CIBINQO 50MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - CIBINQO 50MG
Přípravek Cibinqo je indikován k léčbě středně závažné až závažné atopické dermatitidy u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších, u kterých je vhodná systémová léčba.
Léčba má být zahájena a vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v diagnostice a léčbě atopické dermatitidy.
Dávkování
Doporučená zahajovací dávka je 100 mg nebo 200 mg jednou denně na základě individuálních charakteristik pacienta:
-
Zahajovací dávka 100 mg jednou denně se doporučuje u pacientů s vyšším rizikem žilního tromboembolismu (VTE), závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) a malignity (viz bod 4.4). Pokud pacient dostatečně neodpovídá na dávku 100 mg jednou denně, lze dávku zvýšit na 200 mg jednou denně.
-
Dávka 200 mg jednou denně může být vhodná u pacientů, kteří nemají vyšší riziko VTE, MACE a malignity s vysokou zátěží onemocnění, nebo u pacientů s nedostatečnou odpovědí na dávku 100 mg jednou denně. Jakmile bude onemocnění pod kontrolou, dávka se má snížit na 100 mg jednou denně. Pokud se po snížení dávky nedaří udržet onemocnění pod kontrolou, lze zvážit opakování léčby dávkou 200 mg jednou denně. U dospívajících (ve věku 12 let až 17 let) s tělesnou hmotností 25 kg až < 59 kg se doporučuje zahajovací dávka 100 mg jednou denně. Pokud pacient dostatečně neodpovídá na dávku 100 mg jednou denně, lze dávku zvýšit na
200 mg jednou denně. U dospívajících s tělesnou hmotností alespoň 59 kg může být vhodná zahajovací dávka 100 mg nebo 200 mg jednou denně.
Pro udržovací léčbu je nutné zvážit nejnižší účinnou dávku.
U pacientů, kteří po 24 týdnech léčby nevykazují známky léčebného přínosu, se má zvážit ukončení léčby.
Přípravek Cibinqo lze používat s lokálními léčivými přípravky k léčbě atopické dermatitidy nebo bez nich.
Zahájení léčby
Léčba nemá být zahájena u pacientů s počtem trombocytů < 150 × 103/mm3, s absolutním počtem lymfocytů (ALC) < 0,5 × 103/mm3, s absolutním počtem neutrofilů (ANC) < 1,2 × 103/mm3 či
u pacientů, kteří mají hodnotu hemoglobinu < 10 g/dl (viz bod 4.4).
Laboratorní monitorování
Tabulka 1. Laboratorní vyšetření a pokyny k monitorování
Laboratorní vyšetření Pokyny k monitorování Postup Kompletní krevní obraz včetně počtu trombocytů, absolutního počtu lymfocytů (ALC), absolutního počtu neutrofilů (ANC)a hemoglobinu (Hb) Před zahájením léčby, za 4 týdny po zahájení léčby a poté v rámci rutinního sledování pacienta. Trombocyty: Léčba se má ukončit, pokud je počet trombocytů< 50 × 103/mm3. ALC: Léčba má být přerušena, pokud je ALC < 0,5 × 103/mm3, a lze ji znovu zahájit, jakmile se ALC vrátí nad tuto hodnotu. Pokud se hodnotaALC < 0,5 × 103/mm3 potvrdí, má být léčba ukončena. ANC: Léčba má být přerušena, pokud je ANC < 1 × 103/mm3, a lze jiznovu zahájit, jakmile se ANC vrátí nad tuto hodnotu. Hb: Léčba má být přerušena, pokud je Hb < 8 g/dl, a lze ji znovu zahájit, jakmile se Hb vrátí nad tuto hodnotu. Lipidové parametry Před zahájením léčby, za 4 týdny po zahájení léčby a poté podle rizika kardiovaskulárních onemocněníu pacienta a podle klinickýchdoporučených postupů pro hyperlipidemii. Pacienti mají být monitorováni podle klinických doporučených postupů pro hyperlipidemii. Přerušení podávání dávek
Pokud se u pacienta vyvine závažná infekce, sepse nebo oportunní infekce, má být zváženo přerušení podávání dávek, dokud nebude infekce pod kontrolou (viz bod 4.4).
Přerušení podávání dávek může být nezbytné při zjištění laboratorních odchylek, jak jsou popsány v tabulce 1.
Vynechané dávky
Pokud pacient vynechá dávku, má být poučen, aby užil vynechanou dávku co nejdříve, pokud do další dávky nezbývá méně než 12 hodin; v takovém případě pacient nemá vynechanou dávku užít. Poté se má podávání znovu zahájit v obvyklé plánované době.
Interakce
U pacientů léčených duálními silnými inhibitory CYP2C19 a středně silnými inhibitory CYP2C9 nebo samotnými silnými inhibitory CYP2C19 (např. fluvoxaminem, flukonazolem, fluoxetinem
a tiklopidinem) má být doporučená dávka snížena o polovinu na 100 mg nebo 50 mg jednou denně (viz bod 4.5).
Souběžná léčba středně silnými nebo silnými induktory enzymů CYP2C19/CYP2C9 (např. rifampicinem, apalutamidem, efavirenzem, enzalutamidem, fenytoinem) se nedoporučuje (viz bod 4.5).
U pacientů užívajících přípravky snižující žaludeční kyselost (např. antacida, inhibitory protonové pumpy a antagonisty H2 receptorů) je vhodné zvážit dávku abrocitinibu 200 mg jednou denně (viz bod 4.5).
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin, tj. s odhadovanou hodnotou glomerulární filtrace (eGFR) 60 až < 90 ml/min, není nutná úprava dávky.
U pacientů se středně těžkou (eGFR 30 až < 60 ml/min) poruchou funkce ledvin má být doporučená dávka abrocitinibu snížena o polovinu na 100 mg nebo 50 mg jednou denně (viz bod 5.2).
U pacientů s těžkou (eGFR < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin je doporučená zahajovací dávka 50 mg jednou denně. Maximální denní dávka je 100 mg (viz bod 5.2).
Abrocitinib nebyl hodnocen u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD) léčených náhradou funkce ledvin.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Abrocitinib je kontraindikován u pacientů s těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
Starší pacienti
Doporučená dávka u pacientů ve věku 65 let a starších je 100 mg jednou denně (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Cibinqo u dětí mladších než 12 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Tento léčivý přípravek se má užívat perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla, každý den přibližně ve stejnou dobu.
U pacientů, u kterých se vyskytuje nauzea, může užívání tablet s jídlem nauzeu zmírnit.
Tablety se mají polykat vcelku a zapíjet vodou, nemají se dělit, drtit ani žvýkat, protože tyto způsoby užívání nebyly v klinických studiích hodnoceny.
Abrocitinib lze u následujících pacientů používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby:
-
pacienti ve věku 65 let a starší;
-
pacienti s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory (např. pacienti, kteří jsou nebo bývali dlouhodobými kuřáky);
-
pacienti s rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignita v anamnéze).
Infekce/závažné infekce
U pacientů léčených abrocitinibem byly hlášeny závažné infekce. V klinických studiích byly nejčastější závažné infekce virem herpes simplex, herpes zoster a pneumonie (viz bod 4.8).
Protože u starších pacientů a u diabetických populací obecně existuje vyšší incidence infekcí, je třeba dbát při léčbě starších pacientů a pacientů s diabetem opatrnosti. U pacientů ve věku 65 let a starších se má abrocitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby (viz bod 4.2).
Léčba se nesmí zahájit u pacientů s aktivní závažnou systémovou infekcí (viz bod 4.3). Před zahájením podávání abrocitinibu je nutné zvážit rizika a přínosy léčby u pacientů:
-
s chronickou nebo rekurentní infekcí,
-
kteří byli exponováni TBC,
-
se závažnými nebo oportunními infekcemi v anamnéze,
-
kteří pobývali nebo cestovali v oblastech s endemickou TBC nebo s endemickými mykózami nebo,
-
se základními onemocněními s možnou predispozicí k infekcím.
Pacienti mají být během léčby a po léčbě abrocitinibem pečlivě monitorováni z hlediska vývoje známek a příznaků infekce. Pacient, u kterého se během léčby vyvine nová infekce, má být podroben okamžitému a kompletnímu diagnostickému testování a má u něj být zahájena vhodná antimikrobiální léčba. Pokud pacient neodpovídá na běžnou léčbu, má být pečlivě monitorován a léčba přípravkem má být dočasně přerušena.
