KALYDECO 50MG Granule v sáčku

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX02 Mechanismus účinku

Ivakaftor v monoterapii

Ivakaftor je potenciátorem proteinu CFTR, tj. v podmínkách in vitro ivakaftor zvyšuje otevírání kanálu CFTR, čímž podporuje transport chloridových iontů u specifikovaných mutací ovlivňujících otevírání kanálu (uvedených v bodě 4.1) se sníženou pravděpodobností otevírání kanálu ve srovnání s normálním CFTR. Ivakaftor také potencuje pravděpodobnost otevírání kanálu R117H-CFTR, který má jak nízkou pravděpodobnost otevírání (gating), tak sníženou amplitudu proudu v kanálu (vodivost). Mutace G970R způsobuje defektní sestřih exonu, což vede k tomu, že na buněčném

povrchu je malé až žádné množství proteinu CFTR. Tím lze vysvětlit výsledky pozorované u subjektů

s touto mutací ve studii 770-111 (viz Farmakodynamické účinky a Klinická účinnost a bezpečnost).

Reakce in vitro pozorované v experimentech s jednotlivými kanálky metodou terčíkového zámku na membráně z buněk hlodavců exprimujících mutantní formy CFTR neodpovídají nutně farmakodynamické odpovědi in vivo (např. množství chloridových iontů v potu) nebo klinickému přínosu. Přesný mechanismus, který vede k tomu, že ivakaftor potencuje otevírací aktivitu

u normálních a některých mutantních forem CFTR v tomto systému, nebyl zcela objasněn.

Ivakaftor v kombinovaném režimu s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem

Elexakaftor a tezakaftor jsou korektory CFTR, které se váží na různá místa proteinu CFTR a mají aditivní účinek při usnadnění zpracování a přenosu CFTR v buňce, čímž zvyšují množství proteinu CFTR na buněčném povrchu, ve srovnání s jednotlivými molekulami samostatně. Při podávání ivakaftoru v kombinaci s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem je kombinovaným účinkem zvýšené množství a funkce CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšené aktivitě CFTR, měřeno transportem chloridových iontů zprostředkovaným CFTR.

Test transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR na buňkách štítné žlázy potkana kmene

Fischer (FRT) exprimujících mutantní CFTR

Odpověď mutantního proteinu CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor byla stanovena pomocí elektrofyziologických studií provedených

v Ussingově komůrce s využitím panelu buněčných linií FRT transfekovaných jednotlivými mutacemi CFTR. Použití ivakaftoru/tezakaftoru/elexakaftoru zvýšilo transport chloridových iontů v buňkách FRT exprimujících vybrané mutace CFTR.

Prahová hodnota odpovědi CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) in vitro byla stanovena jako čistý nárůst o nejméně 10 % normálu oproti výchozí hodnotě, protože je prediktivní, nebo lze očekávat, že předpoví klinickou odpověď. U jednotlivých mutací nekoreluje velikost čisté změny oproti výchozímu stavu v transportu chloridových iontů zprostředkovaném CFTR in vitro s velikostí klinické odpovědi.

Na základě in vitro údajů získaných s využitím FRT buněk je pravděpodobné, že přítomnost jedné mutace CFTR odpovídající na podání ivakaftoru/tezakaftoru/elexakaftoru povede u CF ke klinické odpovědi.

Tabulka 6 uvádí seznam mutací CFTR odpovídajících na léčbu ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem. Výskyt mutací CFTR uvedených v této tabulce nemá nahrazovat diagnózu cystické fibrózy, ani nemá být jediným určujícím faktorem při předepisování léčby.

Farmakodynamické účinky

Ivakaftor v monoterapii

Ve studiích 770-102 a 770-103 u pacientů s mutací G551D na jedné alele genu CFTR vedlo podávání ivakaftoru k rychlému (15 dní), výraznému (průměrná změna množství chloridových iontů v potu oproti počáteční hodnotě po 24 týdnech činila -48 mmol/l [95% CI: -51, -45], respektive -54 mmol/l [95% CI: -62, -47]) a trvalému (i po 48 týdnech) snížení koncentrace chloridových iontů v potu.

V části 1 studie 770-111 u pacientů s mutací v genu CFTR ovlivňující otevírání kanálu jinou než G551D vedla léčba ivakaftorem k rychlé (15 dní) a výrazné průměrné změně množství chloridových iontů v potu oproti počáteční hodnotě, která po 8 týdnech léčby činila -49 mmol/l (95% CI: -57, -41). U pacientů s mutací G970R v genu CFTR však byla průměrná (SD) absolutní změna v množství chloridových iontů v potu v 8. týdnu -6,25 (6,55) mmol/l. V části 2 studie byly pozorovány podobné výsledky jako v části 1. Při následné návštěvě po 4 týdnech (za 4 týdny od ukončení podávání ivakaftoru) měly průměrné hodnoty množství chloridových iontů v potu v každé skupině tendenci

k návratu k hodnotám před léčbou.

