti (všechnystupně)	Stupeň ≥ 3 (%)
Infekce a infestace	Infekce močových cest	15,7	Velmi časté	2,7
Infekce a infestace	Plicní infekce¹	14,4	Velmi časté	6,1^*
Poruchy krvea lymfatického systému	Anémie	33,4	Velmi časté	9,7
Poruchy krvea lymfatického systému	Neutropenie²	15,8	Velmi časté	6,1
Poruchy metabolismu a výživy	Zvýšení tělesné hmotnosti	34,1	Velmi časté	10,6
	Hyperurikemie	16,4	Velmi časté	2,3
	Snížená chuť k jídlu	13,0	Velmi časté	0,7
	Dehydratace	6,6	Časté	1,1
	Syndrom nádorového rozpadu	0,2	Méně časté	0,2^*
Poruchy nervového systému	Závrať³	36,5	Velmi časté	1,9
	Dysgeuzie	35,8	Velmi časté	0,2
	Dysestezie⁴	24,9	Velmi časté	0,4
	Kognitivní poruchy⁵	23,3	Velmi časté	3,6
	Periferní senzorická neuropatie⁶	16,2	Velmi časté	1,1
	Bolest hlavy	16,1	Velmi časté	0,6
	Ataxie⁷	15,1	Velmi časté	1,5
	Poruchy spánku⁸	12,8	Velmi časté	0,4
	Poruchy nálady⁹	9,4	Časté	0,6
	Synkopa	5,0	Časté	3,5
Poruchy oka	Rozmazané vidění¹⁰	11,7	Velmi časté	0,2
Srdeční poruchy	Městnavé srdeční selhání¹¹	5,4	Časté	2,5^*
	Prodloužení intervalu QTc na elektrokardiogramu	3,6	Časté	0,9
	Myokarditida	0,2	Méně časté	0,1
Cévní poruchy	Hypotenze¹²	15,9	Velmi časté	2,3
Respirační, hrudnía mediastinální poruchy	Dušnost	23,8	Velmi časté	4,9^*
	Kašel	21,1	Velmi časté	0,4
	Pleurální výpotek	6,0	Časté	2,2

Třídy orgánových systémů	Nežádoucí účinek	Všechny stupně (%)	Kategorie četnosti (všechnystupně)	Stupeň ≥ 3 (%)
Gastrointestinální poruchy	Zácpa	42,3	Velmi časté	0,4
	Průjem	37,9	Velmi časté	2,2
	Nauzea	30,0	Velmi časté	0,6
	Zvracení	25,1	Velmi časté	1,1
	Bolest břicha	11,6	Velmi časté	0,6
	Dysfagie	10,7	Velmi časté	0,6
Poruchy jatera žlučových cest	Zvýšení AST	21,1	Velmi časté	2,9
Poruchy jatera žlučových cest	Zvýšení ALT	20,2	Velmi časté	3,2
Poruchy kůžea podkožní tkáně	Vyrážka¹³	13,4	Velmi časté	1,2
Poruchy kůžea podkožní tkáně	Fotosenzitivní reakce	1,9	Časté	0
Poruchy svalovéa kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie	21,0	Velmi časté	0,7
	Myalgie	19,7	Velmi časté	0,8
	Fraktury¹⁴	11,3	Velmi časté	3,4
	Svalová slabost	10,4	Velmi časté	1,3
Poruchy ledvin a močových cest	Zvýšení kreatininu v krvi	31,5	Velmi časté	1,2
Poruchy ledvin a močových cest	Retence moči¹⁵	10,4	Velmi časté	0,6
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava¹⁶	43,5	Velmi časté	5,0
	Otok¹⁷	34,3	Velmi časté	1,8
	Bolest¹⁸	25,6	Velmi časté	1,5
	Horečka	23,8	Velmi časté	0,9
* Stupně 3 až 5, zahrnující fatální nežádoucí účinky (včetně 4 pneumonií, 3 dušností, 1 srdečního selhání a 1 syndromu nádorového rozpadu)1 Plicní infekce (bronchitida, infekce dolních cest dýchacích, plicní infekce, pneumonie, infekce dýchacích cest, infekce horních cest dýchacích)2 Neutropenie (neutropenie, snížení počtu neutrofilů)3 Závrať (závrať, vertigo, posturální závrať)4 Porucha čití (parestezie, hyperestezie, hypestezie, dysestezie)5 Kognitivní poruchy (kognitivní porucha, zmatenost, zhoršení paměti, porucha pozornosti, amnézie, změny mentálního stavu, halucinace, delirium, dezorientace, mozková mlha, porucha pozornosti s hyperaktivitou, vizuální halucinace, sluchová halucinace, mentální postižení, duševní porucha)6 Periferní senzorická neuropatie (neuralgie, periferní neuropatie, periferní motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie)7 Ataxie (ataxie, porucha rovnováhy, porucha chůze)8 Poruchy spánku (hypersomnie, insomnie, porucha spánku, somnolence)9 Poruchy nálady (úzkost, afektivní labilita, afektivní porucha, agitovanost, depresivní nálada, euforická nálada, změny nálady, výkyvy nálady, podrážděnost, deprese, trvalá depresivní porucha, psychomotorická retardace)10 Rozmazané vidění (diplopie, rozmazané vidění, postižení zraku)11 Městnavé srdeční selhání (akutní pravostranné srdeční selhání, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, chronické pravostranné srdeční selhání, nízká ejekční frakce, otok plic)12 Hypotenze (hypotenze, ortostatická hypotenze)13 Vyrážka (vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědivá vyrážka, erytematózní vyrážka, papulózní vyrážka)14 Fraktury (zlomenina acetabula, zlomenina kotníku, avulzní zlomenina, burzitida, poranění chrupavky, zlomenina klíční kosti, kompresivní zlomenina, zlomenina krčku femuru, zlomenina femuru, zlomenina fibuly, zlomenina nohy, zlomenina, zlomenina kosti křížové, zlomenina ruky, zlomenina celkového proximálního femuru, zlomenina humeru, zlomenina kosti kyčelní, zlomenina čelisti, poranění kloubu, zlomenina končetiny, zlomenina dolní končetiny, zlomenina bederního obratle, osteoporotická zlomenina, patologická zlomenina, zlomenina pánve, zlomenina žebra, kompresivní zlomenina páteře, zlomenina páteře, spondylolistéza, zlomenina sterna, únavová zlomenina, ruptura synoviální membrány, zlomenina hrudního obratle, zlomenina tibie, zlomenina ulny, zlomenina zápěstí)15 Retence moči (retence moči, močová inkontinence, opožděný začátek močení, porucha močení, urgentní močení)16 Únava (únava, astenie)17 Otok (otok obličeje, retence tekutin, generalizovaný otok, místní otok, otok, periferní edém, periferní otok)18 Bolest (bolest zad, bolest krku, muskuloskeletální bolest na hrudi, muskoloskeletální bolest, bolest končetiny)

