AMFOTERICIN B LIPOSOMAL TILLOMED 50MG Prášek pro koncentrát pro infuzní disperzi

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, antimykotická antibiotika; ATC

kód: J02AA01.

Amfotericin B je makrocyklické polyenové antimykotické antibiotikum produkované bakteriemi Streptomyces nodosus. Lipozomy jsou uzavřené, kulovité vezikuly vytvořené z různých amfifilních látek, jako jsou fosfolipidy. Fosfolipidy se uspořádávají do dvojitých membrán, jakmile přijdou do styku s vodnými roztoky. Vzhledem k obsahu lipofilních molekul může být amfotericin B uložen v lipidové dvojité membráně lipozomů. V závislosti na koncentraci získané v tělních tekutinách

a citlivosti houby působí amfotericin B fungistaticky nebo fungicidně.

Předpokládá se, že účinek léku spočívá v navázání na steroly v buněčné membráně hub, čímž dochází ke změně propustnosti membrány a umožnění různým malým molekulám pronikat membránou.

Vzhledem k tomu, že buňky savců také obsahují steroly, předpokládá se, že buněčné poškození způsobené amfotericinem B u lidí a hub je založeno na podobných mechanismech.

Mikrobiologie:

Amfotericin B, antimykotická složka přípravku Amfotericin B liposomal Tillomed, vykazuje in vitro silnou aktivitu proti široké škále druhů hub, ale nemá žádný nebo má minimální účinek na bakterie a viry.

Před zahájením léčby mají být odebrány vzorky na mykotickou kultivaci a další relevantní laboratorní testy (sérologie, histopatologie) za účelem identifikace původců onemocnění. Léčbu lze zahájit i před známými výsledky kultivací a dalších laboratorních testů; jakmile jsou výsledky k dispozici, má být antiinfekční léčba odpovídajícím způsobem upravena.

Citlivost vybraných druhů se může lišit geograficky i v čase a regionální informace o citlivosti jsou žádoucí, zejména při léčbě závažných infekcí. Informace uvedené v tabulkách 1 a 2 mají sloužit jako vodítko pro pravděpodobnost, zda mikroorganismy budou nebo nebudou citlivé na lipozomální amfotericin B. Stejně jako u všech antimikrobiálních látek byly identifikovány klinické izoláty se sníženou citlivostí na lipozomální amfotericin B.

Testování citlivosti na kvasinky a sporulující plísně bylo provedeno podle podvýboru pro stanovení antimykotické citlivosti Evropského výboru pro stanovení antimikrobiální citlivosti (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52(10): 3637-41). Údaje o citlivosti in vitro (hodnoty MHK/MIC 90) viz tabulky 1 a 2.

Tabulka 1. Citlivost kvasinek in vitro na lipozomální amfotericin B

Tabulka 2. Citlivost plísní in vitro na lipozomální amfotericin B

Lipozomální amfotericin B prokázal ve studiích na zvířatech účinnost při léčbě viscerální leishmaniózy (způsobené patogeny Leishmania infantum a Leishmania donovani). Myši infikované patogenem Leishmania infantum byly léčeny lipozomálním amfotericinem B v dávce 3 mg/kg podané ve 3 až 7 dávkách. Všechny dávkovací režimy působily u myší rychleji než natrium-stiboglukonát

a nebyla pozorována žádná toxicita. U myší infikovaných patogenem Leishmania donovani byl

lipozomální amfotericin B 5krát účinnější a 25krát méně toxický než konvenční amfotericin B.

Hraniční hodnoty při testování citlivosti

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) amfotericinu:

<https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost amfotericinu B v lipozomální formě byla prokázána v řadě klinických studií při léčbě systémových mykotických infekcí, při léčbě horečky neznámého původu u pacientů s neutropenií a při léčbě viscerální leishmaniózy. Tyto studie zahrnují komparativní randomizované studie amfotericinu B v lipozomální formě a konvenčního amfotericinu B u potvrzených infekcí

způsobených druhy Aspergillus a Candida, v nichž byla účinnost obou léků srovnatelná. U dospělých i pediatrických pacientů s febrilní neutropenií a podezřením na mykotickou infekci výsledky randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie prokázaly, že lipozomální amfotericin B podávaný v dávce 3 mg/kg/den je stejně účinný jako konvenční amfotericin B. Účinnost amfotericinu B

v lipozomální formě při léčbě viscerální leishmaniózy byla jasně prokázána u rozsáhlé populace imunokompetentních i imunokompromitovaných pacientů.