Tuberkulóza
V klinických studiích s abrocitinibem byla pozorována tuberkulóza. Pacienti mají být před zahájením léčby podrobeni screeningu na TBC a u pacientů ve vysoce endemických oblastech se má zvážit každoroční screening na TBC. Abrocitinib se nesmí podávat pacientům s aktivní TBC (viz bod 4.3). U pacientů s nově diagnostikovanou latentní TBC nebo s dříve neléčenou latentní TBC má být před zahájením léčby zahájena preventivní léčba latentní TBC.
Reaktivace virů
V klinických studiích byla hlášena reaktivace virů včetně reaktivace herpetických virů (např. herpes zoster, herpes simplex) (viz bod 4.8). Míra výskytu infekcí herpes zoster byla vyšší u pacientů, kteří byli léčeni dávkou 200 mg, u pacientů ve věku 65 let a starších, u pacientů s herpes zoster v anamnéze, u pacientů s potvrzeným ALC < 1 × 103/mm3 před touto příhodou a u pacientů se závažnou atopickou dermatitidou ve výchozím stavu (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta vyvine herpes zoster, má se zvážit dočasné přerušení léčby až do odeznění epizody.
Screening na virovou hepatitidu má být proveden podle klinických doporučených postupů před zahájením léčby a během léčby. Pacienti s prokázanou aktivní hepatitidou B nebo infekcí virem hepatitidy C (pozitivní PCR test na virus hepatitidy C) byli z klinických studií vyloučeni (viz bod 5.2). Pacienti s negativním testem na povrchový antigen viru hepatitidy B, s pozitivním testem na protilátky proti core antigenu viru hepatitidy B a pozitivním testem na protilátky proti povrchovému antigenu viru hepatitidy B byli testováni na DNA viru hepatitidy B (HBV). Pacienti, kteří měli DNA HBV nad dolním limitem kvantifikace (LLQ), byli vyloučeni. Pacienti, kteří měli DNA HBV negativní nebo
pod LLQ, mohli zahájit léčbu; u těchto pacientů byla monitorována DNA HBV. Pokud je detekována DNA HBV, má být konzultován hepatolog.
Vakcinace
Nejsou dostupné žádné údaje o odpovědi na vakcinaci u pacientů léčených abrocitinibem. Během léčby a bezprostředně před léčbou se nemají používat živé atenuované vakcíny. Doporučuje se, aby před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem byla provedena kompletní vakcinace podle aktuálně platných doporučených pokynů k imunizaci včetně profylaktické vakcinace proti herpes zoster.
Žilní tromboembolismus (VTE)
U pacientů léčených abrocitinibem byly hlášeny případy hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) (viz bod 4.8).
V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (dalším inhibitorem Janusovy kinázy (JAK)) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byl u tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorován na dávce závislý vyšší výskyt VTE včetně hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE).
Vyšší výskyt VTE byl pozorován u abrocitinibu v dávce 200 mg v porovnání s abrocitinibem v dávce 100 mg.
U pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo rizikovými faktory malignity (viz také bod 4.4 „Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE)“ a „Malignita“) se má abrocitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby.
U pacientů s jinými známými rizikovými faktory VTE, než jsou kardiovaskulární rizikové faktory nebo rizikové faktory malignity, se má abrocitinib používat s opatrností. Mezi rizikové faktory VTE jiné než kardiovaskulární rizikové faktory nebo rizikové faktory malignity patří předchozí VTE, velký chirurgický výkon, imobilizace, užívání kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie, dědičná koagulopatie.
V průběhu léčby abrocitinibem je nutné pravidelně vyhodnocovat, zda u pacienta nedošlo ke změnám v riziku VTE.
Pacienty vykazující známky a příznaky VTE je třeba ihned vyšetřit a je třeba ukončit podávání abrocitinibu u pacientů s podezřením na VTE bez ohledu na dávku.
Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE)
U pacientů užívajících abrocitinib byly pozorovány příhody MACE.
V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (dalším inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byl u tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorován vyšší výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) definovaných jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu (IM) a nefatální cévní mozková příhoda.
Proto u pacientů ve věku 65 let a starších, pacientů, kteří jsou nebo bývali dlouhodobými kuřáky, a pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory se má abrocitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby.
Malignita (vyjma nemelanomového kožního nádoru [NMSC])
U pacientů dostávajících inhibitory JAK, včetně abrocitinibu, byl hlášen výskyt lymfomu a dalších malignit.
V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (dalším inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byl u tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorován vyšší výskyt malignit, zejména karcinomu plic, lymfomu a nemelanomového kožního nádoru (NMSC).
U abrocitinibu v dávce 200 mg byl pozorován vyšší výskyt malignit (vyjma nemelanomového kožního nádoru, NMSC) v porovnání s abrocitinibem v dávce 100 mg.
U pacientů ve věku 65 let a starších, pacientů, kteří jsou nebo bývali dlouhodobými kuřáky, nebo pacientů s jinými rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignity v anamnéze) se má abrocitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby.
Nemelanomový kožní nádor
U pacientů užívajících abrocitinib byly hlášeny NMSC. U všech pacientů, zejména u těch se zvýšeným rizikem kožního nádoru, se doporučuje provádět pravidelná kožní vyšetření.
Hematologické abnormality
Potvrzený ALC < 0,5 × 103/mm3 a počet trombocytů < 50 × 103/mm3 byly v klinických studiích pozorovány u méně než 0,5 % pacientů (viz bod 4.8). Léčba abrocitinibem nemá být zahájena
u pacientů s počtem trombocytů < 150 × 103/mm3, ALC < 0,5 × 103/mm3, ANC < 1,2 × 103/mm3 nebo u pacientů, kteří mají hodnotu hemoglobinu < 10 g/dl (viz bod 4.2). Kompletní krevní obraz má být kontrolován za 4 týdny po zahájení léčby a poté v rámci rutinního sledování pacienta (viz tabulka 1).
Lipidy
U pacientů léčených abrocitinibem byly v porovnání s pacienty, jimž bylo podáváno placebo, hlášeny případy zvýšení lipidových parametrů závislého na dávce (viz bod 4.8). Lipidové parametry mají být vyhodnoceny přibližně za 4 týdny po zahájení léčby a dále podle rizika kardiovaskulárních onemocnění u pacienta (viz tabulka 1). Vliv zvýšení těchto lipidových parametrů na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl stanoven. Pacienti s abnormálními lipidovými parametry mají být
s ohledem na známá kardiovaskulární rizika související s hyperlipidemií dále monitorováni a léčeni podle klinických doporučených postupů.
Starší pacienti
Bezpečnostní profil pozorovaný u starších pacientů byl podobný jako u dospělé populace, s těmito výjimkami: pacienti ve věku 65 let a starší ukončili ve vyšším podílu účast v klinických studiích a byl u nich pravděpodobnější výskyt závažných nežádoucích účinků v porovnání s mladšími pacienty;
u pacientů ve věku 65 let a starších byla vyšší pravděpodobnost snížení počtu trombocytů a hodnot ALC; incidence herpes zoster u pacientů ve věku 65 let a starších byla vyšší než u mladších pacientů (viz bod 4.8). Údaje u pacientů ve věku 75 let a starších jsou omezené.
Použití u pacientů ve věku 65 let a starších
Vzhledem ke zvýšenému riziku MACE, malignit, závažných infekcí a mortality z jakékoli příčiny pozorovanému v rozsáhlé randomizované studii s tofacitinibem (dalším inhibitorem JAK) u pacientů
ve věku 65 let a starších se má abrocitinib u těchto pacientů používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby.
Ženy ve fertilním věku
Abrocitinib se nedoporučuje ženám ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.
Ženy ve fertilním věku mají během léčby abrocitinibem a po dobu 1 měsíce po poslední dávce abrocitinibu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).
Imunosupresivní stavy nebo imunosupresiva
Pacienti s imunodeficitními poruchami nebo s příbuzným v první linii s dědičnou imunodeficiencí byli z klinických studií vyloučeni a o těchto pacientech nejsou k dispozici žádné údaje.