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek

v klinických studiích (n = 91)

Třídy orgánových systémů	Četnostvýskytu	Kojenci a batolata1(n = 21)	Děti2(n = 55)	Dospívající3 (n = 15)	Všichni pediatričtí pacienti(n = 91)
Infekcea infestace	Velmičasté	Plicní infekce (28,6 %),infekce močových cest (23,8 %)	Infekce močových cest (23,6 %),plicní infekce (16,4 %)		Infekce močových cest (19,8 %),plicní infekce (17,6 %)
Infekcea infestace	Časté			Plicní infekce (6,7 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmičasté	Anémie (61,9 %),neutropenie (47,6 %)	Anémie (34,5 %),neutropenie (27,3 %)	Anémie (33,3 %),neutropenie (33,3 %)	Anémie (40,7 %),neutropenie (33,0 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Velmičasté	Zvýšení tělesné hmotnosti (23,8 %),snížená chuťk jídlu (14,3 %)	Zvýšení tělesné hmotnosti (38,5 %),snížená chuťk jídlu (29,1 %),dehydratace (12,7 %)	Zvýšení tělesné hmotnosti (53,3 %),snížená chuťk jídlu (13,3 %),hyperurikemie (13,3 %)	Zvýšení tělesné hmotnosti (38,5 %),snížená chuťk jídlu (23,1 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Dehydratace (4,8 %),hyperurikemie(4,8 %)	Hyperurikemie (3,6 %)		Dehydratace (8,8 %),hyperurikemie(5,5 %)
Poruchy nervového systému	Velmičasté		Bolest hlavy (32,7 %),poruchy nálady (16,4 %),poruchy spánku (16,4 %),závrať(14,5 %),ataxie (10,9 %)	Dysgeuzie (20 %),poruchy nálady (13,3 %),kognitivní poruchy (13,3 %),dysestezie (13,3 %)	Bolest hlavy (20,9 %),poruchy nálady (14,3 %),poruchy spánku (13,2 %)
Poruchy nervového systému	Časté	Poruchy nálady (9,5 %),poruchy spánku (9,5 %),kognitivní poruchy (9,5 %),ataxie (4,8 %), periferní senzorickáneuropatie	Kognitivní poruchy (9,1 %),dysgeuzie (9,1 %),dysestezie (5,5 %),synkopa (5,5 %),periferní senzorická neuropatie(5,5 %)	Bolest hlavy (6,7 %),poruchy spánku (6,7 %),periferní senzorická neuropatie (6,7 %),synkopa (6,7 %)	Kognitivní poruchy (9,9 %),závrať(8,8 %),dysgeuzie (8,8 %),ataxie (7,7 %), dysestezie (5,5 %),perifernísenzorická neuropatie

Třídy orgánových systémů	Četnostvýskytu	Kojenci a batolata1(n = 21)	Děti2(n = 55)	Dospívající3 (n = 15)	Všichni pediatričtí pacienti(n = 91)
		(4,8 %),synkopa (4,8 %)			(5,5 %),synkopa (5,5 %)
Poruchy oka	Časté		Rozmazanévidění (7,3 %)	Rozmazanévidění (6,7 %)	Rozmazanévidění (5,5 %)
Srdeční poruchy	Časté	Městnavé srdeční selhání (9,5 %),prodloužení intervalu QTc na elektro- kardiogramu(9,5 %)	Městnavé srdeční selhání (5,5 %),prodloužení intervalu QTc na elektro- kardiogramu(5,5 %)		Městnavé srdeční selhání (5,5 %),prodloužení intervalu QTc na elektro- kardiogramu(5,5 %)
Cévní poruchy	Časté	Hypotenze (9,5 %)	Hypotenze (7,3 %)	Hypotenze (6,7 %)	Hypotenze (7,7 %)
Respirační,hrudnía mediastinální poruchy	Velmičasté	Kašel (42,9 %)	Kašel (40 %)	Kašel (20 %), dušnost(13,3 %)	Kašel (37,4 %)
Respirační,hrudnía mediastinální poruchy	Časté	Dušnost (4,8 %)	Dušnost (9,1 %),pleurálnívýpotek (5,5 %)	Pleurální výpotek (6,7 %)	Dušnost (8,8 %),pleurálnívýpotek (4,4 %)
Gastro- intestinální poruchy	Velmičasté	Zvracení (47,6 %),průjem(42,9 %),zácpa (42,9 %)	Zvracení (43,6 %),průjem(43,6 %),zácpa (36,4 %),nauzea (34,5 %),bolest břicha(25,5 %)	Nauzea (40 %),zácpa (33,3 %),zvracení (20 %),průjem (20 %), bolest břicha (13,3 %)	Zvracení (40,7 %),průjem(39,6 %),zácpa (37,4 %),nauzea (28,6 %),bolest břicha(19,8 %)
Gastro- intestinální poruchy	Časté	Bolest břicha(9,5 %),nauzea (4,8 %)
Poruchy jatera žlučových cest	Velmičasté	Zvýšení ALT (47,6 %),zvýšení AST (42,9 %)	Zvýšení AST (29,1 %),zvýšení ALT (25,5 %)	Zvýšení AST (53,3 %),zvýšení ALT (46,7 %)	Zvýšení AST (36,3 %),zvýšení ALT (34,1 %)
Poruchy kůžea podkožní tkáně	Velmičasté	Vyrážka(38,1 %)	Vyrážka(21,8 %)		Vyrážka(22 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavya pojivové tkáně	Velmičasté		Fraktury (40 %),artralgie (16,4 %)	Fraktury (20 %),svalová slabost (13,3 %),	Fraktury (29,7 %),artralgie (11,0 %)