Invazivní mykotické infekce způsobené filamentózními plísněmi (IFFI), včetně Aspergillus spp.: Účinnost amfotericinu B v lipozomální formě při primární léčbě potvrzených nebo pravděpodobných IFFI byla prokázána v rozsáhlé, prospektivní, randomizované, multicentrické studii (studie AmBiLoad) u imunokompromitovaných, převážně dospělých, dospívajících a dětí (> 30 dní) s neutropenií. Pacienti byli sledováni po dobu 12 týdnů. Standardní dávka 3 mg/kg/den (n = 107) byla porovnána s režimem úvodní dávky 10 mg/kg/den (n = 94) během prvních 14 dnů léčby. Míra odpovědi v modifikovaném souboru analýzy se záměrem léčit (intent-to-treat) byla 50 % u pacientů se standardním dávkováním a 46 % u režimu s úvodní dávkou. Rozdíly nebyly statisticky významné.

Medián doby do odeznění horečky byl podobný u standardního dávkovacího režimu i u režimu

s úvodní dávkou (6, resp. 5 dní). Dvanáct týdnů po prvním podání amfotericinu B v lipozomální formě byla míra přežití 72 % při standardním dávkování a 59 % v režimu s úvodní dávkou, přičemž tento rozdíl nebyl statisticky významný.

Invazivní kandidóza: V randomizované, dvojitě zaslepené, mezinárodní non-inferiorní studii

u dospělých a pediatrické populace byl lipozomální amfotericin B (3 mg/kg/den) jako primární léčba kandidemie nebo invazivní kandidózy stejně účinný jako mikafungin (100 mg/den [tělesná hmotnost

> 40 kg] nebo 2 mg/kg/den [tělesná hmotnost ≤ 40 kg]). Lipozomální amfotericin B a mikafungin byly

podávány po dobu s mediánem 15 dnů. Míra odpovědi byla 89,5 % (170/190) ve skupině

s lipozomálním amfotericinem B a 89,6 % (181/202) ve skupině s mikafunginem (podle soubor protokolu analýzy) (Kuse et al., Lancet 2007; 369:1519-27). Pediatrická podstudie zahrnující pacienty od narození, včetně nedonošených dětí, ukázala početně vyšší míru odpovědi u pacientů všech věkových kategorií léčených amfotericinu B v lipozomální formě, s výjimkou nedonošených dětí.

Míra odpovědi byla 88,1 % (37/42) u amfotericinu B v lipozomální formě a 85,4 % (35/41)

u mikafunginu (podle soubor protokolu analýzy) (Queiroz-Zelles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9): 1-7)

Invazivní mukormykóza (zygomykóza): V oblasti mukormykózy neexistují žádné rozsáhlé randomizované klinické studie. V retrospektivní studii prováděné po dobu 15 let bylo zahrnuto

59 hematologických pacientů s potvrzenou nebo suspektní mukormykózou (zygomykózou). Léčba byla úspěšná u 18 pacientů (37 %): odpověď na léčbu byla zaznamenána u 9 z 39 pacientů, kteří dostávali konvenční amfotericin B (23 %), a u 7 z 12 pacientů, kteří dostávali lipozomální amfotericin B (58 %) (Pagano et al., Haematologica 2004; 89(2): 207-14). Pracovní skupina pro zygomykózu Evropské konfederace lékařské mykologie (ECMM) prospektivně shromáždila případy pacientů se zygomykózou. U 130 pacientů byl podáván lipozomální amfotericin B buď samostatně, nebo v kombinaci jako léčba první linie. U pacientů, kteří dostávali lipozomální amfotericin B jako jediný antimykotický lék a u nichž došlo k vyléčení, byl medián délky léčby 55 dní (rozmezí 14–169 dní) a medián denní dávky 5 mg/kg (rozmezí 3–10 mg/kg). Míra přežití byla 68 % (Skiada et al.; Clin Microbiol Infect 2011; 17 (12): 1859-67).

