TYBOST 150MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - TYBOST 150MG
Přípravek Tybost je indikován k optimalizaci farmakokinetiky atazanaviru v dávce 300 mg jednou denně nebo darunaviru v dávce 800 mg jednou denně v rámci kombinované antiretrovirové terapie u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších, infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1):
Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.
Dávkování
Přípravek Tybost se používá v kombinaci s atazanavirem nebo darunavirem, proto si také přečtěte souhrn údajů o přípravku pro přípravky obsahující atazanavir nebo darunavir.
Přípravek Tybost musí být podáván perorálně, jednou denně s jídlem.
Dávky přípravku Tybost a současně podávaného inhibitoru proteázy, atazanaviru nebo darunaviru,
jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Tabulka 1: Režimy dávkování u dospělých
| Dávka přípravku Tybost | Dávka inhibitoru HIV-1 proteázy |
| 150 mg jednou denně | Atazanavir 300 mg jednou denně |
| Darunavir 800 mg jednou denně |
Tabulka 2: Režimy dávkování u dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností ≥ 35 kg
| Tělesná hmotnost (kg) | Dávka přípravku Tybost | Dávka inhibitoru HIV-1 proteázy |
| ≥ 40 | 150 mg jednou denně | Atazanavir 300 mg jednou denně |
| Darunavir 800 mg jednou denně | ||
| 35 až < 40 | 150 mg jednou denně | Atazanavir 300 mg jednou denně |
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Tybost a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Tybost s jídlem a vrátit se ke svému normálnímu dávkovacímu režimu v kombinaci s atazanavirem nebo darunavirem. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Tybost a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému dávkovacímu režimu.
Zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů starších 65 let (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, není nutná žádná úprava dávkování kobicistatu. Kobicistat nebyl studován u pacientů na dialýze, a proto není možné poskytnout žádná doporučení pro tyto pacienty.
Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Podávání kobicistatu se u pacientů, kteří mají clearance kreatininu nižší než 70 ml/min, nemá zahajovat, pokud některá ze současně podávaných látek (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil nebo adefovir) vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu. Viz body 4.4, 4.8 a 5.2.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování kobicistatu. Kobicistat nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován. Proto se použití přípravku Tybost
u těchto pacientů nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kobicistatu současně podávaného s atazanavirem u dětí ve věku od 0 do méně než 12 let nebo s tělesnou hmotností menší než 35 kg nebyly stanoveny. Bezpečnost a účinnost kobicistatu současně podávaného s darunavirem u dětí ve věku od 0 do méně než 12 let nebo
s tělesnou hmotností menší než 40 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání
Přípravek Tybost se má užívat perorálně, jednou denně s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se nesmí rozkousnout ani rozdrtit.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současné podávání s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a u nichž jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojovány se závažnými nebo život ohrožujícími příhodami, je kontraindikováno. Proto přípravek Tybost nemá být současně podáván zejména s
následujícími léčivými přípravky (viz body 4.4 a 4.5):
-
antagonisté alfa1 adrenoreceptorů: alfuzosin
-
antiarytmika: amiodaron, chinidin
-
námelové alkaloidy: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin
-
inhibitory HMG CoA reduktázy: lovastatin, simvastatin
-
neuroleptika/antipsychotika: pimozid, lurasidon
-
inhibitory PDE5: sildenafil k léčbě plicní arteriální hypertenze
-
sedativa/hypnotika: perorálně podávaný midazolam, triazolam
Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A kvůli potenciální ztrátě léčivého účinku, je kontraindikováno. Proto přípravek Tybost nemá být současně podáván zejména s následujícími léčivými přípravky (viz body 4.4 a 4.5):
-
antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin
-
antimykobakteriální přípravky: rifampicin
-
rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Společné podávání s dabigatran-etexilátem, substrátem P-glykoproteinu (P-gp), je kontraindikováno (viz bod 4.5).
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Kobicistat je silný inhibitor mechanismu účinku enzymu CYP3A a je substrátem enzymu CYP3A.
Při současném podávání s kobicistatem jsou pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou metabolizovány enzymem CYP3A (včetně atazanaviru a darunaviru). Vyšší plazmatické koncentrace současně podávaných léčivých přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení jejich terapeutických nebo nežádoucích účinků. U léčivých přípravků metabolizovaných enzymem CYP3A mohou tyto vyšší plazmatické koncentrace vést k závažným a/nebo život ohrožujícím nebo fatálním nežádoucím účinkům (viz bod 4.3). Současné podávání kobicistatu
s léčivými přípravky, z nichž působením enzymu CYP3A vzniká/vznikají aktivní metabolit/metabolity, může mít za následek snížení plazmatických koncentrací tohoto aktivního metabolitu/těchto aktivních metabolitů, což může potenciálně vést ke ztrátě léčebného účinku.
Současné podávání kobicistatu s léčivými přípravky, které indukují enzym CYP3A, je kontraindikováno nebo se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.5), protože snížené plazmatické koncentrace kobicistatu by mohly vést k plazmatickým hladinám nedostačujícím k dosažení dostatečné optimalizace farmakokinetiky atazanaviru nebo darunaviru.
Současné podávání kobicistatu s léčivými přípravky, které inhibují enzym CYP3A, může snižovat clearance kobicistatu, což může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kobicistatu (viz bod 4.5).
Kobicistat je slabý inhibitor enzymu CYP2D6 a je v menší míře metabolizován enzymem CYP2D6. Současné podávání s kobicistatem může zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou metabolizovány enzymem CYP2D6 (viz body 4.3 a 4.5).
Kobicistat také inhibuje transportéry označované jako P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Současné podávání kobicistatu u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky, jež jsou substráty těchto
transportérů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací současně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.5).
Na rozdíl od ritonaviru kobicistat není induktorem enzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Při změně látky zajištující optimalizaci farmakokinetiky z ritonaviru na kobicistat je třeba během prvních dvou týdnů léčby kobicistatem postupovat opatrně, a to zejména
v případě, že dávky některého ze současně podávaných léčivých přípravků byly během používání ritonaviru, jako látky zajištující optimalizaci farmakokinetiky, titrovány nebo upraveny (viz bod 4.5).
Požadavky na antikoncepci
Plazmatické koncentrace ethinylestradiolu se sníží při současném podávání drospirenonu/ethinylestradiolu s darunavirem/kobicistatem. Doporučují se alternativní nebo dodatečná antikoncepční opatření při současném podávání kontraceptiv založených na estrogenu
s darunavirem/kobicistatem.
Plazmatické koncentrace drospirenonu se zvyšují po podání drospirenonu/ethinylestradiolu
s atazanavirem/kobicistatem nebo s darunavirem/kobicistatem. Pokud se drospirenon/ethinylestradiol bude podávat současně s atazanavirem/ kobicistatem nebo s darunavirem /kobicistatem, doporučuje se klinické sledování kvůli potenciální hyperkalemii.
K vydání doporučení ohledně použití atazanviru/kobicistatu nebo darunaviru/kobicistatu s dalšími perorálními antikoncepčními přípravky nejsou k dispozici žádné údaje. Je třeba zvážit alternativní metody antikoncepce (viz bod 4.5).