Třídy orgánových systémů	Četnostvýskytu	Kojenci a batolata1(n = 21)	Děti2(n = 55)	Dospívající3 (n = 15)	Všichni pediatričtí pacienti(n = 91)
				myalgie (13,3 %)
	Časté	Fraktury (9,5 %)	Svalová slabost (7,3 %),myalgie (7,3 %)	Artralgie (6,7 %)	Svalová slabost (6,6 %),myalgie (6,6 %)
Poruchy ledvin a močových cest	Velmičasté	Zvýšení kreatininuv krvi (19 %)	Zvýšení kreatininu v krvi (34,5 %),retence moči(18,2 %)	Zvýšení kreatininu v krvi (46,7 %)	Zvýšení kreatininuv krvi (33 %), retence moči (14,3 %)
Poruchy ledvin a močových cest	Časté	Retence moči(9,5 %)		Retence moči(6,7 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmičasté	Horečka(61,9 %)	Horečka(50,9 %),únava (40 %), bolest(30,9 %),otok (14,5 %)	Bolest (33,3 %),horečka(33,3 %),únava (20 %)	Únava (28,6 %),bolest (26,4 %),horečka(50,5 %),otok (11 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Bolest (9,5 %),otok (9,5 %),únava (4,8 %)
% odkaz na všechny stupně1 Kojenci a batolata (≥ 28 dnů až < 24 měsíců): k hlášeným nežádoucím účinkům stupně ≥ 3 patřily neutropenie, zvýšenítělesné hmotnosti, plicní infekce, anémie, zvýšení AST, bolest břicha a infekce močových cest2 Děti (≥ 24 měsíců až < 12 let): k hlášeným nežádoucím účinkům stupně ≥ 3 patřily neutropenie, zvýšení tělesné hmotnosti, fraktury, plicní infekce, anémie, zvýšení ALT, synkopa, zvýšení AST, ataxie, dušnost, bolest břicha, městnavé srdeční selhání, únava, bolest hlavy, bolest, horečka, infekce močových cest, artralgie, kognitivní poruchy, zácpa, kašel, snížená chuť k jídlu, dehydratace, hypotenze, svalová slabost, otok a zvracení3 Dospívající (≥ 12 až < 18 let): k hlášeným nežádoucím účinkům stupně ≥ 3 patřily neutropenie, zvýšení tělesnéhmotnosti, fraktura, plicní infekce a bolest hlavy

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kognitivní poruchy

V rámci klinických studií byla hlášena řada kognitivních symptomů (viz bod 4.4). Hlášené příhody zahrnovaly kognitivní poruchy (6,4 %), zmatenost (6,2 %), zhoršení paměti (4,9 %), poruchu pozornosti (4,1 %), amnézii (2,3 %), změny mentálního stavu (0,9 %), halucinaci (0,8 %), delirium (0,8 %), dezorientaci (0,5 %), mozkovou mlhu (0,4 %), poruchu pozornosti s hyperaktivitou (0,2 %), vizuální halucinaci (0,2 %), sluchovou halucinaci (0,1 %), mentální postižení (0,1 %) a duševní poruchu (0,1 %). U 3,6 % pacientů byly hlášeny kognitivní poruchy stupně 3. Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků byla vyšší u dospělých pacientů s výchozím onemocněním centrálního nervového systému (CNS) (30 %) ve srovnání s pacienty bez onemocnění CNS (22,6 %). Medián doby do nástupu kognitivních poruch byl 0,95 měsíce. V pediatrické populaci se u 2,2 % (2/91) pacientů vyskytla porucha pozornosti stupně 1 a u 2,2 % (2/91) pacientů se vyskytla porucha pozornosti stupně 2.

Fraktury

Fraktury se vyskytly u 9,1 % (69/762) dospělých pacientů a u 29,7 % (27/91) pediatrických pacientů. Obecně nebyl dostatečně vyhodnocen vliv nádoru v místě fraktury, ale u některých dospělých pacientů byly hlášeny radiologické abnormality naznačující možný vliv nádoru. U dospělých i pediatrických

pacientů většina zlomenin byly fraktury celkového proximálního femuru nebo dolních končetin (např.

diafýzy femuru nebo tibie) a některé fraktury se vyskytly při pádu nebo jiném zranění.

Medián doby do výskytu fraktury byl 8,11 měsíce (rozmezí: 0,26 měsíce až 45,34 měsíce) u dospělých. Podávání přípravku Rozlytrek bylo přerušeno u 26,1 % dospělých, u kterých došlo ke zlomeninám. Kvůli frakturám u 18 dospělých pacientů byla léčba přípravkem Rozlytrek přerušena a u 2 dospělých pacientů došlo kvůli frakturám k ukončení léčby přípravkem Rozlytrek. U 2 dospělých pacientů byla dávka přípravku Rozlytrek snížena kvůli frakturám.

Celkem bylo hlášeno 52 fraktur u 27 pediatrických pacientů, u 14 pacientů došlo k více než jedné fraktuře. U pediatrických pacientů se fraktury většinou vyskytly u pacientů do 12 let. Fraktury se zhojily u 85,2 % (23/27) pediatrických pacientů. Medián doby do výskytu fraktury u pediatrických pacientů byl 4,3 měsíce (rozmezí: 2,0 měsíce až 28,65 měsíce). Dvanáct pacientů mělo fraktury stupně 2 a 10 pacientů mělo fraktury stupně 3. Sedm fraktur stupně 3 bylo závažných. Léčba přípravkem Rozlytrek byla přerušena u 18,5 % (5/27) pediatrických pacientů, u kterých došlo k frakturám. U 6 pediatrických pacientů došlo kvůli frakturám k ukončení léčby přípravkem Rozlytrek. Dávka přípravku Rozlytrek byla snížena u jednoho pediatrického pacienta.