V pilotní studii zahrnující 20 pacientů byl porovnáván samotný lipozomální amfotericin B (dávky

≥ 5 mg/kg) s lipozomálním amfotericinem B v kombinaci s deferasiroxem. Celková úspěšnost (přežití, stabilní klinický stav, radiologické zlepšení) byla 67 % (6 z 9 pacientů) po 30 dnech a 56 % (5

z 9 pacientů) po 90 dnech ve skupině, která dostávala samotný lipozomální amfotericin B, vždy ve srovnání s 18 % (2 z 11 pacientů) po 30 a 90 dnech s lipozomálním amfotericinem B v kombinaci s deferasiroxem (Spellberg et al; j antimicrob chemother 2012; 67: 715-22).

V prospektivní pilotní studii s vysokými dávkami (10 mg/kg/den) amfotericinu B v lipozomální formě pro počáteční léčbu mukormykózy byl medián délky léčby u pacientů dostávajících 10 mg/kg/den 13,5 dne (rozmezí 0–28 dnů). Primárním cílovým parametrem byla úspěšnost léčby ve 4. týdnu nebo na konci léčby (pokud nastal dříve). U dvanácti (36 %) z 33 hodnotitelných pacientů byla zaznamenána odpověď na léčbu (u 18 % úplná remise [Cr; úplná odezva], u 18 % částečná remise [Pr; částečná odpověď]). Míra odpovědi se zvýšila na 45 % ve 12. týdnu. Míra přežití byla 62 % ve

12. týdnu a 47 % ve 24. týdnu (Lanternier et al.; J Antimicrob Chemother 2015; 70(11): 3116-23).

Farmakokinetický profil amfotericinu B v lipozomální formě, stanovený na základě celkových plazmatických koncentrací amfotericinu B, byl určen u onkologických pacientů s febrilní neutropenií a u pacientů po transplantaci kostní dřeně, kteří dostávali hodinovou infuzi amfotericinu B

v lipozomální formě v dávkách 1–7,5 mg/kg/den po dobu 3 až 20 dnů. Farmakokinetický profil amfotericinu B v lipozomální formě se významně liší od údajů uvedených v literatuře pro konvenční lékové formy amfotericinu B: Jak plazmatická koncentrace (Cmax), tak expozice (AUC0-24) byly po podání amfotericinu B v lipozomální formě vyšší než po podání konvenčního amfotericinu B. Farmakokinetické parametry amfotericinu B v lipozomální formě po podání první a poslední dávky (průměr ± směrodatná odchylka) se pohybovaly v následujících rozmezích:

Cmax 7,3 µg/ml (± 3,8) až 83,7 µg/ml (± 43,0)

Poločas rozpadu (t1/2) 6,3 hod (± 2,0) až 10,7 hod (± 6,4)

AUC0-24 27 µg.hod/ml (± 14) až 555 µg.hod/ml (± 311)

Clearance (Cl) 11 ml/hod/kg (± 6) až 51 ml/hod/kg (± 44)

Distribuční objem 0,10 l/kg (± 0,07) až 0,44 l/kg (± 0,27)

Minimální a maximální farmakokinetické hodnoty nebyly nutně stanoveny ve vztahu k příslušným minimálním a maximálním dávkám. Po podání amfotericinu B v lipozomální formě bylo rychle (obvykle po 4 dnech léčby) dosaženo rovnovážného stavu.