Současné podávání přípravku Tybost a antiretrovirových léčivých přípravků
Tybost musí být podáván současně buď s atazanavirem v dávce 300 mg jednou denně nebo
s darunavirem v dávce 800 mg jednou denně (viz bod 4.2). Bezpečnost a účinnost kobicistatu buď
s atazanavirem, nebo darunavirem nebyly stanoveny při použití s jakýmkoli jiným režimem dávkování. Údaje o antivirové účinnosti z randomizovaných kontrolovaných studií jsou dostupné pro atazanavir potencovaný kobicistatem, nikoli však pro darunavir potencovaný kobicistatem (viz
Přípravek Tybost se nesmí používat k optimalizaci farmakokinetiky k potenciaci účinku jakéhokoli jiného inhibitoru HIV-1 proteázy ani žádného jiného antiretrovirového léčivého přípravku, který vyžaduje potenciaci, jelikož doporučení pro takové současné podávání nebyla stanovena a takové podávání může vést k nedostatečné plazmatické hladině antiretrovirového léčivého přípravku (antiretrovirových léčivých přípravků) s následkem ztráty terapeutického účinku a rozvoje rezistence (viz bod 4.2).
Kobicistat podávaný současně s atazanavirem nebo darunavirem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje farmakologickou potenciaci pomocí současného podávání inhibitoru enzymu CYP3A4 k dosažení potřebných terapeutických plazmatických koncentrací (tj. jiný inhibitor proteázy). Doporučení pro dávkování pro takové kombinace nebyla stanovena a současné podávání může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím atazanaviru, darunaviru a/nebo jiných antiretrovirových látek vyžadujících farmakologickou potenciaci s následkem ztráty antivirové aktivity a rozvoje rezistence.
Přípravek Tybost se nemá používat v kombinaci s jinými léčivými přípravky obsahujícími kobicistat
nebo s ritonavirem z důvodu podobných účinků kobicistatu a ritonaviru na CYP3A. Účinky na odhadovanou clearance kreatininu
Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Tento účinek na hladiny kreatininu v séru vedoucí ke snížení odhadované clearance kreatininu má být zvážen, jestliže se kobicistat podává pacientům, u kterých se odhadovaná clearance kreatininu používá ke stanovení parametrů jejich klinické léčby, včetně úpravy dávkování současně podávaných léčivých přípravků.
U pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min se podávání přípravku Tybost nemá zahajovat, pokud jedna nebo více současně podávaných látek (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil nebo adefovir) vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu. Viz body 4.2, 4.8 a 5.2.
V současnosti není k dispozici dostatek údajů, aby bylo možné určit, zda je současné podávání
tenofovir-disoproxilu a kobicistatu spojeno s vyšším rizikem renálních nežádoucích účinků
v porovnání s režimy, které zahrnují podávání tenofovir-disoproxilu bez kobicistatu.
Onemocnění jater
Kobicistat nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován.
Proto se použití přípravku Tybost u těchto pacientů nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2). Těhotenství
Bylo prokázáno, že při léčbě kobicistatem a atazanavirem nebo darunavirem v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství dochází k nižší expozici atazanaviru nebo darunaviru v porovnání s obdobím po porodu. Hladiny kobicistatu klesají a nemusí docházet k jeho dostatečnému posilujícímu účinku (tzv. boosting). Výrazné snížení expozice atazanaviru nebo darunaviru může způsobit virologické selhání a zvýšené riziko přenosu infekce HIV z matky na dítě. Léčba kobicistatem a atazanavirem nebo darunavirem proto nemá být zahajována v průběhu těhotenství. Ženy, které při léčbě kobicistatem a atazanavirem nebo darunavirem otěhotní, mají být převedeny na alternativní režim (viz bod 4.6). Za alternativní režim lze považovat darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru.
Pomocné látky
Přípravek Tybost obsahuje azobarvivo oranžovou žluť (E110), které může způsobit alergické reakce.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Kobicistat je silný inhibitor mechanismu účinku enzymu CYP3A a je substrátem enzymu CYP3A. Při současném podávání s kobicistatem jsou pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou metabolizovány CYP3A (včetně atazanaviru a darunaviru). Současné podávání kobicistatu s léčivými přípravky, z nichž působením enzymu CYP3A vzniká/vznikají aktivní metabolit/metabolity, může mít za následek snížení plazmatických koncentrací tohoto aktivního metabolitu/těchto aktivních metabolitů (viz bod 4.4).
Kobicistat je slabý inhibitor enzymu CYP2D6 a je v menší míře metabolizován enzymem CYP2D6. Současné podávání s kobicistatem může zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou metabolizovány enzymem CYP2D6 (viz body 4.3 a 4.4).
Kobicistat také inhibuje transportéry označované jako P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Současné podávání přípravku Tybost s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací současně podávaných léčivých přípravků (viz
bod 4.4).
Neočekává se inhibice enzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19 kobicistatem. Neočekává se ani indukce enzymu CYP3A4 nebo P-gp (MDR1) kobicistatem.
Na rozdíl od ritonaviru kobicistat není induktorem enzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Při změně látky optimalizující farmakokinetiku z ritonaviru na kobicistat je třeba během prvních dvou týdnů léčby přípravkem Tybost postupovat opatrně, a to zejména v případě, že dávky některého ze současně podávaných léčivých přípravků byly během používání ritonaviru jako látky optimalizující farmakokinetiku titrovány nebo upraveny (viz bod 4.4).
Kontraindikace současného užívání
Léčivé přípravky, které jsou rozsáhle metabolizovány enzymy CYP3A a mají vysoký metabolismus prvního průchodu, se zdají být vysoce citlivé na velké zvýšení expozice při současném podávání
s kobicistatem. Současné podávání kobicistatu s léčivými přípravky, jako je dihydroergotamin, ergotamin, ergometrin, perorálně podávaný midazolam, triazolam, amiodaron, chinidin, pimozid, lurasidon, alfuzosin, simvastatin, lovastatin a sildenafil, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a u kterých zvýšené plazmatické koncentrace souvisí se závažnými a/nebo život ohrožujícími nežádoucími účinky, je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Současné podávání kobicistatu a léčivých přípravků, které jsou silnými induktory CYP3A (jako je třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) může vést ke snížení plazmatické koncentrace kobicistatu s následkem snížení jeho potencujícího účinku na atazanavir nebo darunavir a následné ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence (viz bod 4.3).
Současné podávání se nedoporučuje
Současné podávání kobicistatu s léčivými přípravky, které jsou středně silnými až slabými induktory CYP3A, může vést ke snížení plazmatické koncentrace kobicistatu s následkem snížení jeho potencujícího účinku na atazanavir nebo darunavir a následné ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence. Mezi tyto přípravky patří mimo jiné etravirin, efavirenz, nevirapin a bosentan (viz tabulka 3).
Současné podávání kobicistatu s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace kobicistatu. Mezi tyto přípravky patří mimo jiné itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol (viz tabulka 3).
Kobicistat podávaný současně s atazanavirem nebo darunavirem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje optimalizaci farmakokinetiky současným podáváním inhibitoru enzymu CYP3A4 k dosažení potřebných terapeutických plazmatických koncentrací (tj. jiný inhibitor proteázy). Doporučení pro dávkování pro takové kombinace nebyla stanovena a současné podávání může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím atazanaviru, darunaviru a/nebo jiných antiretrovirových látek vyžadujících optimalizaci farmakokinetiky s následkem ztráty antivirové aktivity a rozvoje rezistence.