Ataxie

Ataxie (zahrnující příhody ataxie, poruchy rovnováhy a poruchy chůze) byla hlášena u 15,1 % pacientů. Medián doby do nástupu ataxie byl 0,5 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 65,48 měsíce) a medián trvání byl 0,7 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 11,99 měsíce). Většina (55,8 %) pacientů se z ataxie zotavila. Nežádoucí účinky související s ataxií byly častěji pozorovány u starších pacientů (24,2 %) ve srovnání s pacienty do 65 let (11,8 %).

Synkopa

Synkopa byla hlášena u 5,0 % pacientů. U některých pacientů byla synkopa hlášena spolu s hypotenzí, dehydratací nebo prodloužením intervalu QTc, zatímco u jiných pacientů nebyly hlášeny žádné souběžné související stavy.

Prodloužení intervalu QTc

U 47 z 853 (7,2 %) pacientů, kteří užívali entrektinib v rámci klinických studií a kteří absolvovali nejméně jedno měření EKG po výchozím měření, došlo k prodloužení intervalu QTcF > 60 ms od zahájení léčby entrektinibem a u 27 (4,1 %) pacientů byl interval QTcF > 500 ms (viz bod 4.4).

Periferní senzorická neuropatie

Periferní senzorická neuropatie byla hlášena u 16,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 0,71 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 81,97 měsíce) a medián trvání byl 0,9 měsíce (rozmezí: 0,07 měsíce až 41 měsíc). Celkem 48,6 % pacientů se z periferní neuropatie zotavilo.

Poruchy oka

Poruchy oka hlášené v rámci klinických studií zahrnovaly rozmazané vidění (9 %), postižení zraku (1,9 %) a diplopii (1,8 %). Medián doby do nástupu poruch oka byl 1,9 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 49,61 měsíce). Medián trvání poruch oka byl 1,2 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 14,98 měsíce). Padesát čtyři procent pacientů se z poruchy oka zotavilo.

Pediatrická populace

Celkový bezpečnostní profil přípravku Rozlytrek v pediatrické populaci je obecně podobný

bezpečnostnímu profilu u dospělých.

Bezpečnost přípravku Rozlytrek u pediatrických pacientů byla stanovena na základě údajů od 91 pediatrických pacientů ze 3 klinických studií (STARTRK-NG, STARTRK-2 a TAPISTRY). Z těchto pacientů bylo 21 pacientů ve věku od 28 dnů do < 2 let, 55 pacientů ≥ 2 do < 12 let, 15 pacientů ≥ 12 do < 18 let.

K nežádoucím účinkům a abnormálním výsledkům laboratorních vyšetření stupně 3 nebo 4 závažnosti, které se u pediatrických pacientů vyskytovaly častěji (incidence vyšší nejméně o 5 %) než u dospělých pacientů, patřily neutropenie (19,8 % vs. 4,5 %), zvýšení tělesné hmotnosti (18,7 % vs. 9,6 %), fraktury kostí (11 % vs. 2,5 %) a plicní infekce (11 % vs. 5,5 %). Nebyly pozorovány žádné příhody stupně 5 u 91 pacientů v rozšířené pediatrické bezpečnostní populaci. Příhody stupně 3 až 4, které se vyskytly s četností ≥ 5 %, byly neutropenie (19,8 %), zvýšení tělesné hmotnosti (18,7 %), fraktury (11 %), plicní infekce (11 %) a anémie (8,8 %).

Bezpečnostní profil v každé věkové skupině (kojenci a batolata, děti a dospívající) je podobný

celkovému bezpečnostnímu profilu přípravku Rozlytrek u pediatrických pacientů.

Starší pacienti

Z 853 pacientů, kteří dostávali entrektinib v rámci klinických studií, bylo 227 (26,6 %) pacientů ve věku nejméně 65 let a 53 (6,2 %) bylo ve věku nejméně 75 let. Celkový bezpečnostní profil entrektinibu u starších pacientů je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů do 65 let. K nežádoucím účinkům, které se u starších pacientů vyskytovaly častěji (incidence vyšší nejméně o 5 %) než u pacientů do 65 let, patřily závrať (44,9 % vs. 33,4 %), zvýšení kreatininu v krvi (35,7 % vs. 30 %), hypotenze (19,8 % vs. 14,5 %) a ataxie (24,2 % vs. 11,8 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Pacienti, u kterých dojde k předávkování, musí být pečlivě sledováni a má jim být poskytnuta podpůrná péče. Není známo žádné antidotum entrektinibu.

Farmakologické vlastnosti - ROZLYTREK 50MG

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX14

Mechanismus účinku

Entrektinib je inhibitor tropomyosinových tyrosinkinázových receptorů TRKA, TRKB a TRKC (kódovaných geny neurotrofního tyrosinkinázového receptoru [NTRK] NTRK1, NTRK2, resp. NTRK3), protoonkogenu tyrosinkinázového receptoru ROS (ROS1) a anaplastické lymfomové kinázy (ALK) ^{s hodnotami IC}50 ^{od 0,1 do 2 nM. Hlavní účinný metabolit entrektinibu, M5, vykazoval podobnou sílu} i účinek vůči TRK, ROS1 i ALK in vitro.

Fúzní proteiny obsahující TRK, ROS1 nebo ALK kinázové domény přispívají k potenciální tvorbě nádorů hyperaktivací downstreamových signálních drah s následnou neomezenou buněčnou proliferací. Entrektinib inhiboval in vitro i in vivo linie nádorových buněk pocházejících z několika typů nádorů, včetně subkutánních a intrakraniálních nádorů s fúzí genů NTRK, ROS1 a ALK.

Předchozí léčba jinými přípravky inhibujícími tytéž kinázy může vyvolat rezistenci vůči entrektinibu. Rezistentní mutace v doméně TRK kinázy identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují NTRK1 (G595R, G667C) a NTRK3 (G623R, G623E a G623K). Rezistentní mutace v doméně kinázy ROS1 identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují G2032R, F2004C a F2004I.

Molekulární příčiny pro primární rezistenci vůči entrektinibu nejsou známy. Proto není známo, jestli

přítomnost průvodních onkogenních stěžejních mutací kromě fúze genu NTRK ovlivňuje účinnost

inhibice TRK.