Kombinace s biologickými imunomodulátory, silnými imunosupresivy, jako je cyklosporin, nebo jinými inhibitory Janusovy kinázy (JAK), nebyly hodnoceny. Jejich souběžné použití s abrocitinibem se nedoporučuje, protože nelze vyloučit riziko aditivní imunosuprese.
Pomocné látky
Monohydrát laktosy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit farmakokinetiku abrocitinibu
Abrocitinib je metabolizován převážně enzymy CYP2C19 a CYP2C9 a v menší míře enzymy CYP3A4 a CYP2B6 a jeho aktivní metabolity se vylučují ledvinami a jsou substráty transportérů organických aniontů 3 (OAT3). Proto může být expozice abrocitinibu a/nebo jeho aktivním metabolitům ovlivněna léčivými přípravky, které jsou inhibitory nebo induktory těchto enzymů a transportéru. Úprava dávky podle potřeby je navržena v bodě 4.2.
Souběžné podávání s inhibitory CYP2C19/CYP2C9
Když byl podáván abrocitinib v dávce 100 mg souběžně s fluvoxaminem (silným inhibitorem CYP2C19 a středně silným inhibitorem CYP3A) nebo s flukonazolem (silným inhibitorem CYP2C19, středně silným inhibitorem CYP2C9 a CYP3A), zvýšila se míra expozice aktivní části abrocitinibu (viz bod 5.2) v porovnání s podáním abrocitinibu samotného o 91 %, resp. o 155 % (viz bod 4.2).
Souběžné podávání s induktory CYP2C19/CYP2C9
Podání 200 mg abrocitinibu po několika dávkách s rifampicinem, silným induktorem enzymů CYP, vedlo ke snížení expozice aktivní části abrocitinibu přibližně o 56 % (viz bod 4.2).
Souběžné podávání s inhibitory OAT3
Když byl podáván abrocitinib v dávce 200 mg souběžně s probenecidem, inhibitorem OAT3, zvýšila se expozice aktivní části abrocitinibu přibližně o 66 %. To není klinicky významné a není potřebná úprava dávky.
Souběžné podávání s přípravky zvyšujícími žaludeční pH
Když byl podáván abrocitinib v dávce 200 mg souběžně s famotidinem, antagonistou H2 receptorů, v dávce 40 mg, snížila se maximální expozice aktivní části abrocitinibu přibližně o 35 %. Účinek zvýšení žaludečního pH antacidy nebo inhibitory protonové pumpy (omeprazolem) na farmakokinetiku abrocitinibu nebyl hodnocen a může být podobný účinku, který byl pozorován
u famotidinu. U pacientů, kteří souběžně užívají přípravky zvyšující žaludeční pH, je proto vhodné zvážit podávání vyšší dávky 200 mg denně, protože může dojít ke snížení účinku abrocitinibu.
Potenciál abrocitinibu ovlivnit farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Ve studiích interakcí s perorálními antikoncepčními prostředky (např. ethinylestradiolem/levonorgestrelem) nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky abrocitinibu.
In vitro je abrocitinib inhibitor P-glykoproteinu (P-gp). Souběžné podání dabigatran-etexilátu (substrátu P-gp) s jednorázovou dávkou 200 mg abrocitinibu zvýšilo AUCinf a Cmax dabigatranu
v porovnání s podáním samotného dabigatran-etexilátu přibližně o 53 %, resp. 40 %. Při souběžném podávání abrocitinibu s dabigatranem je nutná opatrnost. Účinek abrocitinibu na farmakokinetiku jiných substrátů P-gp nebyl hodnocen. Je nutná opatrnost, protože může dojít ke zvýšení koncentrace substrátů P-gp s úzkým terapeutickým indexem, jako je digoxin.
In vitro je abrocitinib inhibitor enzymu CYP2C19. Souběžné podání abrocitinibu v dávce 200 mg jednou denně s jednorázovou dávkou 10 mg omeprazolu zvýšilo AUCinf a Cmax omeprazolu přibližně o 189 %, resp. 134 %, což naznačuje, že abrocitinib je středně silný inhibitor enzymu CYP2C19. Při podání abrocitinibu souběžně s přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou primárně metabolizovány enzymem CYP2C19 (např. s-mefenytoinem a klopidogrelem), je nutná opatrnost.
U jiných přípravků primárně metabolizovaných enzymem CYP2C19 (např. citalopramu, klobazamu, escitalopramu a selumetinibu) může být nutná úprava dávky v souladu s příslušnými informacemi
o přípravku.
Souběžné podání abrocitinibu v dávce 200 mg jednou denně s jednorázovou dávkou 100 mg kofeinu zvýšilo AUCinf kofeinu o 40 % a nemělo žádný účinek na Cmax, což naznačuje, že abrocitinib je mírný inhibitor enzymu CYP1A2. Obecnou úpravu dávky nelze doporučit.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby během léčby a po dobu 1 měsíce po poslední dávce přípravku Cibinqo používaly účinnou antikoncepci. Ženy ve fertilním věku mají být vedeny
k plánování těhotenství a prevenci početí. Těhotenství
Údaje o podávání abrocitinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Bylo prokázáno, že abrocitinib způsobuje u březích potkanů a králíků embryofetální letalitu, u plodů březích potkanů a králíků způsobuje změny na skeletu
a u potkanů ovlivňuje porod a peri-/postnatální vývoj (viz bod 5.3). Přípravek Cibinqo je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).
Kojení
Nejsou dostupné žádné údaje o přítomnosti abrocitinibu v lidském mateřském mléce, o účincích na kojené děti či účincích na tvorbu mléka. Abrocitinib byl vylučován do mléka laktujících potkanů. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit a podávání přípravku Cibinqo je v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fertilita
Na základě nálezů u potkanů může perorální podávání přípravku Cibinqo vést u žen ve fertilním věku k dočasně snížené fertilitě. Účinky na fertilitu samic potkanů byly reverzibilní a odezněly za 1 měsíc po ukončení perorálního podávání abrocitinibu (viz bod 5.3).
Přípravek Cibinqo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou nauzea (15,1 %), bolest hlavy (7,9 %), akné (4,8 %), herpes simplex (4,2 %), zvýšená kreatinfosfokináza v krvi (3,8 %), zvracení (3,5 %), závrať (3,4 %) a bolest v horní polovině břicha (2,2 %). Nejčastější závažné nežádoucí účinky jsou infekce (0,3 %) (viz
bod 4.4).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V klinických studiích atopické dermatitidy bylo abrocitinibem léčeno celkem 3 848 pacientů. Z tohoto počtu bylo 3 050 pacientů (což představuje 5 166 pacientoroků expozice) integrováno pro analýzu bezpečnosti. Integrovaná analýza bezpečnosti zahrnovala 1 997 pacientů léčených konstantní dávkou abrocitinibu 200 mg a 1 053 pacientů léčených konstantní dávkou 100 mg. 2 013 pacientů dosáhlo alespoň 48 týdnů expozice. Bylo integrováno pět placebem kontrolovaných studií (703 pacientů
s dávkou 100 mg jednou denně, 684 pacientů s dávkou 200 mg jednou denně a 438 pacientům bylo podáváno placebo) k vyhodnocení bezpečnosti abrocitinibu v porovnání s placebem po dobu až
16 týdnů.
V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích atopické dermatitidy a prezentovány podle tříd orgánových systémů a frekvence za použití těchto kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 2. Nežádoucí účinky
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté |
| Infekce a infestace | Herpes simplexa Herpes zosterb | Pneumonie | |
| Poruchy krvea lymfatického systému | Trombocytopenie Lymfopenie Neutropeniec | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Hyperlipidemied | ||
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy Závrať | ||
| Cévní poruchy | Žilní tromboembolismuse | ||
| Gastrointestinální poruchy | Nauzea | ZvraceníBolest v horní polovině břicha | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Akné | ||
| Vyšetření | Zvýšení kreatinfosfokinázy na> 5 × ULNf |
-
Herpes simplex zahrnuje orální herpes, oční herpes simplex, genitální herpes a herpetickou dermatitidu.
-
Herpes zoster zahrnuje oční herpes zoster.
-
Neutropenie zahrnuje snížený počet neutrofilů a granulocytopenii.
-
Hyperlipidemie zahrnuje dyslipidemii a hypercholesterolemii.
-
Žilní tromboembolismus zahrnuje plicní embolii a hlubokou žilní trombózu.