Další interakce
Interakce mezi kobicistatem a možnými současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny
v tabulce 3 níže (zvýšení je označeno symbolem “↑”, snížení symbolem “↓”, beze změny symbolem “↔”). Tyto interakce jsou založeny buď na studiích lékových interakcí, nebo se jedná
o předpokládané interakce na základě očekávané velikosti interakce a potenciálu výskytu závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků nebo ztráty účinnosti.
Při používání přípravku Tybost se také seznamte s údaji o lékových interakcích, které jsou uvedeny
v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující atazanazavir nebo darunavir.
Tabulka 3: Interakce mezi kobicistatem a jinými léčivými přípravky
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změnaAUC, Cmax, Cmin | Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mgs atazanavirem nebo darunavirem |
| ANTIRETROVIROTIKA | ||
| Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) | ||
| Tenofovir-disoproxil1 | Při současném podávánítenofovir-disoproxilus kobicistatem se očekává zvýšení plazmatické koncentrace tenofoviru.Tenofovir: AUC: ↑ 23 %Cmax: ↑ 55 % | Toto zvýšení není považováno za klinicky významné a nevyžaduje úpravu dávky tenofovir-disoproxilu. |
| Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) | ||
| Efavirenz (600 mg jedna dávka) | Při současném podávání efavirenzu a kobicistatu se očekává snížení plazmatické koncentrace kobicistatu.Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↓ 13 % Cmin: NS | V důsledku snížení plazmatických koncentrací kobicistatu se mohou snížit plazmatické koncentrace atazanaviru nebo darunaviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4). |
| Etravirin | Interakce nebyly studovány.Při současném podávání etravirinu a kobicistatu se očekává snížení plazmatické koncentrace kobicistatu. | V důsledku snížení plazmatických koncentrací kobicistatu se mohou snížit plazmatické koncentrace atazanaviru nebo darunaviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvojirezistence. Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4). |
| Nevirapin | Interakce nebyly studovány.Při současném podávání nevirapinu a kobicistatu se očekává snížení plazmatické koncentrace kobicistatu.Plazmatické koncentrace nevirapinu mohou být při současném podávánís kobicistatem zvýšeny. | V důsledku snížení plazmatických koncentrací kobicistatu se mohou snížit plazmatické koncentrace atazanaviru nebo darunaviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4). |
| Rilpivirin | Interakce nebyly studovány.Při současném podávání rilpivirinu a kobicistatu se očekává zvýšení plazmatické koncentrace rilpivirinu.Neočekává se, že rilpivirinovlivní plazmatickou koncentraci kobicistatu. | Není nutná úprava dávky rilpivirinu, pokud jsou atazanavir/kobicistat nebo darunavir/kobicistat používány současně s rilpivirinem. |
| Antagonisté CCR5 | ||
| Maravirok | Interakce nebyly studovány.Maravirok je substrátem CYP3A a jeho plazmatické koncentrace jsou při současném podávání sesilnými inhibitory CYP3A zvýšeny. | Při současném podávání maravirokua přípravku Tybost mají pacienti dostávat maravirok v dávce 150 mg dvakrát denně. Další podrobnosti naleznetev souhrnu údajů o přípravku promaravirok. |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změnaAUC, Cmax, Cmin | Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mgs atazanavirem nebo darunavirem |
| ANTIINFEKTIVA | ||
| Antimykotika | ||
| Ketokonazol | Interakce nebyly studovány.Koncentrace ketonazolu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání kobicistatu zvýšeny. | Při současném podávání ketokonazolu s přípravkem Tybost nesmí maximální denní dávka ketokonazolu překročit 200 mg/den.Při současném podávání je nutnáopatrnost a doporučuje se klinické sledování. |
| Itrakonazol Vorikonazol Posakonazol Flukonazol | Koncentrace itrakonazolu, flukonazolu a posakonazolu mohou být při současném podávání kobicistatu zvýšeny.Koncentrace vorikonazolu mohou být při současném podávání s kobicistatem sníženy nebo zvýšeny. | Při současném podávání s přípravkem Tybost se doporučuje klinické sledování.Při současném podávání s kobicistatem nemá maximální denní dávka itrakonazolu překročit 200 mg/den.Vorikonazol se nemá používat, pokud se možný přínos nepovažuje za převažující nad rizikem spojenýms nepředvídatelným účinkem naplazmatické koncentrace. |
| Antimykobakteriální přípravky | ||
| Rifabutin (150 mgobden)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) | Současné podávání rifabutinu, který je silným induktorem enzymů CYP3A, může značně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu.Kobicistat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 66 %Rifabutin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔25-O-desacetyl-rifabutin: AUC: ↑ 525 %Cmax: ↑ 384 % Cmin: ↑ 394 % | Současné podávání kobicistatua rifabutinu se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace potřebná, doporučená dávka rifabutinu je 150 mg 3krát týdně v určené dny (například pondělí-středa- pátek).Vzhledem k očekávané zvýšené expozici desacetyl-rifabutinu je nutné zvýšené sledování s ohledem na nežádoucí účinky související s užíváním rifabutinu, včetně neutropenie a uveitidy. Další snižování dávek rifabutinu nebylo studováno. Je třeba mít na paměti, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí vést k optimální expozici rifabutinu, což může mít za následek riziko rezistence na rifabutina selhání léčby. |
| Makrolidová antibiotika | ||
| Klarithromycin | Interakce nebyly studovány.Koncentrace klarithromycinu mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. | Koncentrace klarithromycinu mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Pro současné podávánís atazanavirem/kobicistatem se má zvážit použití alternativních antibiotik.Doporučení ohledně dávkování naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro atazanavir.Doporučení ohledně dávkování při současném podávání klarithromycinu s darunavirem/kobicistatem naleznete v souhrnu údajů o přípravku prodarunavir. |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změnaAUC, Cmax, Cmin | Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mgs atazanavirem nebo darunavirem |
| CYTOSTATIKA | ||
| Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vinkristin | Interakce nebyly studovány.Koncentrace těchto léčivých přípravků mohou být při současném podávánís kobicistatem zvýšeny. | Koncentrace těchto léčivých přípravků mohou být při současném podávánís přípravkem Tybost zvýšeny, což vedek možnému zvýšení výskytu nežádoucích účinků, které obvykle souvisí s těmito cytostatiky. |
| GLUKOKORTIKOIDY | ||
| Kortikosteroidy | ||
| Kortikosteroidy jsou primárně metabolizovány CYP3A (včetně betamethasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu). | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace těchto léčivých látek mohou být zvýšené při současném podávání kobicistatu, což má za následek snížení sérových koncentrací hydrokortisonu. | Souběžné užívání kobicistatu a kortikosteroidů, které jsou metabolizovány CYP3A (např. flutikason-propionátu nebo jiných kortikosteroidů pro nazální nebo inhalační podání) může zvýšit rizikorozvoje systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese.Souběžné podávání s kortikosteroidy metabolizovanými CYP3A se nedoporučuje, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. Má se zvážit používání alternativních kortikosteroidů, které jsou méně závislé na metabolismu CYP3A, např. beklomethasonu pro nazální nebo inhalační podání, a to zejména při dlouhodobém používání.Při souběžném podávánís kortikosteroidy aplikovanými na kůži citlivými na inhibici CYP3A, viz souhrn údajů o přípravku pro daný kortikosteroid pro podmínky nebo použití, které zvyšují jeho systémovouabsorpci |
| PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA | ||
| Metformin | Interakce nebyly studovány.Kobicistat způsobuje reverzibilní inhibici MATE1 a při současném podávánís kobicistatem mohou být koncentrace metforminuzvýšeny. | U pacientů užívajících přípravek Tybost je doporučeno pečlivé sledování pacienta a úprava dávky metforminu. |
| NARKOTICKÁ ANALGETIKA | ||
| Methadon | Methadon:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Není nutná žádná úprava dávkovánímethadonu. |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změnaAUC, Cmax, Cmin | Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mgs atazanavirem nebo darunavirem |
| Buprenorfin/naloxon | Buprenorfin:AUC: ↑ 35 %Cmax: ↔Cmin: ↑ 66 %Naloxon: AUC: ↓ 28 %Cmax: ↓ 28 % | Není nutná žádná úprava dávkováníkobicistatu. |
| PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE | ||
| Drospirenon/ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg jednorázová dávka)/darunavir (800 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) | Drospirenon:AUC: ↑ 58 %Cmax: ↔Cmin: NCEthinylestradiol: AUC: ↓ 30 %Cmax: ↔Cmin: NC | Plazmatické koncentrace ethinylestradiolu jsou snížené při současném podávání drospirenonu/ethinylestradiolus darunavirem/kobicistatem. Při současném podávání kontraceptiv obsahujících estrogens darunavirem/kobicistatem se doporučují alternativní nebo dodatečná antikoncepční opatření.Plazmatické koncentrace drospirenonu jsou zvýšené při současném podávání drospirenonu/ethinylestradiolus darunavirem/kobicistatem. Pokud je drospirenon/ethinylestradiol současně podáván s darunavirem/kobicistatem, doporučuje se klinické sledování kvůlipotenciální hyperkalemii. |
| Drospirenon/ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg jednorázová dávka)/atazanavir (300 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) | Drospirenon:AUC: ↑ 130 %Cmax: ↔Cmin: NCEthinylestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: NC | Plazmatické koncentrace drospirenonu se zvyšují při současném podávání drospirenonu/ethinylestradiolus atazanavirem/kobicistatem. Pokud je drospirenon/ethinylestradiol podáván současně s atazanavirem/kobicistatem, doporučuje se klinické sledování kvůli potenciální hyperkalemii. |
| Norgestimát/ethinylestradiol | Interakce nebyly studovány.Současné podávánís kobicistatem může ovlivnitkoncentrace norgestimátu. | Nejsou k dispozici žádné údaje pro doporučení k použití darunaviru/kobicistatu nebo atazanaviru/kobicistatu s jinými perorálními antikoncepčními přípravky než s drospirenonem/ethinylestradiolem.Je třeba použít alternativní metodyantikoncepce. |
| ANTIARYTMIKA | ||
| Disopyramid FlekainidSystémově podávaný lidokain MexiletinPropafenon | Interakce nebyly studovány.Koncentrace těchto antiarytmik mohou být při současném podávání s kobicistatemzvýšeny. | Při současném podávání těchto antiarytmik s přípravkem Tybost je nutná opatrnost a doporučuje se klinické sledování. |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změnaAUC, Cmax, Cmin | Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mgs atazanavirem nebo darunavirem |
| Digoxin (0,5 mg jednorázová dávka)/kobicistat (150 mg více dávek) | Plazmatické koncentrace digoxinu mohou být při současném podávánís kobicistatem zvýšeny.Digoxin: AUC: ↔Cmax: ↑ 41 % Cmin: NS | Maximální koncentrace digoxinu se při současném podávání s přípravkem Tybost zvyšuje. Má být předepsána nejnižší úvodní dávka digoxinu. Sérové koncentrace digoxinu mají být sledovány a údaje použity na titraci dávky digoxinu pro dosáhnutí požadovaných klinických účinků. |
| ANTIHYPERTENZIVA | ||
| Metoprolol Timolol | Interakce nebyly studovány.Koncentrace beta-blokátorů mohou být při současném podávání s kobicistatemzvýšeny. | Při současném podávání těchto beta- blokátorů s přípravkem Tybost se doporučuje klinické sledování a může být nutné snížení dávky. |
| Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin NifedipinVerapamil | Interakce nebyly studovány.Koncentrace blokátorů kalciových kanálů mohou být při současném podávánís kobicistatem zvýšeny. | Při současném podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Tybost se doporučuje klinické sledování terapeutického účinku a nežádoucích účinků. |
| ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÝCH RECEPTORŮ | ||
| Bosentan | Interakce nebyly studovány.Současné podávání bosentanus kobicistatem může vést ke snížení plazmatické koncentrace kobicistatu. | V důsledku snížení plazmatických koncentrací kobicistatu může dojít ke snižování plazmatické koncentrace atazanaviru nebo darunaviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinkua rozvoji rezistence.Současné podávání se nedoporučuje (vizbod 4.4). |
| ANTIKOAGULANCIA | ||
| Dabigatran | Interakce nebyly studovány.Současné podávání s přípravkem Tybost může zvýšit plazmatické koncentrace dabigatranu spodobnými účinky jako u jiných silných inhibitorů P-gp. | Současné podávání kobicistatu s dabigatranem je kontraindikováno. |
| Apixaban Rivaroxaban Edoxaban | Interakce nebyly studovány. Současné podávání s kobicistatem může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací DOAC, což můževést ke zvýšenému riziku krvácení. | Současné podávání apixabanu, rivaroxabanu nebo edoxabanu s přípravkem Tybost se nedoporučuje. |
| Warfarin | Interakce nebyly studovány.Současné podávánís kobicistatem může ovlivnitkoncentrace warfarinu. | Při současném podávání s přípravkem Tybost se doporučuje sledování hodnot mezinárodního normalizovaného poměru (international normalised ratio, INR). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změnaAUC, Cmax, Cmin | Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mgs atazanavirem nebo darunavirem |
| ANTIAGREGANCIA | ||
| Klopidogrel | Interakce nebyly studovány.Předpokládá se, že současné podávání klopidogrelu s kobicistatem snižuje plazmatické koncentrace aktivního metabolitu klopidogrelu, což může snižovat antiagregační aktivituklopidogrelu. | Současné podávání klopidogrelu s kobicistatem se nedoporučuje. |
| Prasugrel | Interakce nebyly studovány.Nepředpokládá se, že by kobicistat měl klinicky významný účinek na plazmatické koncentraceaktivního metabolitu prasugrelu. | Není nutná žádná úprava dávkováníprasugrelu. |
| ANTIKONVULZIVA | ||
| Karbamazepin (200 mg dvakrát denně)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat(150 mg jednou denně) | Současné podávání karbamazepinu, který je silným induktorem enzymů CYP3A, může značně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu.Kobicistat:AUC: ↓ 84 %Cmax: ↓ 72 % Cmin: ↓ 90 %Karbamazepin:AUC: ↑ 43 %Cmax: ↑ 40 % Cmin: ↑ 51 %Karbamazepin-10,11-epoxid: AUC: ↓ 35 %Cmax: ↓ 27 % Cmin: ↓ 41 % | Karbamazepin, který je silným induktorem enzymů CYP3A, snižuje plazmatické koncentrace kobicistatu a atazanaviru nebo darunaviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinkua rozvoji rezistence. Současné podávání kobicistatu s karbamazepinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| INHALAČNÍ BETA-AGONISTÉ | ||