Klinická účinnost a bezpečnost

Solidní nádory s fúzí genu NTRK

Účinnost u dospělých pacientů

Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena v souhrnné podskupině dospělých pacientů s neresekovatelnými nebo metastazujícími solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazených do jedné ze tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) nebo do multicentrické, multikohortové, otevřené klinické studie TAPISTRY. Podmínkou k zařazení do souhrnné podskupiny byl průkaz solidního nádoru s fúzí genu NTRK, měřitelné onemocnění podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1, nejméně 12měsíční sledování od prvního zahájení hodnocení nádoru po léčbě a absence předchozí léčby inhibitorem TRK (pacienti s průvodními stěžejními mutacemi, pokud byly známy, byli vyloučeni). Pacienti s primárními nádory v CNS byli hodnoceni samostatně za použití Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO). Pacienti užívali přípravek Rozlytrek v dávce 600 mg perorálně jednou denně do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry účinnosti byly míra objektivní odpovědi (ORR, objective response rate) a trvání odpovědi (DOR, duration of response) hodnocené zaslepenou nezávislou centrální komisí (BICR, Blinded Independent Central Review) podle kritérií RECIST v1.1.

Účinnost byla hodnocena u 242 dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazenými do těchto klinických studií. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 47,5 % muži, medián věku 58 let (rozmezí od 19 let do 92 let), 37,2 % ve věku 65 let nebo starší, 9,9 % ve věku 75 let nebo starší, 49,4 % běloši, 36,5 % Asijci, 3,3 % Hispánci nebo Latinoameričané a 61,9 % pacientů nikdy nekouřilo. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (42,1 %), 1 (50 %) nebo 2 (7,9 %). Většina pacientů (95,5 %) měla metastazující onemocnění [nejčastěji metastázy v plicích (62,8 %), lymfatických uzlinách (49,2 %), játrech (33,1 %), kostech (31 %) a mozku (16,5 %)], 4,5 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění. Kvůli nádorovému onemocnění 76,9 % pacientů podstoupilo operaci a 52,5 % pacientů radioterapii. Celkem 71,5 % pacientů absolvovalo předchozí systémovou terapii včetně chemoterapie (61,6 %) a 37,2 % pacientů nemělo žádné předchozí systémové terapie kvůli metastazujícímu onemocnění. Nejčastějšími typy onemocnění byly karcinom plic (24,8 %), sarkom (19 %), karcinom slinných žláz (15,7 %), karcinom štítné žlázy (13,6 %), kolorektální karcinom (7 %) a karcinom prsu (7 %). Celkový medián trvání sledování byl 35,1 měsíce.

Přehled parametrů účinnosti pro pacienty se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 6.

Tabulka 6: Celková účinnost podle BICR u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK

Cílový parametr účinnosti	Rozlytrek n = 242
Primární cílové parametry (hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1)
Míra objektivní odpovědi
Počet odpovědí	152/242
ORR % (95% CI^*)	62,8 % (56,4; 68,9)
Úplná odpověď, n (%)	41 (16,9 %)
Částečná odpověď, n (%)	111 (45,9 %)
Trvání odpovědi^**
Počet (%) pacientů s příhodou	86/152 (56,6 %)
Medián, měsíce (95% CI)	22 (16,6; 30,4)
6měsíční odpověď % (95% CI)	85 % (80; 91)
9měsíční odpověď % (95% CI)	78 % (71; 84)
12měsíční odpověď % (95% CI)	69 % (62; 77)
* Intervaly spolehlivosti (CI) byly stanoveny výpočtem pomocí Clopper-Pearsonovy metody.** Medián a výskyt bez příhody byly stanoveny pomocí Kaplan-Meierových odhadů.

Míra objektivní odpovědi a trvání odpovědi podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 7 níže.

Tabulka 7: Účinnost podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK

Typ nádoru	Pacienti (n = 242)	ORR		DOR
Typ nádoru	Pacienti (n = 242)	n (%)	95% CI	Rozmezí(měsíce)
Sarkom	46	29 (63)	(47,6; 76,8)	2,8; 68,6^*
Nemalobuněčný karcinom plic	60	38 (63,3)	(49,9; 75,4)	3,1; 71,6
Karcinom slinných žláz (MASC)	38	32 (84,2)	(68,8; 94)	2,8; 73,5^*
Karcinom prsu (sekreční)	12	10 (83,3)	(51,6; 97,9)	5,5; 69,9^*
Karcinom prsu (nesekreční)	2	NE, PR	NA	4,2
Karcinom prsu (NOS)	2	NE, NE	NA	NA
Karcinom prsu (duktální)	1	PD	NA	NA
Karcinom štítné žlázy	33	20 (60,6)	(42,1; 77,1)	5,6; 60,7
Kolorektální karcinom	17	6 (35,3)	(14,2; 61,7)	5,6^; 24^
Neuroendokrinní karcinomy	8	5 (62,5)	(24,5; 91,5)	7,4; 31,1
Hlava a krk	5	3 (60,0)	(14,7; 94,7)	4,0; 56,5^*
Karcinom pankreatu	6	4 (66,7)	(22,3; 95,7)	5,6^*; 12,9
Neznámý primární karcinom	3	1 (33,3)	(0,8; 90,6)	9,1
Karcinom ovaria	1	Non CR/PD	NA	NA
Endometriální karcinom	1	PR	NA	38,2
Cholangiokarcinom	1	PR	NA	9,3
Gastrointestinální karcinom (jiné)	1	CR	NA	30,4
Gastrointestinální karcinom	1	PD	NA	NA
(non-CRC)
Neuroblastom	1	NE	NA	NA
Karcinom prostaty	1	PD	NA	NA
Karcinom penisu	1	PD	NA	NA
Karcinom nadledvin	1	PD	NA	NA
* CenzorovánoORR: míra objektivní odpovědi; DOR: trvání odpovědi; MASC: sekreční karcinom slinných žláz mamárního typu;NA: neuplatňuje se kvůli malému počtu nebo nedostatku odpovědí; NOS: není jinak specifikováno; CRC: kolorektální karcinom; CR: úplná odpověď; PR: částečná odpověď; PD: progrese onemocnění; NE: nelze odhadnout.