-
Zahrnuje změny zjištěné laboratorním vyšetřením (viz text níže).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
V placebem kontrolovaných studiích v trvání až 16 týdnů byly infekce hlášeny u 27,4 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo, a u 34,9 % a 34,8 % pacientů léčených abrocitinibem v dávce 100 mg, resp. 200 mg. Infekce byly většinou lehké nebo středně závažné. Procentuální podíly pacientů, u nichž byly hlášeny nežádoucí účinky související s infekcí, byly ve skupinách s 200 mg a se 100 mg
v porovnání s placebem: herpes simplex (4,2 % a 2,8 % oproti 1,4 %), herpes zoster (1,2 % a 0,6 % oproti 0 %), pneumonie (0,1 % a 0,1 % oproti 0 %). Herpes simplex byl častější u pacientů s herpes simplex nebo s eczema herpeticum v anamnéze. Většina případů herpes zoster postihovala jediný dermatom a nebyla závažná. Většina oportunních infekcí byly případy herpes zoster
(0,70 na 100 pacientoroků ve skupině s abrocitinibem v dávce 100 mg a 0,96 na 100 pacientoroků ve skupině s abrocitinibem v dávce 200 mg), většina z nich byly nezávažné kožní infekce postihující více dermatomů. U všech pacientů léčených v klinických studiích se stálými dávkovacími režimy abrocitinibu v dávce 100 mg nebo 200 mg, včetně pacientů léčených v dlouhodobém prodloužení studie, byla incidence herpes zoster u pacientů léčených abrocitinibem v dávce 200 mg (4,36 na
100 pacientoroků) vyšší než u pacientů léčených abrocitinibem v dávce 100 mg (2,61 na
100 pacientoroků). Incidence herpes zoster byla také vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších (HR 1,76), u pacientů s herpes zoster v anamnéze (HR 3,41), u pacientů se závažnou atopickou dermatitidou ve výchozím stavu (HR 1,17) a u pacientů s potvrzeným ALC < 1,0 × 103/mm3 před příhodou herpes zoster (HR 2,18) (viz bod 4.4).
V placebem kontrolovaných studiích v trvání až 16 týdnů byl výskyt závažných infekcí 1,81 na 100 pacientoroků u pacientů, jimž bylo podáváno placebo, 3,32 na 100 pacientoroků u pacientů léčených dávkou 100 mg a 1,12 na 100 pacientoroků u pacientů léčených dávkou 200 mg. U všech pacientů léčených v klinických studiích abrocitinibem ve stálých dávkovacích režimech v dávce 100 mg nebo 200 mg, včetně pacientů léčených v dlouhodobém prodloužení studie, byl výskyt závažných infekcí 2,20 na 100 pacientoroků u pacientů léčených dávkou 100 mg a 2,48 na
100 pacientoroků u pacientů léčených dávkou 200 mg. Nejčastěji hlášené závažné infekce byly herpes simplex, herpes zoster a pneumonie (viz bod 4.4).
Žilní tromboembolismus
U všech pacientů léčených v klinických studiích abrocitinibem ve stálých dávkovacích režimech
v dávce 100 mg nebo 200 mg, včetně pacientů léčených v dlouhodobém prodloužení studie, byl výskyt PE 0,21 na 100 pacientoroků u pacientů léčených dávkou 200 mg a 0,05 na 100 pacientoroků
u pacientů léčených dávkou 100 mg. Výskyt DVT byl 0,06 na 100 pacientoroků ve skupině léčené dávkou 200 mg a 0,05 na 100 pacientoroků ve skupině léčené dávkou 100 mg (viz bod 4.4).
Trombocytopenie
V placebem kontrolovaných studiích v trvání až 16 týdnů docházelo při léčbě k poklesu počtu trombocytů závislém na dávce. Největší účinky na počet trombocytů byly pozorovány do 4 týdnů
a poté se počet trombocytů přes pokračující léčbu vrátil na výchozí hodnotu. Potvrzené hodnoty počtu trombocytů < 50 × 103/mm3 byly hlášeny u 0,1 % pacientů s expozicí dávce 200 mg a u 0 pacientů léčených dávkou 100 mg nebo jimž bylo podáváno placebo. Ze všech pacientů léčených v klinických studiích abrocitinibem ve stálých dávkovacích režimech v dávce 100 mg nebo 200 mg, včetně pacientů léčených v dlouhodobém prodloužení studie, byl výskyt potvrzené hodnoty počtu trombocytů
< 50 × 103/mm3 0,15 na 100 pacientoroků u pacientů léčených dávkou 200 mg a 0 na
100 pacientoroků u pacientů léčených dávkou 100 mg, a to většinou ve 4. týdnu. U pacientů ve věku 65 let a starších byl vyšší výskyt počtu trombocytů < 75 × 103/mm3 (viz bod 4.4).
Lymfopenie
V placebem kontrolovaných studiích v trvání až 16 týdnů došlo k potvrzenému ALC < 0,5 × 103/mm3 u 0,3 % pacientů léčených dávkou 200 mg u 0 % pacientů léčených dávkou 100 mg nebo jimž bylo podáváno placebo. Oba případy se vyskytly v prvních 4 týdnech expozice. Ze všech pacientů léčených v klinických studiích abrocitinibem ve stálých dávkovacích režimech v dávce 100 mg nebo 200 mg, včetně pacientů léčených v dlouhodobém prodloužení studie, byl výskyt potvrzené hodnoty ALC
< 0,5 × 103/mm3 0,34 na 100 pacientoroků pacientů léčených dávkou 200 mg a 0,05 na
100 pacientoroků u pacientů léčených dávkou 100 mg. Nejvyšší výskyt byl pozorován u pacientů ve věku 65 let a starších (viz bod 4.4).
Neutropenie
Ze všech pacientů léčených v klinických studiích abrocitinibem ve stálých dávkovacích režimech v dávce 100 mg nebo 200 mg, včetně pacientů léčených v dlouhodobém prodloužení studie, byla incidence potvrzené hodnoty ANC < 1 × 103/mm3 0,03 na 100 pacientoroků u pacientů léčených dávkou 200 mg a 0 na 100 pacientoroků u pacientů léčených dávkou 100 mg.
Zvýšení lipidů
V placebem kontrolovaných studiích v trvání až 16 týdnů došlo ve 4. týdnu v porovnání s placebem ke zvýšení cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL-c), celkového cholesterolu a cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL-c) v závislosti na dávce a hodnoty zůstaly zvýšené až do poslední návštěvy v období léčby. U pacientů léčených abrocitinibem nedošlo v porovnání s pacienty, jimž bylo podáváno placebo, k významné změně v poměru LDL/HDL. K příhodám souvisejícím
s hyperlipidemií došlo u 0,4 % pacientů s expozicí abrocitinibu v dávce 100 mg, u 0,6 % pacientů s expozicí dávce 200 mg a u 0 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo (viz bod 4.4).
Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK)
V placebem kontrolovaných studiích v trvání až 16 týdnů došlo k významnému zvýšení hodnot CPK (> 5 × ULN) u 1,8 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo, u 1,8 % pacientů léčených dávkou
100 mg a u 3,8 % pacientů léčených dávkou 200 mg abrocitinibu. Zvýšení bylo většinou přechodné a v žádném případě nevedlo k ukončení léčby.
Nauzea
V placebem kontrolovaných studiích v trvání až 16 týdnů byla nauzea hlášena u 1,8 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo, a u 6,3 %, resp. u 15,1 % pacientů léčených dávkou 100 mg a 200 mg.
K ukončení léčby z důvodu nauzey došlo u 0,4 % pacientů léčených abrocitinibem. U pacientů
s nauzeou došlo u 63,5 % pacientů k nástupu nauzey v prvním týdnu léčby. Medián trvání nauzey byl 15 dnů. Většina případů byla lehké až středně závažné intenzity.
Pediatrická populace
Ve studiích atopické dermatitidy bylo léčeno abrocitinibem celkem 635 dospívajících (ve věku od 12 do méně než 18 let), což reprezentovalo expozici 1 326,1 pacientoroků. Bezpečnostní profil pozorovaný v klinických studiích atopické dermatitidy u dospívajících byl podobný jako u dospělé populace (viz bod 4.2).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Přípravek Cibinqo byl v klinických studiích podáván v dávce až 800 mg a 400 mg perorálně jednou denně po dobu 28 dnů. Nežádoucí účinky byly srovnatelné s nežádoucími účinky pozorovanými
u nižších dávek a nebyly zjištěny žádné specifické formy toxicity. V případě předávkování se doporučuje, aby byl pacient monitorován z hlediska známek a příznaků nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Léčba má být symptomatická a podpůrná. Pro předávkování tímto léčivým přípravkem neexistuje žádné specifické antidotum.