| Salmeterol | Interakce nebyly studovány.Současné podávání salmeterolu s kobicistatem může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím salmeterolu. | Zvýšené plazmatické koncentrace salmeterolu souvisely s možnými závažnými a/nebo život ohrožujícími reakcemi.Současné podávání salmeterolua přípravku Tybost se nedoporučuje (vizbod 4.4). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změnaAUC, Cmax, Cmin | Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mgs atazanavirem nebo darunavirem |
| INHIBITORY HMG Co-A REDUKTÁZY | ||
| Fluvastatin Pitavastatin Pravastatin | Interakce nebyly studovány.Současné podávánís kobicistatem může zvyšovat plazmatické koncentrace inhibitorů HMG Co-A reduktázy. | Při současném podávánís atazanavirem/kobicistatem nebo darunavirem/kobicistatem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací pitavastatinu, fluvastatinu, nebo pravastatinu.Při současném podávání kobicistatus pitavastatinem je nutná opatrnost.Další informace o použití v kombinaci s těmito léčivými přípravky naleznete v souhrnu údajů o přípravku proatazanavir nebo darunavir. |
| Rosuvastatin (10 mg jednorázová dávka)/atazanavir (300 mg jednoudenně)/kobicistat (150 mgjednou denně) | Rosuvastatin: AUC: ↑ 242 %Cmax: ↑ 958 % Cmin: NCKobicistat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Při současném podávánís atazanavirem/kobicistatem jsou plazmatické koncentrace rosuvastatinu zvýšené.Pokud je současné podávání nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg rosuvastatinu denně a doporučuje se klinické sledováníbezpečnosti (např. myopatie). |
| Rosuvastatin (10 mg jednorázová dávka)/darunavir (800 mg jednoudenně)/kobicistat (150 mgjednou denně) | Rosuvastatin: AUC: ↑ 93 %Cmax: ↑ 277 % Cmin: NCKobicistat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Při současném podávánís darunavirem/kobicistatem jsou plazmatické koncentrace rosuvastatinu zvýšené.Doporučuje se začít s nejnižší doporučenou dávkou rosuvastatinu a titrovat podle klinické odpovědi zasledování bezpečnosti (např. myopatie). |
| Atorvastatin (10 mg jednorázová dávka)/atazanavir (300 mg)/kobicistat (150 mg jednou denně) | Atorvastatin:AUC: ↑ 822 %Cmax: ↑ 1785 % Cmin: NCKobicistat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Při současném podávánís atazanavirem/kobicistatem jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu zvýšené.Současné podávání se nedoporučuje. |
| Atorvastatin (10 mg jednorázová dávka)/darunavir (800 mg)/kobicistat (150 mg jednou denně) | Atorvastatin:AUC: ↑ 290 %Cmax: ↑ 319 % Cmin: NCKobicistat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Při současném podávánís darunavirem/kobicistatem jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu zvýšené.Pokud je současné podávání nezbytné, doporučuje se začít s dávkou atorvastatinu 10 mg a titrovat podleklinické odpovědi za sledování bezpečnosti (např. myopatie). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změnaAUC, Cmax, Cmin | Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mgs atazanavirem nebo darunavirem |
| INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil Tadalafil Vardenafil | Interakce nebyly studovány.Inhibitory PDE-5 jsou primárně metabolizovány enzymy CYP3A. Současné podávánís kobicistatem může zvyšovat plazmatické koncentrace sildenafilu, tadalafilua vardenafilu, což může mít za následek výskyt nežádoucích účinků těchto inhibitorů PDE-5. | Současné podávání přípravku Tybost se sildenafilem k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikováno (viz bod 4.3).Při současném podávání přípravku Tybost a tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze je nutná opatrnost včetně zvážení snížení dávky.Při léčbě erektilní dysfunkce se doporučuje podat současně s přípravkem Tybost jednorázovou dávku sildenafilu nejvýše 25 mg za 48 hodin, jednu dávku vardenafilu nejvýše 2,5 mg za 72 hodin, nebo jednorázovou dávku tadalafilunejvýše 10 mg za 72 hodin. |
| ANTIDEPRESIVA | ||
| Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) | ||
| Trazodon | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace trazodonu mohou být při současném podávánís kobicistatem zvýšeny. | U většiny léčivých přípravků ze skupiny SSRI může být při současném podávání s přípravkem Tybost nutná titrace dávkování. |
| IMUNOSUPRESIVA | ||
| Cyklosporin Sirolimus Takrolimus | Interakce nebyly studovány.Koncentrace těchto imunosupresiv mohou být při současném podávánís kobicistatem zvýšeny. | Při současném podávání s přípravkem Tybost se doporučuje terapeutické sledování. |
| NEUROLEPTIKA | ||
| Perfenazin Risperidon Thioridazin | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace neuroleptik mohou být při současném podávání neuroleptiks kobicistatem zvýšeny. | U těchto neuroleptik je nutné při současném podávání s přípravkem Tybost zvážit snížení jejich dávek. |
| SEDATIVA/HYPNOTIKA | ||
| Buspiron Klorazepát Diazepam EstazolamFlurazepam Zolpidem | Interakce nebyly studovány.Koncentrace těchto sedativ/hypnotik mohou být při současném podávánís kobicistatem zvýšeny. | U těchto sedativ/hypnotik může být nutné snížení dávky a doporučuje se sledování koncentrace. |
| ANTIURATIKA | ||
| Kolchicin | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace kolchicinu mohou být při současném podávánís kobicistatem zvýšeny. | Může být nutné snížení dávky kolchicinu. Kobicistat se nemá podávat současně s kolchicinem pacientůms poruchou funkce ledvin nebo jater. |
NS = není stanoveno NC = nepočítá se
DOAC = přímá perorální antikoagulancia
1 Studie byla provedena s tenofovir-disoproxil-fumarátem
Těhotenství
Klinické údaje o podávání kobicistatu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky kobicistatu
(viz bod 5.3).
Při léčbě kobicistatem a atazanavirem nebo darunavirem v průběhu těhotenství dochází k nižší expozici atazanaviru nebo darunaviru, což může být spojeno se zvýšeným rizikem virologického selhání a zvýšeným rizikem přenosu infekce HIV z matky na dítě. Léčba kobicistatem a atazanavirem nebo darunavirem nemá být zahajována v průběhu těhotenství. Ženy, které při léčbě kobicistatem a atazanavirem nebo darunavirem otěhotní, mají být převedeny na alternativní režim (viz bod 4.4).
Kojení
Není známo, zda se kobicistat/jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování kobicistatu/jeho metabolitů do mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Proto se přípravek Tybost během kojení nemá podávat.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita
O účincích kobicistatu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky kobicistatu na fertilitu.
Tybost nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti
však mají být informováni, že během léčby režimy s obsahem kobicistatu byly hlášeny závratě.
Shrnutí profilu bezpečnosti
Nežádoucí účinky atazanaviru potencovaného kobicistatem odpovídaly bezpečnostnímu profilu atazanaviru potencovaného ritonavirem. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky atazanaviru potencovaného kobicistatem souvisely se zvýšenými hladinami bilirubinu (viz tabulka 4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Bezpečnost kobicistatu je založena na údajích získaných po 144 týdnech z klinické, randomizované studie fáze 3 s aktivní kontrolou (GS-US-216-0114), ve které užilo 692 dosud neléčených pacientů alespoň jednu dávku atazanaviru potencovaného kobicistatem (n = 344) nebo atazanaviru potencovaného ritonavirem (n = 348), při současném podávání emtricitabinu a tenofovir-disoproxil- fumarátu ve formě kombinované tablety s fixní dávkou. Z těchto 692 pacientů byla 613 pacientům (300 atazanavir/kobicistat a 313 atazanavir/ritonavir) podávána léčba po dobu alespoň 48 týdnů a 496 pacientům (250 atazanavir/kobicistat a 246 atazanavir/ritonavir) po dobu alespoň 144 týdnů.