Farmakokinetika amfotericinu B v lipozomální formě po podání první dávky se nejeví jako lineární, což znamená, že sérové koncentrace amfotericinu B v lipozomální formě nejsou úměrné zvýšené dávce. Předpokládá se, že tento neúměrný vztah mezi dávkou a odpovědí je způsoben saturací retikuloendoteliální clearance amfotericinu B v lipozomální formě. Po opakovaném podávání dávek 1 až 7,5 mg/kg/den nedošlo k významné kumulaci léku v plazmě. Distribuční objem v 1. den

a v ustáleném stavu naznačuje, že lipozomální amfotericin B je rozsáhle distribuován do tkání. Terminální poločas (t½β) amfotericinu B v lipozomální formě po opakovaném podání byl přibližně 7 hodin. Hodnoty byly měřeny v rozmezí od šesti do deseti hodin. Vylučování amfotericinu B

v lipozomální formě nebylo studováno. Metabolické cesty amfotericinu B a amfotericinu B v lipozomální formě nejsou známy.

Na základě velikosti lipozomů se předpokládá, že lipozomální amfotericin B nepodléhá glomerulární

filtraci ani není vylučován ledvinami, čímž se zamezuje interakci amfotericinu B s buňkami distálních tubulů a snižuje se riziko nefrotoxicity, které je pozorováno u konvenčních lékových forem amfotericinu B.

Porucha funkce ledvin

Účinek poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku amfotericinu B v lipozomální formě nebyl explicitně studován. Na základě dostupných údajů lze předpokládat, že u pacientů podstupujících hemodialýzu nebo hemofiltraci není nutná úprava dávky. Přesto by však přípravek Amfotericin B liposomal Tillomed neměl být, pokud možno, podáván během vlastní procedury.

Hydrogenovaný sójový lecithin Cholesterol Distearoylfosfatidylglycerol Tokoferol-alfa

Sacharóza

Dinatrium-sukcinát

Hydroxid sodný (E 524) (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Přípravek Amfotericin B liposomal Tillomed je inkompatibilní s fyziologickými roztoky a nesmí se mísit s jinými léčivými přípravky nebo elektrolyty.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

5 let

Doba použitelnosti po rekonstituci/naředění

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný nebo naředěný léčivý přípravek použit okamžitě

vzhledem k tomu, že neobsahuje žádné bakteriostatické látky.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá nýt doba delší než 24 hodin při teplotě 2 ℃ – 8 ℃, pokud rekonstituce/ředění (atd.) neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Nicméně u přípravku Amfotericin B liposomal Tillomedbyla prokázána následující chemická

a fyzikální stabilita před použitím:

Doba použitelnosti po rekonstituci

Skleněné lahvičky po dobu 48 hodin při teplotě 25 ℃ ± 2 °C vystavené okolnímu světlu. Skleněné lahvičky a polypropylenové injekční stříkačky po dobu až 7 dní při teplotě 2 ℃ – 8 °C.

Chraňte před mrazem.

Částečně použité injekční lahvičky NEUCHOVÁVEJTE k pozdějšímu použití u pacientů.

Doba použitelnosti po naředění injekčním roztokem glukózy

Infuzní PVC vak: 25 ℃ ± 2 °C nebo 2 ℃ – 8 °C. Chraňte před mrazem. Tabulka níže uvádí doporučení:

Infuzní polyolefinové vaky: 25 ± 2 °C nebo 2 ℃ – 8 °C. Chraňte před mrazem. Tabulka níže uvádí doporučení:

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny

v bodě 6.3.

Přípravek Amfotericin B liposomal Tillomed je dodáván ve 20ml sterilních lahvičkách z čirého skla třídy I. Uzávěr tvoří tmavě šedá brombutylová pryžová zátka potažená omniflexem 3G a hliníkový odtrhovací těsnicí kroužek opatřený modrým odnímatelným plastovým krytem bez reliéfu. Injekční lahvičky k jednorázovému použití jsou k dispozici v krabičkách s 5mikronovými filtry.

Velikosti balení:

1 injekční lahvička s 1 filtrem a 10 injekčních lahviček s 10 filtry.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

Před zahájením přípravy si pozorně přečtěte celý tento bod.

Vzhledem k jedinečným farmakokinetickým vlastnostem není tento přípravek ekvivalentní

s nelipozomálními formami amfotericinu B.

Je nutné dbát opatrnosti, aby nedocházelo k mísení těchto přípravků, protože jejich dávkování se liší.