Farmakokinetické údaje až do jednorázové perorální dávky 800 mg včetně u zdravých dospělých dobrovolníků ukazují, že více než 90 % podané dávky se pravděpodobně vyloučí do 48 hodin.
Farmakologické vlastnosti - CIBINQO 50MG
Farmakoterapeutická skupina: jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH08
Mechanismus účinku
Abrocitinib je inhibitor Janusovy kinázy 1 (JAK1). JAK jsou intracelulární enzymy, které přenášejí signály vzniklé při interakcích cytokinů nebo růstových faktorů s receptory na buněčné membráně k ovlivnění buněčných procesů hematopoézy a funkcí buněk imunitního systému. JAK zajišťují
fosforylaci a aktivují transduktory signálu a aktivátory transkripce (Signal Transducers and Activators of Transcription – STAT), které modulují intracelulární aktivitu včetně exprese genů. Inhibice JAK1 moduluje signální dráhy zabráněním fosforylace a aktivace STAT.
V biochemických analýzách má abrocitinib selektivitu pro JAK1 vyšší než pro 3 ostatní izoformy JAK, JAK2 (28násobnou), JAK3 (> 340násobnou) a pro tyrosinkinázu 2 (TYK2, 43násobnou).
V buněčném prostředí inhibuje přednostně cytokiny navozenou fosforylaci STAT signalizačními páry zahrnujícími JAK1 a omezuje signalizaci páry JAK2/JAK2 či JAK2/TYK2. Relevance selektivní enzymatické inhibice specifických enzymů JAK pro klinický účinek není v současnosti známá.
Farmakodynamické účinky
Klinické biomarkery
Léčba abrocitinibem byla spojena s na dávce závislým snížením sérových biomarkerů zánětu
u atopické dermatitidy [interleukinu-31 (IL-31), interleukinu-22 (IL-22), počtu eosinofilů a TARC (thymus and activation-regulated chemokine)], signalizace JAK1 [počet NK (natural killer) buněk
a interferonem gama indukovaný protein 10 (IP-10)] nebo obou [vysoce senzitivní C-reaktivní protein (hsCRP)]. Tyto změny byly po přerušení léčby reverzibilní.
Průměrný absolutní počet lymfocytů se zvýšil do 2 týdnů po zahájení léčby abrocitinibem a vrátil se na výchozí hodnotu do 9 měsíců léčby. U většiny pacientů zůstal ALC v referenčním rozmezí. Léčba abrocitinibem byla spojena s na dávce závislým zvýšením počtu B buněk a s na dávce závislým snížením počtu NK buněk. Klinický význam těchto změn počtu B buněk a NK buněk není známý.
Srdeční elektrofyziologie
Účinek abrocitinibu na interval QTc byl zkoumán u subjektů, jimž byla podána jedna supraterapeutická dávka abrocitinibu 600 mg v tzv. „thorough QT studii“ kontrolované placebem
a pozitivními případy. U abrocitinibu byl pozorován na koncentraci závislý účinek prodloužení QTc; průměrné prodloužení intervalu QTc (90% interval spolehlivosti) bylo 6,0 (4,52, 7,49) ms, což naznačuje nepřítomnost klinicky významného účinku abrocitinibu v testované dávce na interval QTc.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost abrocitinibu v monoterapii a v kombinaci se základními lokálními léčivými přípravky byly hodnoceny po dobu 12–16 týdnů u 1 616 pacientů ve 3 pivotních randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (MONO-1, MONO-2 a COMPARE).
Kromě toho byly hodnoceny účinnost a bezpečnost abrocitinibu v monoterapii po dobu 52 týdnů (s možností záchranné léčby u pacientů se vzplanutím) u 1 233 pacientů ve dvojitě zaslepené
a placebem kontrolované studii fáze 3 s indukční léčbou a randomizovaným vysazením (REGIMEN). Pacienti v těchto 4 studiích byli ve věku 12 let a starší se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou definovanou jako skóre celkového hodnocení zkoušejícím (Investigator’s Global Assessment – IGA) ≥ 3, skóre plochy a závažnosti ekzému (Eczema Area and Severity Index – EASI)
≥ 16, postižení plochy povrchu těla (BSA) ≥ 10 % a hodnota ≥ 4 na numerické hodnotící škále pro maximální pruritus (Peak Pruritus Numerical Rating Scale – PP-NRS) ve výchozím stavu před randomizací. Pro zařazení byli způsobilí pacienti, u kterých dříve došlo k nedostatečné odpovědi nebo u kterých byla lokální léčba ze zdravotních důvodů nežádoucí, nebo kteří dostávali systémovou léčbu. Všichni pacienti, kteří dokončili účast v základních studiích, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobého prodloužení studie EXTEND.
Výchozí charakteristiky
V placebem kontrolovaných studiích (MONO-1, MONO-2, COMPARE) a ve studii s nezaslepenou indukční léčbou a randomizovaným vysazením (REGIMEN) bylo ve všech léčebných skupinách
41,4 % až 51,1 % žen, 59,3 % až 77,8 % bělochů, 15,0 % až 33,0 % Asijců, 4,1 % až 8,3 % černochů, a průměrný věk byl 32,1 až 37,7 roku. Do těchto studií bylo zařazeno celkem 134 pacientů ve věku 65 let a starších. V těchto studiích mělo 32,2 % až 40,8 % pacientů výchozí skóre IGA 4 (závažná atopická dermatitida) a 41,4 % až 59,5 % pacientů bylo na atopickou dermatitidu dříve léčeno systémovou léčbou. Výchozí průměrné skóre EASI bylo v rozmezí od 28,5 až 30,9, výchozí hodnota PP-NRS byla v rozmezí od 7,0 do 7,3 a výchozí dermatologický index kvality života (DLQI) byl
v rozmezí od 14,4 do 16,0.
Klinická odpověď
Studie s 12týdenní monoterapií (MONO-1, MONO-2) a s 16týdenní kombinovanou terapií (COMPARE)
Ve 12. týdnu a v 16. týdnu dosáhl obou primárních cílových parametrů IGA 0 nebo 1 a/nebo EASI-75 významně větší podíl pacientů při léčbě abrocitinibem v dávce 100 mg nebo 200 mg jednou denně
v porovnání s podáváním placeba (viz tabulka 3 a tabulka 4).
V porovnání s placebem dosáhl zlepšení alespoň o 4 body na PP-NRS významně větší podíl pacientů při léčbě abrocitinibem v dávce 100 mg nebo 200 mg jednou denně. Toto zlepšení bylo pozorováno již od 2. týdne a trvalo až do 12. týdne (obrázek 1).
Ve studii COMPARE byla ve 2. týdnu prokázána superiorita abrocitinibu v dávce 200 mg v porovnání s dupilumabem, co se týče podílu pacientů, kteří dosáhli zlepšení alespoň o 4 body na PP-NRS, přičemž významně vyšší odpověď ve svědění byla pozorována již od 4. dne po první dávce.
Léčebné účinky v podskupinách (např. podle tělesné hmotnosti, věku, pohlaví, rasy a předchozí systémové léčby imunosupresivy) odpovídaly ve studiích MONO-1, MONO-2 a COMPARE výsledkům v celkové hodnocené populaci.