Nežádoucí účinky atazanaviru potencovaného kobicistatem založený na zkušenostech získaných během 144 týdnů klinické studie GS-US-216-0114 jsou uvedeny v tabulce 4, podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 4: Tabulkový přehled nežádoucích účinků souvisejících s atazanavirem potencovaným kobicistatem založený na zkušenostech získaných během 144 týdnů klinické studie fáze 3
GS-US-216-0114
| Četnost | Nežádoucí účinek |
| Poruchy metabolismu a výživy: | |
| Časté: | hyperglykemie, zvýšená chuť k jídlu |
| Psychiatrické poruchy: | |
| Časté: | insomnie, abnormální sny |
| Méně časté: | deprese, poruchy spánku |
| Poruchy nervového systému: | |
| Časté: | bolest hlavy, závratě, somnolence, dysgeuzie |
| Poruchy oka: | |
| Velmi časté: | oční ikterus |
| Gastrointestinální poruchy: | |
| Velmi časté: | nauzea |
| Časté: | zvracení, průjem, dyspepsie, bolest břicha, břišní distenze, flatulence, sucho v ústech |
| Poruchy jater a žlučových cest: | |
| Velmi časté: | žloutenka |
| Časté: | hyperbilirubinemie |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně: | |
| Časté: | vyrážka |
| Méně časté: | pruritus |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: | |
| Méně časté: | myalgie |
| Poruchy ledvin a močových cest: | |
| Méně časté: | nefrolitiáza, hematurie, proteinurie |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: | |
| Časté: | únava |
| Méně časté: | pyrexie, astenie |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Porucha funkce ledvin
Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Zvýšení hladiny kreatininu v séru výhradně v důsledku inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřekračuje 0,4 mg/dl v porovnání s výchozím stavem.
Ve studii GS-US-216-0114 došlo ke snížení odhadované clearance kreatininu v časné fázi léčby kobicistatem s následnou stabilizací. Průměrná změna (± SD) odhadované glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) podle Cockcroft-Gaultovy metody byla po 144 týdnech léčby -15,1 ± 16,5 ml/min ve skupině léčené atazanavirem potencovaným kobicistatem podávaným spolu s emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem ve formě kombinované tablety s fixní dávkou a -8,0 ± 16,8 ml/min ve skupině s atazanavirem potencovaným ritonavirem spolu s emtricitabinem
a tenofovir-disoproxil-fumarátem ve formě kombinované tablety s fixní dávkou.
Účinky na játra
Ve studii GS-US-216-0114 se často objevila hyperbilirubinemie (> 1x horní hranice normálních hodnot): 97,7 % ve skupině s atazanavirem potencovaným kobicistatem podávaným spolu emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem ve formě kombinované tablety s fixní dávkou a 97,4 % ve skupině s atazanavirem potencovaným ritonavirem podávaným spolu s emtricitabinem
a tenofovir-disoproxil-fumarátem ve formě kombinované tablety s fixní dávkou po dobu 144 týdnů léčby. Avšak ve skupině, kde byl jako posilovač kobicistat se zvýšení celkového bilirubinu
o >2násobek horní hranice normálních hodnot vyskytlo u vyššího procenta pacientů, v porovnání se skupinou, kde byl jako látka optimalizující farmakokinetiku ritonavir (88,0 % oproti 80,9 %). Počet
vysazení studovaného přípravku z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s bilirubinem byl
nízký a podobný v obou skupinách (4,9 % ve skupině s kobicistatem a 4,0 % ve skupině
s ritonavirem). Zvýšení o >3násobek horní hranice normálních hodnot alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy bylo zaznamenáno u 12,8 % pacientů ve skupině, kde byl jako látka optimalizující farmakokinetiku kobicistat a u 9,0 % pacientů ve skupině kde byl jako látka optimalizující farmakokinetiku ritonavir.
Pediatrická populace
Bezpečnost kobicistatu byla hodnocena u 21 virologicky suprimovaných pediatrických pacientů
infikovaných HIV-1 ve věku od 12 do < 18 let po dobu 48 týdnů v otevřené klinické studii
(GS-US-216-0128) posuzující kobicistatem potencovaný atazanavir (n = 14) nebo darunavir (n = 7) plus dva NRTI. V této studii byl bezpečnostní profil kobicistatu podobný bezpečnostnímu profilu u dospělých.
Další zvláštní populace pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Bezpečnost přípravku Tybost u 73 dříve léčených pacientů infikovaných HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR podle Cockcroft-Gaultovy metody 50-89 ml/min), u kterých byla změněna látka optimalizující farmakokinetiku z ritonaviru na kobicistat, byla hodnocena
v otevřené klinické studii (GS-US-236-0118) kobicistatem potencovaného atazanaviru nebo darunaviru plus dva NRTI. V 96. týdnu byla průměrná změna hladiny kreatininu v séru 0,07 ± 0,15 mg/dl a průměrná změna eGFR podle Cockcroft-Gaultovy metody
byla -6,2 ± 9,07 ml/min. Účinek kobicistatu na hladinu kreatininu v séru a eGFR u pacientů převedených z ritonaviru na kobicistat ve studii GS-US-236-0118 odpovídal účinku u dosud neléčených pacientů ve studii GS-US-216-0114.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8). Léčba předávkování kobicistatem zahrnuje všeobecná podpůrná opatření, včetně sledování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta.
Na předávkování kobicistatem neexistuje žádné specifické antidotum. Jelikož se kobicistat vysoce váže na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by bylo možné jej ve významné míře odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - TYBOST 150MG
Farmakoterapeutická skupina: Všechny jiné terapeutické přípravky, ATC kód: V03AX03 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Kobicistat je selektivní inhibitor mechanismu účinku cytochromů P450 z podskupiny enzymů CYP3A. Inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP3A způsobená kobicistatem zvyšuje systémovou expozici substrátům CYP3A (jako jsou např. atazanavir nebo darunavir), u nichž je biologická
dostupnost po perorálním podání omezená a poločas krátký v důsledku metabolismu, který je závislý na CYP3A.
Účinek kobicistatu na farmakokinetiku atazanaviru byl prokázán ve farmakokinetické podstudii
(n = 48) ke studii fáze 3 GS-US-216-0114, ve které dostávali pacienti infikovaní HIV-1 atazanavir
300 mg a kobicistat 150 mg nebo atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg, oba s emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem ve formě kombinované tablety s fixní dávkou. Ustálené
farmakokinetické parametry atazanaviru byly srovnatelné při potenciaci kobicistatem a při potenciaci ritonavirem (viz tabulka 5).