Přípravek Amfotericin B liposomal Tillomed se musí rekonstituovat sterilní vodou pro injekci

(bez antibakteriálních látek) a naředit pouze infuzním roztokem glukózy 50 mg/ml (5%), 100 mg/ml (10%) nebo 200 mg/ml (20%).

Přípravek Amfotericin B liposomal Tillomed není kompatibilní s roztokem chloridu sodného; nikdy jej nerozpouštějte ani neřeďte roztokem chloridu sodného a nepodávejte intravenózní linkou dříve použitou pro chlorid sodný, pokud tato nebyla nejprve propláchnuta infuzním roztokem glukózy

50 mg/ml (5%), 100 mg/ml (10%) nebo 200 mg/ml (20%). Pokud proplach není proveditelný, přípravek Amfotericin B liposomal Tillomed musí být podán samostatnou linkou. Přípravek Amfotericin B liposomal Tillomed se NESMÍ mísit s jinými léčivými přípravky nebo elektrolyty. Při všech pracovních krocích používejte aseptickou techniku, protože přípravek Amfotericin B liposomal Tillomed ani uvedené roztoky k rozpouštění a ředění neobsahují konzervační látky.

Po rekonstituci je hodnota pH mezi 5,0 a 6,0 a osmolalita mezi 200 mosmol/kg až 400 mosmol/kg.

Disperze přípravku Amfotericin B liposomal Tillomed připravená k infuzi se připravuje následujícím způsobem:

1. Do lahvičky přípravku Amfotericin B liposomal Tillomed vstříkněte 12 ml sterilní vody pro injekci,

   čímž získáte roztok obsahující amfotericinu B (celkový objem 12,5 ml) o koncentraci 4 mg/ml.

2. IHNED po přidání vody SILNĚ PROTŘEPÁVEJTE LAHVIČKU/LAHVIČKY PO DOBU

   ALESPOŇ 30 SEKUND, aby se přípravek Amfotericin B liposomal Tillomed zcela rozpustil. Po rekonstituci vodou pro injekci je koncentrát průsvitnou, žlutou disperzí. Vizuálně zkontrolujte, zda lahvička neobsahuje pevné částice, a pokračujte v protřepávání, dokud nedosáhnete úplné disperze, nejdéle však 120 sekund. Disperze se nesmí použít, pokud jsou patrné známky vysrážení částic.

3. Vypočítejte potřebné množství rekonstituovaného přípravku Amfotericin B liposomal Tillomed (koncentrace 4 mg/ml), které má být dále naředěno (viz tabulka 4).

4. Infuzní disperze připravená k použití se získá naředěním rekonstituovaného přípravku Amfotericin B liposomal Tillomed 1 až 19 díly infuzního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%),

   100 mg/ml (10%) nebo 200 mg/ml (20%).

   Konečná koncentrace amfotericinu B je tedy v doporučeném rozmezí 2,0–0,2 mg/ml jako přípravku

   Amfotericin B liposomal Tillomed (viz tabulka 4).

5. Do sterilní injekční stříkačky natáhněte požadovaný objem rekonstituovaného přípravku Amfotericin B liposomal Tillomed a přeneste do sterilní nádoby s požadovaným množstvím infuzního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), 100 mg/ml (10%) nebo 200 mg/ml (20%) pomocí přiloženého 5µm filtru.

Pro intravenózní infuzi přípravku Amfotericin B liposomal Tillomed lze použít integrovaný membránový filtr. Průměr pórů filtru však nemá být alespoň 1,0 µm.

Tabulka 4: Příklad přípravy infuzní disperze přípravku Amfotericin B liposomal Tillomed při dávce 3 mg/kg/den v infuzním roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%).

^* Jedna injekční lahvička přípravku Amfotericin B liposomal Tillomed (50 mg) se rekonstituuje 12 ml vody pro injekci, čímž vznikne koncentrace amfotericinu B 4 mg/ml.

Léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a veškerý nepoužitý roztok je třeba

zklikvidovat. Neuchovávejte otevřené lahvičky k pozdějšímu použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.