Tabulka 3. Výsledky účinnosti abrocitinibu v monoterapii ve 12. týdnu
| MONO-1d | MONO-2d | |||||
| 12. týden | 12. týden | |||||
| Abrocitinib v monoterapii | PBO n = 77 | Abrocitinib v monoterapii | PBO n = 78 | |||
| 200 mg jednou denněn = 154 | 100 mg jednou denněn = 156 | 200 mg jednou denněn = 155 | 100 mg jednou denněn = 158 | |||
| % respondérů (95% CI) | ||||||
| IGA 0 nebo 1a | 43,8e (35,9; 51,7) | 23,7e (17,0; 30,4) | 7,9(1,8; 14,0) | 38,1e (30,4; 45,7) | 28,4e (21,3; 35,5) | 9,1(2,7; 15,5) |
| EASI-75b | 62,7e (55,1; 70,4) | 39,7e (32,1; 47,4) | 11,8(4,6; 19,1) | 61,0e (53,3; 68,7) | 44,5e (36,7; 52,3) | 10,4(3,6; 17,2) |
| PP-NRS4c | 57,2e (48,8; 65,6) | 37,7e (29,2; 46,3) | 15,3(6,6; 24,0) | 55,3e (47,2; 63,5) | 45,2e (37,1; 53,3) | 11,5(4,1; 19,0) |
Vysvětlivky: CI = interval spolehlivosti; EASI = skóre plochy a závažnosti ekzému; IGA = celkové hodnocení zkoušejícím; n = počet randomizovaných pacientů; PBO = placebo; PP-NRS = numerická hodnotící škála pro maximální pruritus.
-
Respondéři podle IGA byli pacienti s nulovým skóre IGA (0) nebo blízkým nule (1) (na 5bodové stupnici) a se snížením od výchozího stavu o ≥ 2 body.
-
Respondéři podle EASI-75 byli pacienti s ≥ 75% zlepšením EASI od výchozího stavu.
-
Respondéři podle PP-NRS4 byli pacienti s ≥ 4bodovým zlepšením na PP-NRS od výchozího stavu.
-
Abrocitinib použitý v monoterapii.
-
Statisticky významné s korekcí na multiplicitu v porovnání s placebem.
Tabulka 4. Výsledky účinnosti abrocitinibu v kombinaci s lokální léčbou ve 12. týdnu a v 16. týdnu
| COMPAREd | ||||||||
| 12. týden | 16. týden | |||||||
| Abrocitinib + lokální | PBO + | DUP + | Abrocitinib + lokální | PBO + | DUP + | |||
| přípravky | lokální | lokální | přípravky | lokální | lokální | |||
| přípravky n = 131 | přípravky n = 243 | přípravky n = 131 | přípravky n = 243 | |||||
| 200 mg jednou | 100 mg jednou | 200 mg jednou | 100 mg jednou | |||||
| denně | denně | denně | denně | |||||
| n = 226 | n = 238 | n = 226 | n = 238 | |||||
| % respondérů (95% CI) | ||||||||
| IGA 0 | 48,4e | 36,6e | 14,0 | 36,5 | 47,5e | 34,8e | 12,9 | 38,8 |
| nebo 1a | (41,8; 55,0) | (30,4; 42,8) | (8,0; 19,9) | (30,4; 42,6) | (40,9; 54,1) | (28,6; 40,9) | (7,0; 18,8) | (32,5; 45,1) |
| EASI- | 70,3e | 58,7e | 27,1 | 58,1 | 71,0e | 60,3e | 30,6 | 65,5 |
| 75b | (64,3; 76,4) | (52,4; 65,0) | (19,5; 34,8) | (51,9; 64,3) | (65,1; 77,0) | (53,9; 66,6) | (22,5; 38,8) | (59,4; 71,6) |
| PP- | 63,1 | 47,5 | 28,9 | 54,5 | 62,8 | 47,0 | 28,7 | 57,1 |
| NRS4c | (56,7; 69,6) | (40,9; 54,1) | (20,8; 37,0) | (47,9; 61,0) | (55,6; 70,0) | (39,5; 54,6) | (19,6; 37,9) | (50,1; 64,2) |
Vysvětlivky: CI = interval spolehlivosti; DUP = dupilumab; EASI = skóre plochy a závažnosti ekzému; IGA = celkové hodnocení zkoušejícím; n = počet randomizovaných pacientů; PBO = placebo; PP-NRS = numerická hodnotící škála pro maximální pruritus.
-
Respondéři podle IGA byli pacienti s nulovým skóre IGA (0) nebo blízkým nule (1) (na 5bodové stupnici) a se snížením od výchozího stavu o ≥ 2 body.
-
Respondéři podle EASI-75 byli pacienti s ≥ 75% zlepšením EASI od výchozího stavu.
-
Respondéři podle PP-NRS4 byli pacienti s ≥ 4bodovým zlepšením na PP-NRS od výchozího stavu.
-
Abrocitinib použitý v kombinaci s lokální léčbou.
-
Statisticky významné s korekcí na multiplicitu oproti placebu.
Podíl pacientů, kteří dosáhli PP-NRS4 v průběhu doby ve studiích MONO-1, MONO-2 a COMPARE, je uveden na obrázku 1.
Obrázek 1. Podíl pacientů, kteří dosáhli PP-NRS4 v průběhu doby ve studiích MONO-1, MONO-2 a COMPARE
Vysvětlivky: PP-NRS = numerická hodnotící škála pro maximální pruritus.
Respondéři podle PP-NRS4 byli pacienti s ≥ 4bodovým zlepšením na PP-NRS od výchozího stavu.
-
Abrocitinib použitý v monoterapii.
-
Abrocitinib použitý v kombinaci s lokální léčbou léčivým přípravkem.
* Statisticky významné s korekcí na multiplicitu oproti placebu.
** Statisticky významné s korekcí na multiplicitu oproti dupilumabu.
Výsledky související se zdravotním stavem
V obou studiích, ve kterých byl abrocitinib použit v monoterapii (MONO-1 a MONO-2), a ve studii, ve které byl abrocitinib použit v kombinované léčbě (COMPARE), abrocitinib v porovnání s placebem ve 12 týdnech významně zlepšil výsledky hlášené pacientem včetně svědění, spánku (VAS spánku SCORAD), příznaků AD (POEM), kvality života (DLQI) a příznaků úzkosti a deprese (HADS), které nebyly korigovány na multiplicitu (viz tabulka 5).
Tabulka 5. Pacientem hlášené výsledky abrocitinibu v monoterapii a v kombinaci s lokální léčbou ve 12. týdnu
| Monoterapie | Kombinovaná léčba | ||||||||
| MONO-1 | MONO-2 | COMPARE | |||||||
| 200 mg jednou denně | 100 mg jednou denně | PBO | 200 mg jednou denně | 100 mg jednou denně | PBO | 200 mg jednou denně +lokální přípravky | 100 mg jednou denně +lokální přípravky | PBO +lokální přípravky | |
| n | 154 | 156 | 77 | 155 | 158 | 78 | 226 | 238 | 131 |
| VAS spánku SCORAD,změna od výchozího stavu (95% CI) | −3,7* (−4,2; −3,3) | −2,9* (−3,4;−2,5) | −1,6(−2,2;−1,0) | −3,8* (−4,2; −3,4) | −3,0* (−3,4;−2,6) | −2,1(−2,7;−1,5) | −4,6* (−4,9; −4,3) | −3,7* (−4,0; −3,4) | −2,4(−2,8; −2,0) |
| Zlepšení DLQIo ≥ 4 body, % respondérů | 72,6 %* | 67,2 %* | 43,6 % | 78,1 %* | 73,3 %* | 32,3 % | 86,4 %* | 74,7 %* | 56,5 % |
| POEM, změna od výchozího stavu(95% CI) | −10,6* (−11,8; −9,4) | −6,8* (−8,0;−5,6) | −3,7(−5,5;−1,9) | −11,0* (−12,1; −9,8) | −8,7* (−9,9;−7,5) | −3,6(−5,3;−1,9) | −12,6* (−13,6;−11,7) | −9,6* (−10,5;−8,6) | −5,1(−6,3; −3,9) |
| Úzkostv HADS, změna od výchozího stavu(95% CI) | −2,1* (−2,5; −1,6) | −1,6(−2,0;−1,1) | −1,0(−1,7;−0,4) | −1,7* (−2,2; −1,2) | −1,6* (−2,1;−1,1) | −0,6(−1,3; 0,2) | −1,6* (−2,0; −1,2) | −1,2* (−1,5; −0,8) | −0,4(−0,9; 0,1) |
| Depresev HADS, změna od výchozího stavu(95% CI) | −1,8* (−2,2; −1,4) | −1,4* (−1,8;−0,9) | −0,2(−0,8; 0,4) | −1,4* (−1,8; −1,0) | −1,0* (−1,5;−0,6) | 0,3(−0,3; 0,9) | −1,6* (−1,9; −1,2) | −1,3* (−1,6; −0,9) | −0,3(−0,7; 0,2) |
CI = interval spolehlivosti; DLQI = dermatologický index kvality života; HADS = stupnice příznaků úzkosti a deprese při hospitalizaci; n = počet randomizovaných pacientů; PBO = placebo; POEM = míra ekzému zaměřená na pacienta; SCORAD = SKÓRování AD; VAS = vizuální analogová stupnice.