Tabulka 5: Farmakokinetické parametry [průměr ± SD (%CV)] atazanaviru ve farmakokinetické podstudii ke studii fáze 3 GS-US-216-0114
| Farmakokinetické parametry atazanaviru | Atazanavir + kobicistata (n = 22) | Atazanavir + ritonavira (n = 26) |
| AUCtau (µg•h/ml) | 46,13 ± 26,18 (56,8) | 47,59 ± 24,39 (51,2) |
| Cmax (µg/ml) | 3,91 ± 1,94 (49,6) | 4,76 ± 1,94 (40,8) |
| Ctau (µg/ml) | 0,80 ± 0,72 (90,3) | 0,85 ± 0,72 (84,7) |
a Spolu se základním režimem emtricitabin 200 mg a tenofovir-disoproxil-fumarát 300 mg ve formě kombinované tablety
s fixní dávkou
Zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané kobicistatem na darunavir byl hodnocen v klinické studii fáze 1 GS-US-216-0115 u 31 zdravých jedinců, kterým byl podáván darunavir 800 mg
v kombinaci s kobicistatem 150 mg nebo ritonavirem 100 mg, vše jednou denně, po dobu 10 dnů. Ustálené farmakokinetické parametry darunaviru byly srovnatelné při potenciaci kobicistatem a při potenciaci ritonavirem (viz tabulka 6).
Tabulka 6: Farmakokinetické parametry [průměrné hodnoty ± SD (%CV)] darunaviru 800 mg podávaného současně s kobicistatem 150 mg nebo ritonavirem 100 mg jednou denně
| Farmakokinetické parametry darunaviru | Darunavir 800 mg + kobicistat 150 mg jednou denně(n = 31) | Darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg jednou denně(n = 31) |
| AUCtau (µg•h/ml) | 81,08 ± 25,15 (31,0) | 79,99 ± 27,20 (34,0) |
| Cmax (µg/ml) | 7,74 ± 1,69 (21,8) | 7,46 ± 1,52 (20,3) |
| C0h (µg/ml) | 2,40 ± 1,22 (50,7) | 2,48 ± 0,85 (34,3) |
Antivirová aktivita in vitro
Kobicistat nevykazuje detekovatelnou antivirovou aktivitu proti HIV-1, HBV nebo HCV ani neantagonizuje antivirové účinky inhibitorů HIV.
Klinické zkušenosti
Údaje o antivirové účinnosti z randomizovaných kontrolovaných studií jsou dostupné pro atazanavir
potencovaný kobicistatem, nikoli však pro darunavir potencovaný kobicistatem (viz body 4.4 a 5.2).
Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1
Bezpečnost a účinnost kobicistatu s atazanavirem u pacientů infikovaných HIV-1 byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 s aktivní kontrolou GS-US-216-0114 u dosud
neléčených pacientů infikovaných HIV-1 s výchozí odhadovanou clearance kreatininu nad 70 ml/min (n = 692).
Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupin léčených buď atazanavirem 300 mg
a kobicistatem 150 mg jednou denně, nebo atazanavirem 300 mg a ritonavirem 100 mg jednou denně, oba podávané s fixním základním režimem, který obsahoval tenofovir-disoproxil-fumarát 300 mg a emtricitabin 200 mg, ve formě kombinované tablety s fixní dávkou. Randomizace byla stratifikována podle hladiny HIV-1 RNA při screeningu (≤ 100 000 kopií/ml nebo > 100 000 kopií/ml). Míra
virologické odpovědi byla hodnocena v obou léčebných skupinách a virologická odpověď byla definována jako dosažení nedetekovatelné virové nálože (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml). U virů bylo ve výchozím stavu známo, že jsou citlivé na atazanavir, emtricitabin a tenofovir-disoproxil-fumarát.
Výchozí charakteristiky a výsledky léčby ve 48. a 144. týdnu pro studii GS-US-216-0114 jsou
uvedeny v tabulkách 7, resp. 8.
Tabulka 7: Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirotiky, ve studii GS-US-216-0114
| Atazanavir +kobicistata (n = 344) | Atazanavir +ritonavira (n = 348) | |
| Demografické charakteristiky | ||
| Medián věku, roky (min-max) | 36 | 37 |
| (19-62) | (19-70) | |
| Pohlaví | ||
| Muž | 83,4 % | 82,5 % |
| Žena | 16,6 % | 17,5 % |
| Etnikum | ||
| Běloch | 57,6 % | 61,8 % |
| Černoch nebo Afroameričan | 18,9 % | 18,1 % |
| Asiat | 12,8 % | 10,6 % |
| Jiné | 10,8 % | 9,5 % |
| Výchozí charakteristiky onemocnění | ||
| Medián výchozí hodnoty HIV-1 RNA (rozmezí) | 4,78 | 4,84 |
| log10 kopií/ml v plazmě | (3,22-6,43) | (3,21-6,44) |
| Procento jedinců s virovou náloží > 100 000 kopií/ml | 38,4 % | 41,1 % |
| Medián výchozího počtu buněk CD4+ (rozmezí), | 348 | 341 |
| buňky/mm3 | (1-1 075) | (10-1 455) |
| Procento jedinců s počtem buněk CD4+ ≤ 200 buněk/mm3 | 17,4 % | 16,4 % |
a Spolu se základním režimem emtricitabin 200 mg a tenofovir-disoproxil-fumarát 300 mg ve formě kombinované tablety
s fixní dávkou
Tabulka 8: Virologické výsledky randomizované léčby ze studie GS-US-216-0114 ve 48. a
144. týdnu
| 48a. týden | 144b. týden | |||
| Atazanavir + kobicistatf (n = 344) | Atazanavir + ritonavirf (n = 348) | Atazanavir + kobicistatf (n = 344) | Atazanavir + ritonavirf (n = 348) | |
| Virologická úspěšnostHIV-1 RNA < 50 kopií/ml | 85 % | 87 % | 72 % | 74 % |
| Rozdíl mezi léčbami | -2,2 % (95 % CI = -7,4 %; 3,0 %) | -2,1 % (95 % CI = -8,7 %; 4,5 %) | ||
| Virologické selháníc | 6 % | 4 % | 8 % | 5 % |
| Žádné virologické údajev období 48. nebo 144. týdne | 9 % | 9 % | 20 % | 21 % |
| Studijní léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtíd | 6 % | 7 % | 11 % | 11 % |
| Studijní léčba přerušena z jiných důvodů a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA< 50 kopií/mle | 3 % | 2 % | 8 % | 10 % |
| Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě | 0 % | 0 % | < 1 % | < 1 % |
a Období 48. týdne je doba od 309. do 378. dne (včetně).
b Období 144. týdne je doba od 967. do 1 050. dne (včetně).
c Zahrnuje jedince, kteří vykazovali v období 48. nebo 144. týdne ≥ 50 kopií/ml, jedince, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím
účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož
≥ 50 kopií/ml.
d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období.
e Zahrnuje jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování.
f Spolu se základním režimem emtricitabin 200 mg a tenofovir-disoproxil-fumarát 300 mg ve formě kombinované tablety
s fixní dávkou
Dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml bylo srovnatelné pro atazanavir a kobicistat podávané spolu s emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem ve formě kombinované tablety s fixní dávkou a pro atazanavir a ritonavir podávané spolu s emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem ve formě kombinované tablety s fixní dávkou.
Změny v počtu CD4+ buněk v průběhu 48 a 144 týdnů ve studii GS-US-216-0114 jsou uvedeny
v tabulce 9.