Vzhledem k vzácnosti nádorů s fúzí genu NTRK byli studováni pacienti s různými typy nádorů s tím, že u některých typů nádorů byl počet pacientů omezený, což způsobuje nejistotu v odhadu ORR u jednotlivých typů nádorů. ORR v celkové populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u určitého typu nádoru.

ORR u 122 pacientů, kteří měli před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek širokou molekulární charakteristiku, byl 59,8 % (95% CI: 50,6; 68,6); z toho: ORR u 97 pacientů, kteří měli jiné genomové změny kromě fúze genu NTRK, byl 55,7 % (95% CI: 45,2; 65,8) a ORR u 25 pacientů bez jiných genomových změn byl 76 % (95% CI: 54,9; 90,6).

Intrakraniální odpověď

Podle hodnocení BICR měla podskupina 36 dospělých pacientů výchozí metastázy v CNS, a to včetně 20 pacientů s měřitelnými lézemi v CNS. Intrakraniální (IC) odpověď hodnocená pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 14 z těchto 20 pacientů (7 x CR a 7 x PR) při ORR 70 % (95% CI: 45,7; 88,1) a medián DOR 19,7 měsíce (95% CI: 7,4; 26,6). Pět z těchto 20 pacientů absolvovalo intrakraniální radioterapii mozku během 2 měsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek.

Primární nádor v CNS

V uvedených 3 studiích užívalo přípravek Rozlytrek 16 dospělých pacientů s primárními nádory v CNS s nejméně 12měsíčním sledováním. Dva z 16 dospělých pacientů měli objektivní odpověď hodnocenou pomocí BICR podle kritérií RANO.

Účinnost u pediatrických pacientů

Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena u 44 pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazených do studie STARTRK-NG nebo TAPISTRY.

Do analýzy byli zařazeni pacienti s průkazem solidních nádorů s fúzí genu NTRK, nejméně 6 měsíci následného sledování, bez předchozí léčby inhibitorem TRK, s nejméně jednou dávkou entrektinibu a měřitelným a hodnotitelným výchozím onemocněním. Pacienti užívali přípravek Rozlytrek v dávkách od 20 mg do 600 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo potvrzené ORR hodnocené pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 pro extrakraniální nádory a podle kritérií RANO pro primární nádory v CNS. Sekundární měření výsledků účinnosti zahrnovalo trvání potvrzené odpovědi hodnocené pomocí BICR a dobu do první potvrzené objektivní odpovědi (CR nebo PR).

Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 45,5 % muži, medián věku 4 roky (rozmezí od 2 měsíců do 15 let), 52,3 % běloši, 34,1 % Asijci a 9,1 % Hispánci nebo Latinoameričané, s mediánem BSA 0,73 m² (rozmezí od 0,2 do 1,9 m²). Při zahájení léčby mělo 23,8 % pacientů metastazující onemocnění, 76,2 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění a 43,2 % pacientů nemělo žádné předchozí systémové terapie kvůli nádorovému onemocnění. Většina pacientů absolvovala léčbu nádorového onemocnění včetně operace (n = 24), radioterapie (n = 8) a/nebo systémové terapie (n = 25). Místa metastazujícího onemocnění zahrnovala jiná (4 pacienti), mozek (3 pacienti) a plíce (3 pacienti). Primární nádory v CNS mělo 45,5 % pacientů. Celkový medián trvání sledování byl 24,2 měsíce.

Přehled parametrů účinnosti pro pacienty se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 8.

Tabulka 8: Celková účinnost podle BICR u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK

Cílové parametry účinnosti		Rozlytrek n = 44
Primární cílové parametry^**
Míra objektivní odpovědi
Počet odpovědí		32/44
ORR % (95% CI^***)		72,7 % (57,21; 85,04)
Úplná odpověď, n (%)		20 (45,5 %)
Částečná odpověď, n (%)		12 (27,3 %)
Sekundární cílové parametry^**
Trvání odpovědi^*
Počet (%) pacientů s příhodou		6/32 (18,8 %)
Medián, měsíce (95% CI) 6měsíční odpověď % (95% CI) 9měsíční odpověď % (95% CI)12měsíční odpověď % (95% CI)		NE (25,4; NE)
		97 % (90; 100)
		97 % (90; 100)
		84 % (70; 99)
NE – nelze odhadnout.* Medián a výskyt bez příhody byly stanoveny pomocí Kaplan-Meierových odhadů. Zahrnuje pacienty s měřitelným nebo hodnotitelným onemocněním. Analýza BICR podle kritérií RECIST v1.1 pro solidní nádory (24 pacientů) a podle kritérií RANO pro primární nádory v CNS (20 pacientů).* Intervaly spolehlivosti (CI) byly stanoveny výpočtem pomocí Clopper-Pearsonovy metody.

Míra objektivní odpovědi a trvání odpovědi podle typu nádoru u pediatrických pacientů se solidními

nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 9.

Tabulka 9: Účinnost podle typu nádoru u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK

Typ nádoru	Pacienti (n = 44)	ORR		DOR
Typ nádoru	Pacienti (n = 44)	n (%)	95% CI	Rozmezí(měsíce)
Primární nádor v CNS	20	10 (50)	(27,2; 72,8)	5,5; 42,3^*
Infantilní fibrosarkom	11	10 (90,9)	(58,7; 99,8)	5,7^; 24^
Vřetenobuněčnýkarcinom	8	8 (100,0)	(63,1; 100)	5,4^; 23^
Sarkom (jiný)	2	PR; Non CR/Non PD	NA	3,7^*
Melanom	1	CR	NA	42,4^*
Karcinom ledviny	1	PR	NA	9,2^*
Karcinom štítné žlázy	1	CR	NA	11,1^*
* CenzorovánoORR: míra objektivní odpovědi; DOR: trvání odpovědi; NA: neuplatňuje se kvůli malému počtu nebo nedostatku odpovědí; CR: úplná odpověď; PR: částečná odpověď; PD: progrese onemocnění

u jednotlivých typů nádorů. ORR v celkové populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u určitého

typu nádoru.