*Statisticky významné bez úpravy na multiplicitu.
Studie s nezaslepenou indukční léčbou s randomizovaným vysazením (REGIMEN)
V nezaslepené 12týdenní indukční fázi dostávalo abrocitinib v dávce 200 mg jednou denně celkem
1 233 pacientů. Z těchto pacientů splnilo kritéria jako respondéři (definovaná jako dosažení odpovědi podle IGA [0 nebo 1] a EASI-75) 798 pacientů (64,7 %), kteří byli randomizováni k podávání placeba (267 pacientů), abrocitinibu v dávce 100 mg jednou denně (265 pacientů) nebo abrocitinibu v dávce 200 mg jednou denně (266 pacientů).
Kontinuální léčba (dávka 200 mg kontinuálně) a indukční-udržovací léčba (dávka 200 mg po dobu 12 týdnů a poté dávka 100 mg) zabránily vzplanutí s 81,1%, resp. s 57,4% pravděpodobností,
v porovnání s 19,1% pravděpodobností u pacientů, kterým byla po 12týdenním indukčním období léčba vysazena (byli randomizováni k placebu). Celkem 351 pacientů včetně 16,2 % pacientů
s dávkou 200 mg, 39,2 % pacientů s dávkou 100 mg a 76,4 % pacientů s placebem dostali jako záchrannou léčbu 200 mg abrocitinibu v kombinaci s lokální léčbou.
Obrázek 2. Doba do protokolem definovaného vzplanutí
Abrocitinib použitý v monoterapii.
Protokolem definované vzplanutí = snížení odpovědi EASI nejméně o 50 % ve 12. týdnu a skóre IGA 2 nebo vyšší. Hodnota p s korekcí na multiplicitu < 0,0001 u dávky 200 mg oproti placebu; u dávky 100 mg oproti placebu; u dávky 200 mg oproti dávce 100 mg.
Dlouhodobá účinnost
Způsobilí pacienti, kteří dokončili celé období léčby v základní kvalifikační studii (např. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN), byli zvažováni k zařazení do dlouhodobého prodloužení studie EXTEND. Ve studii EXTEND pacienti dostávali abrocitinib se základní lokální léčbou nebo bez ní. Pacienti, kteří byli dříve v základních studiích randomizováni k léčivému přípravku v dávce 100 mg nebo 200 mg jednou denně, pokračovali ve studii EXTEND se stejnou dávkou jako v základní studii. Ve studii EXTEND pacienti dostávali dvojitě zaslepenou léčbu až do dokončení základní studie,
a poté pacienti dostávali jednoduše zaslepenou léčbu (přidělená léčba byla známa zkoušejícím, ale nikoli pacientům).
Z pacientů, kteří po 12 týdnech léčby dosáhli odpovědi a vstoupili do studie EXTEND, si většina zachovala odpověď v 96. týdnu kumulativní léčby u obou dávek abrocitinibu [64 %, resp. 72 % u odpovědi IGA (0 nebo 1), 87 %, resp. 90 % u odpovědi EASI-75 a 75 %, resp. 80 %
u odpovědi PP-NRS4 při dávce 100 mg jednou denně, resp. 200 mg jednou denně].
Z pacientů, kteří po 12 týdnech léčby nedosáhli odpovědi a vstoupili do studie EXTEND, dosáhla odpovědi s opožděným nástupem do 24. týdne (od výchozího stavu) část pacientů s pokračující léčbou abrocitinibem [25 %, resp. 29 % u odpovědi IGA (0 nebo 1) a 50 %, resp. 57 % u odpovědi EASI-75 při dávce 100 mg jednou denně, resp. 200 mg jednou denně]. U pacientů, kteří dosáhli ve 12. týdnu částečné odpovědi, byla větší pravděpodobnost dosažení léčebného přínosu ve 24. týdnu než
u pacientů bez odpovědi ve 12. týdnu.
Pacienti, kteří ve studii COMPARE dostávali dupilumab a poté vstoupili do studie EXTEND, byli po vstupu do studie EXTEND randomizováni k podávání abrocitinibu v dávce 100 mg nebo 200 mg jednou denně. U nonrespondérů na dupilumab dosáhla podstatná část pacientů odpovědi za 12 týdnů po převedení na abrocitinib [34 %, resp. 47 % u odpovědi IGA (0 nebo 1) a 68 %, resp. 80 %
u odpovědi EASI-75 při dávce 100 mg jednou denně, resp. 200 mg jednou denně]. Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s abrocitinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě atopické dermatitidy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Účinnost a bezpečnost abrocitinibu podávaného po 12 týdnů v monoterapii byly hodnoceny ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (MONO-1,
MONO-2), do kterých bylo zařazeno 124 pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let. Účinnost
a bezpečnost monoterapie abrocitinibem po dobu delší než 52 týdnů (s možností záchranné terapie pro pacienty se vzplanutím) byly také hodnoceny ve studii s nezaslepenou indukční léčbou
a randomizovaným vysazením (REGIMEN), do které bylo zařazeno 246 pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let. V těchto studiích odpovídaly výsledky v podskupině dospívajících výsledkům
v celkové hodnocené populaci.
Účinnost a bezpečnost abrocitinibu podávaného po 12 týdnů v kombinaci se základní lokální léčbou byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii fáze 3 TEEN. Do studie bylo zařazeno 287 pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou definovanou jako skóre IGA ≥ 3, skóre EASI ≥ 16, postižením BSA ≥ 10 %
a PP-NRS ≥ 4 při návštěvě ve výchozím stavu před randomizací. Pro zařazení byli způsobilí pacienti, u kterých dříve došlo k nedostatečné odpovědi nebo kteří byli léčeni systémovou léčbou.
Výchozí charakteristiky
Ve studii TEEN bylo ve všech léčebných skupinách celkem 49,1 % žen, 56,1 % bělochů, 33,0 % Asijců a 6,0 % černošských pacientů. Medián věku byl 15 let a podíl pacientů se závažnou atopickou dermatitidou (IGA 4) byl 38,6 %.
Výsledky 12týdenní léčby abrocitinibem u dospívajících v poolovaných studiích MONO-1 a MONO-2 a ve studii TEEN jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6. Výsledky účinnosti u dospívajících v poolovaných studiích MONO-1 a MONO-2 a ve studii TEEN
| Poolované studie MONO-1 and MONO-2 | TEENd | |||||
| Abrocitinib 200 mg1x denně | Abrocitinib 100 mg1x denně | Placebo | Abrocitinib 200 mg1x denně | Abrocitinib 100 mg1x denně | Placebo | |
| IGA 0 nebo 1a | ||||||
| n | 48 | 50 | 23 | 93 | 89 | 94 |
| % | 31,3 | 22,0 | 8,7 | 46,2e | 41,6e | 24,5 |
| 95% CI | (18,1; 44,4) | (10,5; 33,5) | (0,0; 20,2) | (36,1; 56,4) | (31,3; 51,8) | (15,8; 33,2) |
| EASI-75b | ||||||
| n | 48 | 50 | 23 | 93 | 89 | 94 |
| % | 56,3 | 44,0 | 8,7 | 72,0e | 68,5e | 41,5 |
| 95% CI | (42,2; 70,3) | (30,2; 57,8) | (0,0; 20,2) | (62,9; 81,2) | (58,9; 78,2) | (31,5; 51,4) |
| PP-NRS4c | ||||||
| n | 36 | 42 | 22 | 74 | 76 | 84 |
| % | 61,1 | 28,6 | 9,1 | 55,4e | 52,6 | 29,8 |
| 95% CI | (45,2; 77,0) | (14,9; 42,2) | (0,0; 21,1) | (44,1; 66,7) | (41,4; 63,9) | (20,0; 39,5) |
Vysvětlivky: CI = interval spolehlivosti; EASI = skóre plochy a závažnosti ekzému; IGA = celkové hodnocení zkoušejícím; n = počet randomizovaných pacientů; PP-NRS = numerická hodnotící škála pro maximální pruritus.