Tabulka 9: Změny v počtu CD4+ buněk v průběhu 48 a 144 týdnů ve studii GS-US-216-0114
| 48. týden | 144. týden | |||
| Atazanavir + kobicistata(n = 344) | Atazanavir + ritonavira(n = 348) | Atazanavir + kobicistata(n = 344) | Atazanavir + ritonavira(n = 348) | |
| Průměrné zvýšení počtu CD4+ T buněk od počátečního stavu(buňky/mm3)b | 213 | 219 | 310 | 332 |
a Spolu se základním režimem emtricitabinu 200 mg a tenofovir-disoproxil-fumarátu 300 mg ve formě kombinované
tablety s fixní dávkou
b Chybí = vyřazená analýza
Byla k dispozici hodnotitelná data o genotypu z párových výchozích izolátů a izolátů získaných po selhání léčby u všech pacientů, u kterých ve studii GS-US-216-0114 selhala léčba v průběhu
144 týdnů, a to u všech 21 virologických selhání ve skupině s kobicistatem. U 3 z 21 pacientů se vyvinula substituce M184V spojená s rezistencí k emtricitabinu. U žádného pacienta se nevyvinuly substituce K65R nebo K70E spojená s rezistencí k tenofoviru ani jakákoli jiná primární substituce spojená s rezistencí kinhibitorům proteázy. Ve skupině s ritonavirem byla data o genotypu k dispozici pro všech 19 virologických selhání. U 1 z 19 pacientů se vyvinula substituce M184V spojená s rezistencík emtricitabinu bez substitucí spojených s rezistencí na tenofovir nebo primární inhibitor proteázy.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kobicistatu s atazanavirem nebo darunavirem byly hodnoceny v otevřené studii
GS-US-216-0128 fáze 2/3 u 21 virologicky suprimovaných pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 12 do < 18 let s výchozí odhadovanou clearance kreatininu ≥ 90 ml/min. Pacienti dostávali kobicistat v dávce 150 mg jednou denně buď s atazanavirem v dávce 300 mg jednou denně (n = 14) nebo s darunavirem v dávce 800 mg jednou denně (n = 7), vždy podávané v základním režimu obsahujícím dva NRTI.
Průměrný věk pacientů byl 14 let (rozmezí: 12 až 17); 62 % byli chlapci; 38 % byli Asiaté, 33 % byli běloši a 19 % byli černoši. Ve výchozím stavu mělo 20/21 pacientů virovou nálož v plazmě < 50 HIV- 1 RNA kopií/ml a 1 pacient měl virovou nálož v plazmě = 50 HIV-1 RNA kopií/ml.
U pacientů léčených kobicistatem + atazanavirem byl medián výchozího počtu CD4+ buněk a CD4+% 770 buněk/mm3 (rozmezí: 486 až 1765), resp. 33 % (rozmezí: 23 % až 45 %). Ve 48. týdnu zůstávala u 93 % (13/14) pacientů virová nálož < 50 HIV-1 RNA kopií/ml a medián změny počtu buněk CD4+ a CD4+% oproti výchozímu stavu byl -60 buněk/mm3, resp. -0,3 %. U pacientů léčených kobicistatem + darunavirem byl medián výchozího počtu CD4+ buněk a CD4+% 1117 buněk/mm3 (rozmezí: 658 až
2416), resp. 45 % (rozmezí: 28 % až 56 %). Ve 48. týdnu zůstávala u 86 % (6/7) pacientů virová nálož
< 50 HIV-1 RNA kopií/ml (u 1 pacienta údaje chyběly) a medián změny počtu buněk CD4+ a CD4+% oproti výchozímu stavu byl -342 buněk/mm3, resp. -6 %. Celkově se k analýze rezistence kvalifikovali 3 z 21 pacientů: 1 pacient nevykazoval rezistenci u proteázy či reverzní transkriptázy a u 2 chyběly údaje z důvodu selhání testu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s kobicistatem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Po perorálním podání kobicistatu s jídlem pacientům infikovaným HIV-1 byly maximální plazmatické koncentrace pozorovány za 4 hodiny po podání dávky kobicistatu. Průměrné hodnoty Cmax, AUCtau,
a Ctrough (průměr ± SD) v ustáleném stavu po podání více dávek kobicistatu jedincům infikovaným
HIV-1 (n = 68) byly 1,2 ± 0,3 μg/ml, 10,9 ± 3,8 μg•h/ml, resp. 0,07 ± 0,07 μg/ml.
U přípravku Tybost nebyla provedena studie účinku jídla. V klinických studiích byl kobicistat podáván současně s atazanavirem nebo darunavirem v sytém stavu, v souladu se souhrnem údajů o přípravku pro tyto látky. Doporučuje se, aby byl přípravek Tybost podáván s jídlem.
Distribuce
Kobicistat se z 97-98 % váže na proteiny lidské plazmy a průměrný poměr koncentrací v plazmě ku koncentracím v krvi byl 2.
Biotransformace
Kobicistat je metabolizován oxidací zprostředkovanou enzymy CYP3A (hlavní) a CYP2D6 (vedlejší) a nepodléhá glukuronidaci. Po perorálním podání [14C]kobicistatu představoval 99 % cirkulující radioaktivity v plazmě nezměněný kobicistat. V moči a stolici jsou pozorovány nízké hladiny metabolitů, které nepřispívají k inhibici CYP3A kobicistatem.
Eliminace
Po perorálním podání [14C]kobicistatu se 86 % dávky vyloučilo stolicí a 8,2 % dávky se vyloučilo močí. Medián terminálního poločasu kobicistatu v plazmě po podání přípravku Tybost je přibližně 3-4 hodiny.
Linearita/nelinearita
Expozice kobicistatu jsou nelineární a vyšší než odpovídá úměrné dávce v rozmezí 50 mg až 400 mg, což odpovídá inhibici mechanismus účinku CYP3A.
Starší pacienti
Farmakokinetika kobicistatu nebyla u starších osob (65 let a starších) plně hodnocena. Pohlaví
U kobicistatu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu pohlaví.
Etnikum
U kobicistatu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let, kteří ve studii GS-US-216-0128 dostávali kobicistatem potencovaný atazanavir (n = 14) nebo darunavir (n = 7), byly expozice atazanaviru a kobicistatu (AUCtau, Cmax a Ctrough) vyšší (24 % až 180 %) než u dospělých; zvýšení však nebyla považována za klinicky významná, protože bezpečnostní profily byly u dospělých a pediatrických pacientů podobné. Průměrná Ctrough darunaviru byla nižší (61 %) u pediatrických pacientů v poměru k dospělým, což však nebylo na základě poměru expozice-odpověď považováno za klinicky významné.
Farmakokinetika kobicistatu u pediatrických pacientů ve věku < 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyla stanovena.
Porucha funkce ledvin
Byla provedena farmakokinetická studie kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu nižší než 30 ml/min). Nebyly pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu mezi jedinci s těžkou poruchou funkce ledvin
a zdravými jedinci, což odpovídá nízké renální clearance kobicistatu.
Porucha funkce jater
Kobicistat je primárně metabolizován a eliminován játry. Byla provedena farmakokinetická studie kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Child-Pugha). Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu mezi jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými jedinci. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování kobicistatu. Vliv těžké poruchy funkce jater (třída C dle Child-Pugha) na farmakokinetiku kobicistatu nebyl studován.
Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C
Farmakokinetika kobicistatu u pacientů se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C nebyla
dostatečně vyhodnocena.
Farmaceutické údaje - TYBOST 150MG
Jádro tablety
Oxid křemičitý (E 551) Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Potahová vrstva tablety
Oranžová žluť (E 110) Makrogol 3350 (E 1521)
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E 1203)
Mastek (E 553b)
Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 30 potahovaných tablet a vysoušedlo silikagel.
Velikosti balení: 1 lahvička obsahující 30 potahovaných tablet nebo 3 lahvičky po 30 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.