ROS1-pozitivní NSCLC

Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena ve společné podskupině pacientů s ROS1-pozitivním

metastazujícím NSCLC užívajících přípravek Rozlytrek v dávce 600 mg perorálně jednou denně

a zařazených do jedné ze tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2). Podmínkou zařazení do souhrnné podskupiny byl histologický průkaz rekurentního nebo metastazujícího ROS1-pozitivního NSCLC, výkonnostní stav ECOG ≤ 2, měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1, ≥ 6měsíční sledování a absence předchozí léčby inhibitorem ROS1. Všichni pacienti absolvovali výchozí vyšetření lézí v CNS.

Primárními cílovými parametry účinnosti byly ORR a DOR hodnocené BICR podle kritérií RECIST v1.1. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS, OS a u pacientů s výchozími metastázami v CNS také IC-ORR a IC-DOR (rovněž stanovené pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1).

Účinnost byla hodnocena u 161 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 35,4 % muži, medián věku 54 let (rozmezí od 20 let do 86 let), 24,2 % starších 65 let, 4,3 % starších 75 let, 44,1 % běloši, 45,3 % Asijci, 4,3 % černoši, 2,6 % Hispánci nebo Latinoameričané a 62,7 % pacientů nikdy nekouřilo. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (41 %), 1 (49,1 %) nebo 2 (9,9 %). Většina pacientů (98,1 %) měla metastazující onemocnění (nejčastěji byly zasaženy lymfatické uzliny [69,6 %], plíce [50,3 %] a mozek [32,9 %]), 1,9 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění a 37,3 % pacientů nemělo žádné předchozí linie systémové léčby kvůli metastazujícímu onemocnění. Pozitivita ROS1 byla stanovena pomocí NGS u 83 % pacientů, pomocí FISH u 9 % pacientů a pomocí RT-PCR u 8 % pacientů. Celkový medián trvání sledování od první dávky byl 15,8 měsíce.

Přehled parametrů účinnosti u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC uvádí tabulka 10.

Tabulka 10: Celková účinnost podle BICR u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC

Cílový parametr účinnosti	Rozlytrek n = 161
Primární cílové parametry (hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1)
Míra objektivní odpovědi
Počet odpovědí	108/161
ORR % (95% CI^***)	67,1 % (59,25; 74,27)
Úplná odpověď, n (%)	14 (8,7 %)
Částečná odpověď, n (%)	94 (58,4 %)
Trvání odpovědi^*
Počet (%) pacientů s příhodou	48/108 (44,4 %)
Rozmezí (měsíce)	1,8^; 42,3^
6měsíční odpověď % (95% CI)	83 % (76; 90)
9měsíční odpověď % (95% CI)	75 % (67; 84)
12měsíční odpověď % (95% CI)	63 % (53; 73)
Sekundární cílové parametry (hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1)
PFS^*
Počet (%) pacientů s příhodou	82/161 (50,9 %)
6měsíční PFS % (95% CI)	77 % (70; 84)
9měsíční PFS % (95% CI)	66 % (58; 74)
12měsíční PFS % (95% CI)	55 % (47; 64)
Celkové přežití^*
Počet (%) pacientů s příhodou	38/161 (23,6 %)
6měsíční OS % (95% CI)	91 % (87; 96)
9měsíční OS % (95% CI)	86 % (81; 92)
12měsíční OS % (95% CI)	81 % (74; 87)
* Výskyt bez příhody byl stanoven pomocí Kaplan-Meierových odhadů. Censorováno.* Intervaly spolehlivosti (CI) byly stanoveny výpočtem pomocí Clopper-Pearsonovy metody.

Pacienti s ROS1-pozitivním NSCLC s hodnotitelnou účinností s ≥ 12měsíčním sledováním (n = 94)

měli ORR 73,4 % (95% CI: 63,3 – 82), medián DOR 16,5 měsíců (95% CI: 14,6 – 28,6) a medián PFS

16,8 měsíce (95% CI: (12 – 21,4).

Intrakraniální odpověď

Podle hodnocení BICR měla podskupina 46 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC výchozí metastázy v CNS, a to včetně 24 pacientů s měřitelnými metastázami v CNS. Intrakraniální odpověď hodnocená pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 19 z těchto 24 pacientů (3 x CR a 16 x PR) při ORR = 79,2 % (95% CI: 57,8 – 92,9). Procento pacientů (95% CI) s DOR ≥ 6 měsíců bylo 76 %

(56 – 97), s DOR ≥ 9 měsíců bylo 62 % (38 – 86) a s DOR ≥ 12 měsíců bylo 55 % (29 – 80) (Kaplan-Meierovy odhady). Devět z těchto 24 pacientů absolvovalo intrakraniální radioterapii mozku během 2 měsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek.

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto

léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

Farmakokinetika

Farmakokinetické parametry entrektinibu a jeho hlavního aktivního metabolitu (M5) byly charakterizovány u pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK a ROS1-pozitivním NSCLC a u zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika entrektinibu a M5 je lineární a nezávislá na dávce nebo na čase. Při každodenním užívání přípravku Rozlytrek je rovnovážného stavu dosaženo během jednoho týdne v případě entrektinibu a dvou týdnů v případě M5.

Podle údajů in vitro je entrektinib slabým substrátem P-gp. Přesný vliv P-gp in vivo není znám. M5 je substrátem P-gp. Entrektinib není substrátem BCRP, ale M5 je substrátem BCRP. Entrektinib a M5 nejsou substráty OATP1B1 ani OATP1B3.

Absorpce

Po jednorázovém perorálním podání přípravku Rozlytrek v dávce 600 mg pacientům s fúzí genu NTRK a ROS1-pozitivním NSCLC po jídle byl entrektinib rychle absorbován a přibližně po 4 až 6 hodinách ^{dosáhl maximální plazmatické koncentrace (T}max^{). Podle populační farmakokinetické analýzy bylo při} dávkování entrektinibu 600 mg jednou denně dosaženo rovnovážného stavu do 5 dnů.

Nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek jídla na biologickou dostupnost entrektinibu.

U zdravých dospělých subjektů byly hodnoty AUC a Cmax přípravku Rozlytrek ve formě potahovaných granulí podobné hodnotám pro tobolky. Tobolky přípravu Rozlytrek podávané jako suspenze s vodou nebo mlékem perorálně nebo gastrickou nebo nasogastrickou sondou vedou k podobným hodnotám AUC a Cmax jako tobolky polykané vcelku.

Distribuce

Entrektinib a jeho hlavní aktivní metabolit M5 se ve vysoké míře váží na bílkoviny v lidské plazmě bez ohledu na koncentrace léku. Entrektinib i M5 mají podobnou vazebnou sílu na bílkoviny v lidské plazmě a při klinicky relevantní koncentraci je vázáno > 99 %.

Po jednorázové perorální dávce entrektinibu byl geometrický průměrný distribuční objem (Vz/F) 600 l; to nasvědčuje rozsáhlé distribuci léku. Entrektinib vykazoval rovnovážné poměry koncentrací v mozku a plazmě od 0,4 do 2,2 u několika druhů zvířat (myši, potkani a psi) při klinicky relevantních

systémových expozicích.

Biotransformace

Entrektinib je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4 (~ 76 %). Odhadovaný celkový příspěvek ostatních CYP a UGT1A4 byl < 25 %. Dvěma hlavními zjištěnými cirkulujícími metabolity jsou aktivní metabolit M5 (vytvářený prostřednictvím CYP3A4) a přímý N-glukuronidový konjugát M11 (vytvářený prostřednictvím UGT1A4).

Eliminace

Průměrná hodnota kumulace v rovnovážném stavu po podání entrektinibu v dávce 600 mg jednou denně odhadovaná v populačním farmakokinetickém (PK) modelu byla 1,89 (± 0,381) pro entrektinib a 2,01 (± 0,437) pro M5. Po podání jednorázové dávky [¹⁴C] entrektinibu bylo 83 % radioaktivity vyloučeno stolicí (36 % dávky v podobě nezměněného entrektinibu a 22 % jako M5); močí bylo vyloučeno minimální množství (3 %).

Entrektinib a M5 představují přibližně 73 % radioaktivity v systémové cirkulaci při Cmax a přibližně polovině celkové radioaktivity při AUCinf.

Zdánlivá clearance ve vztahu k biologické dostupnosti (Cl/F) odhadovaná v populační PK analýze byla 19,6 l/h pro entrektinib a 52,4 l/h pro M5. Odhadované eliminační poločasy byly 20 hodin pro entrektinib a 40 hodin pro M5.

Linearita/nelinearita

Entrektinib má lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetika u zvláštních populací

Pediatrická populace

Farmakokinetika entrektinibu byla hodnocena u 78 pediatrických pacientů ve věku nad 1 měsíc. U pacientů ve věku od > 1 měsíce do ≤ 6 měsíců byla podávaná dávka 250 mg/m²; u pacientů > 6 měsíců byla podávaná dávka 300 mg/m² podle pěti kategorií BSA, a to s maximální dávkou 600 mg u dětí s ≥ 1,51 m² plochy povrchu těla (BSA).

Podle údajů z populačních farmakokinetických analýz dávka 300 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA od 0,81 m² do 1,10 m², dávka 400 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA od 1,11 m² do 1,50 m² a dávka 600 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA ≥ 1,51 m² u pediatrických pacientů od 6 let vede k podobné systémové expozici jako u dospělých léčených přípravkem Rozlytrek v dávce 600 mg jednou denně.

Údaje z nonkompartmentové analýzy u pacientů ve věku od 1 měsíce do < 6 let prokázaly, že systémová expozice entrektinibu a M5 společně u pediatrických pacientů užívajících přípravek Rozlytrek v dávce 250 mg/m² nebo 300 mg/m² jednou denně byla obecně nižší než průměrná systémová expozice u dospělých pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v dávce 600 mg jednou denně. Doporučená dávka v této věkové kategorii je založena na dostupných údajích o účinnosti a bezpečnosti.

Starší pacienti

U pacientů nad 65 let nebyly při farmakokinetické analýze zjištěny žádné rozdíly v expozici entrektinibu v porovnání s mladšími dospělými.

Porucha funkce ledvin

Močí se vylučují zanedbatelné objemy (~ 3 % dávky) entrektinibu a aktivního metabolitu M5; renální

clearance tak hraje menší úlohu v eliminaci entrektinibu. Podle populačních farmakokinetických analýz nemá porucha funkce ledvin významný vliv na farmakokinetiku entrektinibu. Vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku entrektinibu není znám.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika entrektinibu byla hodnocena u subjektů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater vzhledem k subjektům s normální funkcí jater. Po podání jednorázové perorální dávky 100 mg entrektinibu nedošlo ve skupinách s poruchou funkce jater k žádné relevantní změně kombinované AUClast pro entrektinib a M5 ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Podíl hodnot geometrických průměrů AUClast (90% CI) byl 1,30 (0,889 – 1,89) ve skupině s lehkou, 1,24 (0,886 – 1,73) ve skupině se středně těžkou a 1,39 (0,988 – 1,95) ve skupině s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Pro nevázaný entrektinib a M5 byl podíl hodnot geometrických průměrů AUClast (fu) (90% CI) 1,91 (1,21 – 3,02) ve skupině s lehkou, 1,57 (1,06 – 2,31) ve skupině se středně těžkou a 2,34 (1,57 – 3,48) ve skupině s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Ačkoli účinek poruchy funkce jater na nevázané PK parametry obecně sledoval podobný směr jako celkové PK parametry, kvůli vysoké nespecifické vazbě v pufru a vysoké variabilitě je třeba výsledky interpretovat s opatrností.

Kromě toho také bylo pozorováno, že variabilita systémové expozice byla vysoká a pozorované

expozice se ve všech studijních skupinách překrývaly (viz bod 4.2).

Vliv tělesné hmotnosti, rasového původu a pohlaví

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice entrektinibu dané pohlavím, rasovým původem (asijský, černošský a bělošský) a tělesnou hmotností (4 kg až 130 kg).