-
Respondéři podle IGA byli pacienti s nulovým skóre IGA (0) nebo blízkým nule (1) (na 5bodové stupnici) a se snížením od výchozího stavu o ≥ 2 body.
-
Respondéři podle EASI-75 byli pacienti s ≥ 75% zlepšením EASI od výchozího stavu.
-
Respondéři podle PP-NRS4 byli pacienti s ≥ 4bodovým zlepšením na PP-NRS od výchozího stavu.
-
Abrocitinib použitý v kombinaci s lokální léčbou léčivým přípravkem.
-
Statisticky významné s korekcí na multiplicitu oproti placebu.
Z dospívajících pacientů, kteří po 12 týdnech léčby dosáhli odpovědi a vstoupili do dlouhodobé pokračovací studie EXTEND, si většina zachovala odpověď v 96. týdnu kumulativní léčby u obou dávek abrocitinibu [62 % resp. 78 % u odpovědi IGA (0 nebo 1), 89 % resp. 93 % u odpovědi EASI-75 a 77 % resp. 76 % u odpovědi PP-NRS4 při dávce 100 mg nebo 200 mg jednou denně].
Z dospívajících pacientů, kteří po 12 týdnech léčby nedosáhli odpovědi a vstoupili do studie EXTEND, dosáhla odpovědi s opožděným nástupem do 24. týdne (od výchozího stavu) část pacientů s pokračující léčbou oběma dávkami abrocitinibu [34 % resp. 28 % u odpovědi IGA (0 nebo 1) a 41 % resp. 55 % u odpovědi EASI-75 při dávce 100 mg nebo 200 mg jednou denně].
Absorpce
Abrocitinib se dobře vstřebává s rozsahem perorální absorpce více než 91 % a absolutní perorální biologickou dostupností přibližně 60 %. Perorální absorpce abrocitinibu je rychlá a vrcholných koncentrací v plazmě je dosaženo do 1 hodiny. Koncentrace abrocitinibu v ustáleném stavu je dosaženo do 48 hodin po podání jednou denně. Cmax i AUC abrocitinibu se zvyšovaly úměrně
v závislosti na dávce až do dávky 200 mg. Podání abrocitinibu s vysoce tučným jídlem nemělo žádný klinicky významný účinek na expozici abrocitinibu (AUC a Cmax se zvýšily o přibližně 26 %, resp.
29 % a Tmax byl prodloužen o 2 hodiny). V klinických studiích byl abrocitinib podáván bez ohledu na jídlo (viz bod 4.2).
Distribuce
Po intravenózním podání je distribuční objem abrocitinibu přibližně 100 l. Přibližně 64 % abrocitinibu, 37 % jeho aktivního metabolitu M1 a 29 % jeho aktivního metabolitu M2 je vázáno na plazmatické proteiny. Abrocitinib a jeho aktivní metabolity jsou distribuovány rovnoměrně mezi červené krvinky a plazmu.
Biotransformace
Na metabolismu abrocitinibu se in vitro podílí několik enzymů CYP, CYP2C19 (~53 %), CYP2C9 (~30 %), CYP3A4 (~11 %) a CYP2B6 (~6 %). Ve studii u člověka s radioaktivním značením byl abrocitinib nejčastější cirkulující látkou, s převážně 3 polárními monohydroxylovanými metabolity označenými jako M1 (3-hydroxypropyl), M2 (2-hydroxypropyl) a M4 (pyrrolidinon-pyrimidin).
V ustáleném stavu jsou hlavní metabolity M2 a M4, a M1 je vedlejší metabolit. Ze 3 cirkulujících metabolitů mají M1 a M2 podobné profily inhibice JAK jako abrocitinib, M4 však byl farmakologicky inaktivní. Farmakologickou aktivitu abrocitinibu lze připsat expozici nevázané mateřské molekule (~60 %) a také M1 (~10 %) a M2 (~30 %) v systémové cirkulaci. Součet nevázaných koncentrací abrocitinibu, M1 a M2, přičemž každá z nich je vyjádřena v molárních jednotkách a upravena s ohledem na relativní účinnost, se označuje jako aktivní složka abrocitinibu.
Ve studiích interakcí se substráty BCRP a OAT3 (např. rosuvastatinem), MATE1/2K
(např. metforminem), CYP3A4 (např. midazolamem) a CYP2B6 (např. efavirenzem) nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky abrocitinibu.
Eliminace
Poločas eliminace abrocitinibu je přibližně 5 hodin. Abrocitinib je eliminován hlavně mechanizmy metabolické clearance a méně než 1 % dávky se vylučuje jako nezměněná léčivá látka močí.
Metabolity abrocitinibu M1, M2 a M4 se vylučují hlavně močí a jsou substráty transportéru OAT3. Zvláštní populace
Tělesná hmotnost, pohlaví, genotyp, rasa a věk
Tělesná hmotnost, pohlaví, genotyp CYP2C19/2C9, rasa a věk neměly klinicky významný vliv na expozici abrocitinibu (viz bod 4.2).
Dospívající (≥ 12 až < 18 let)
Na základě populační farmakokinetické analýzy nebyl u dospívajících pacientů v porovnání
s dospělými při obvyklé tělesné hmotnosti žádný klinicky významný rozdíl v průměrné expozici abrocitinibu v ustáleném stavu.
Pediatrická populace (< 12 let)
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Farmakokinetika abrocitinibu u dětí mladších 12 let nebyla dosud stanovena (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Ve studii s poruchou funkce ledvin měli pacienti s těžkou (eGFR < 30 ml/min) a středně těžkou (eGFR 30 až < 60 ml/min) poruchou funkce ledvin zvýšení AUCinf aktivní části přibližně o 191 %, resp. o 110 % v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min) (viz bod 4.2). Farmakokinetika abrocitinibu nebyla u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin stanovena, avšak na základě výsledků zjištěných v jiných skupinách se u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60 až < 90 ml/min) předpokládá zvýšení expozice aktivní části až o 70 %. Zvýšení až o 70 % není klinicky významné, protože účinnost a bezpečnost abrocitinibu u pacientů s atopickou dermatitidou s lehkou poruchou funkce ledvin (n = 756) byly v klinických studiích fáze 2 a 3 srovnatelné s celkovou populací. eGFR byla u jednotlivých pacientů odhadnuta pomocí rovnice MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).
Abrocitinib nebyl hodnocen u pacientů s ESRD léčených náhradou funkce ledvin (viz bod 4.2).
Abrocitinib nebyl hodnocen v klinických studiích fáze 3 u pacientů s atopickou dermatitidou s výchozími hodnotami clearance kreatininu nižšími než 40 ml/min.
Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) a středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater měli v porovnání s pacienty s normální jaterní funkcí přibližně 4% snížení, resp. 15% zvýšení AUCinf aktivní části. Tyto změny nejsou klinicky významné a u pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2). Abrocitinib nebyl
v klinických studiích hodnocen u pacientů s těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater (viz bod 4.3) ani u pacientů s pozitivním screeningem na aktivní hepatitidu B či hepatitidu C (viz
bod 4.4).
Farmaceutické údaje - CIBINQO 50MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa (E 460i) Hydrogenfosforečnan vápenatý (E 341ii) Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát (E 470b)
Potahová vrstva tablety
Hypromelosa (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Monohydrát laktosy Makrogol (E 1521)
Triacetin (E 1518)
Červený oxid železitý (E 172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Cibinqo 50 mg potahované tablety
Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem obsahující 14 nebo 30 potahovaných tablet.
Blistr z polyvinylidenchloridu (PVDC) s hliníkovou krycí fólií obsahující 7 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje 14, 28 nebo 91 potahovaných tablet.
Cibinqo 100 mg potahované tablety
Lahvička z HDPE s polypropylenovým uzávěrem obsahující 14 nebo 30 potahovaných tablet.
Blistr z PVDC s hliníkovou krycí fólií obsahující 7 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje 14, 28 nebo 91 potahovaných tablet.
Cibinqo 200 mg potahované tablety
Lahvička z HDPE s polypropylenovým uzávěrem obsahující 14 nebo 30 potahovaných tablet.
Blistr z PVDC s hliníkovou krycí fólií obsahující 7 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje 14, 28 nebo 91 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.