Ve studii 770-110 u pacientů s CF ve věku od 6 let, kteří měli mutaci R117H v genu CFTR, byl léčebný rozdíl v průměrné změně množství chloridových iontů v potu po 24 týdnech léčby oproti počáteční hodnotě -24 mmol/l (95% CI: -28, -20). V analýzách podskupin podle věku byl léčebný rozdíl u pacientů ve věku od 18 let -21,87 mmol/l (95% CI: -26,46; -17,28) a u pacientů ve věku od 6 do 11 let -27,63 mmol/l (95% CI: -37,16; -18.10). Do této studie byli zařazeni dva pacienti ve věku

od 12 do 17 let.

Ve studii 770-108 bylo pacientům ve věku od 2 do méně než 6 let s mutací ovlivňující otevírání kanálu alespoň na jedné alele genu CFTR podáváno buď 50 mg nebo 75 mg ivakaftoru dvakrát denně, průměrná absolutní změna chloridových iontů v potu po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě

byla -47 mmol/l (95% CI: -58, -36).

Ve studii 770-124 u pacientů s CF ve věku od 1 měsíce do méně než 24 měsíců byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti počáteční

hodnotě -62,0 mmol/l (95% CI: -71,6; -52,4). Výsledky byly konzistentní ve věkových kohortách u pacientů ve věku od 12 měsíců do méně než 24 měsíců, od 6 měsíců do méně než 12 měsíců a od 4 měsíců do méně než 6 měsíců.

Ivakaftor v kombinovaném režimu s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem

Ve studii 445-111 u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let, kteří jsou homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí, byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí

hodnotě -57,9 mmol/l (95% CI: -61,3; -54,6).

Ve studii 445-124 (pacienti ve věku od 6 let s kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na

ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor) byla průměrná absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu ve

24. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s placebem -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1; -24,5 mmol/l;

p < 0,0001).

Klinická účinnost a bezpečnost

Ivakaftor v monoterapii

Studie 770-102 a 770-103: studie u pacientů s CF s mutací ovlivňující otevírání kanálu G551D

Účinnost ivakaftoru byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích fáze 3 u klinicky stabilních pacientů s CF, kteří měli mutaci G551D v genu CFTR nejméně na jedné alele a měli FEV¹ ≥ 40 % předpokládaných hodnot.

V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 do skupin, ve kterých bylo podáváno buď 150 mg ivakaftoru, nebo placebo, a to každých 12 hodin s jídlem s obsahem tuku po dobu 48 týdnů a souběžně s jejich předepsanou léčbou CF (například s tobramycinem, dornasou alfa). Používání inhalovaného hypertonického roztoku chloridu sodného nebylo povoleno.

Studie 770-102 hodnotila 161 pacientů ve věku od 12 let; 122 (75,8 %) pacientů mělo mutaci F508del

na druhé alele. Na začátku studie užívali pacienti ve skupině s placebem některé léčivé přípravky

s vyšší frekvencí než pacienti ve skupině s ivakaftorem. Tyto léčivé přípravky zahrnovaly dornasu alfa

(73,1 % oproti 65,1 %), salbutamol (53,8 % oproti 42,2 %), tobramycin (44,9 % oproti 33,7 %)

a salmeterol/flutikazon (41,0 % oproti 27,7 %). Na začátku činila průměrná předpokládaná hodnota FEV¹ 63,6 % (rozmezí: 31,6 % až 98,2 %) a průměrný věk byl 26 let (rozmezí: 12 až 53 let).

Studie 770-103 hodnotila 52 pacientů ve věku při skríningu od 6 do 11 let; průměrná tělesná hmotnost (SD) byla 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientů mělo mutaci F508del na druhé alele. Na začátku činila průměrná předpokládaná hodnota FEV¹ 84,2 % (rozmezí: 44,0 % až 133,8 %) a průměrný věk byl

9 let (rozmezí: 6 až 12 let); 8 (30,8 %) pacientů ve skupině s placebem a 4 (15,4 %) pacienti ve

skupině s ivakaftorem měli hodnotu FEV¹ nižší než 70 % předpokládané hodnoty na začátku.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích průměrná absolutní změna

v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV¹ po 24 týdnech léčby oproti počáteční hodnotě.

Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem v průměrné absolutní změně (95% CI) v procentech

vyjádřených předpokládaných hodnot FEV¹ po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil

10,6 procentních bodů (8,6; 12,6) ve studii 770-102 a 12,5 procentních bodů (6,6; 18,3) ve studii 770-

103. Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem v průměrné relativní změně (95% CI) v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV¹ po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil 17,1 % (13,9; 20,2) ve studii 770-102 a 15,8 % (8,4; 23,2) ve studii 770-103. Průměrná změna FEV¹ po

24 týdnech oproti počáteční hodnotě (v litrech) činila 0,37 l ve skupině s ivakaftorem a 0,01 l ve skupině s placebem ve studii 770-102 a 0,30 l ve skupině s ivakaftorem a 0,07 l ve skupině s placebem ve studii 770-103. V obou studiích byla zlepšení FEV¹ na začátku rychlá (po 15 dnech) a trvalá po dobu 48 týdnů.

Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem v průměrné absolutní změně (95% CI) v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV¹ po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil u pacientů ve věku od 12 do 17 let 11,9 procentních bodů (5,9; 17,9) ve studii 770-102. Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem v průměrné absolutní změně (95% CI) v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV¹ po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil 6,9 procentních bodů

(-3,8; 17,6) ve studii 770-103, u pacientů s počáteční předpokládanou hodnotou FEV¹ vyšší než 90 %.

Výsledky týkající se klinicky významných sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny v tabulce 7.

CI: interval spolehlivosti; NA: neanalyzováno z důvodu nízké incidence příhod

a Léčebný rozdíl = účinek ivakaftoru – účinek placeba

b CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu hodnotící míru kvality života spojené se zdravím specifickou pro onemocnění CF

c Údaje pro studii 770-102 byly shromážděny z CFQ-R pro dospělé/dospívající a z CFQ-R pro děti ve věku od 12 do 13 let; údaje pro studii 770-103 byly získány z CFQ-R pro děti ve věku od 6 do 11 let.

d Poměr rizik pro dobu do první plicní exacerbace

e U pacientů mladších 20 let věku (růstové diagramy CDC)

Studie 770-111: studie u pacientů s CF s mutací ovlivňující otevírání kanálu jinou než G551D

Studie 770-111 sestávala ze dvou částí: randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, zkřížené studie fáze 3 (část 1) následované otevřeným prodloužením trvajícím 16 týdnů (část 2).

V této studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost ivakaftoru u pacientů s CF ve věku od 6 let, kteří měli mutaci G970R nebo mutaci ovlivňující otevírání kanálu v genu CFTR jinou než G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P nebo G1349D).

V části 1 byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 do skupin, ve kterých bylo podáváno buď 150 mg ivakaftoru, nebo placebo, a to každých 12 hodin s jídlem s obsahem tuku po dobu 8 týdnů a souběžně s jejich předepsanou léčbou CF. Po vymývacím (wash-out) období trvajícím 4 až 8 týdnů přešli pacienti na dalších 8 týdnů na druhou léčbu. Používání inhalovaného hypertonického solného roztoku nebylo povoleno. V části 2 byl všem pacientům podáván ivakaftor, jak bylo indikováno v části 1, po dobu dalších 16 týdnů. Nepřetržitá léčba ivakaftorem trvala 24 týdnů u pacientů randomizovaných do léčebné sekvence s placebem/ivakaftorem části 1 a 16 týdnů u pacientů randomizovaných do léčebné sekvence s ivakaftorem/placebem části 1.

Do studie bylo zařazeno třicet devět pacientů (průměrný věk 23 let) s počáteční předpokládanou

hodnotou FEV¹ ≥ 40 % (průměrná předpokládaná hodnota FEV¹ 78 % [rozmezí: 43 % až 119 %]).

Šedesát dva procent (24/39) z těchto pacientů bylo nositeli mutace F508del na druhé alele CFTR. Celkem 36 pacientů pokračovalo do části 2 (18 v každé léčebné sekvenci).

V části 1 studie 770-111 byla průměrná v procentech vyjádřená předpokládaná hodnota FEV¹ na začátku studie u pacientů užívajících placebo 79,3 %, zatímco u pacientů léčených ivakaftorem byla tato hodnota 76,4 %. Průměrné celkové hodnoty po zahájení studie byly 76,0 %, resp. 83,7 %.

Průměrná absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV¹ po 8 týdnech oproti počáteční hodnotě (primární cílový parametr účinnosti) byla 7,5 % při léčbě ivakaftorem a -3,2 % při léčbě placebem. Pozorované léčebné rozdíly (95% CI) mezi ivakaftorem a placebem byl 10,7 % (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Účinek ivakaftoru v celkové populaci ve studii 770-111 (zahrnující sekundární cílové parametry absolutní změny v BMI v 8. týdnu léčby a absolutní změny ve skóre respirační domény v dotazníku CFQ-R po 8 týdnech léčby) a ve skupinách podle jednotlivých mutací (absolutní změny množství chloridových iontů v potu a v procentech vyjádřených předpokládaných hodnotách FEV¹ v 8. týdnu) je uveden v tabulce 8. Na základě klinické (v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV¹)

a farmakodynamické (množství chloridových iontů v potu) odpovědi na ivakaftor nemohla být stanovena účinnost u pacientů s mutací G970R.

* Statistické testování nebylo provedeno z důvodu nízkého počtu jednotlivých mutací ve skupinách.

^† Odráží výsledky od jednoho pacienta s mutací G551S s údajem k časovému bodu v 8. týdnu.

†† n = 3 v případě analýzy absolutní změny množství chloridových iontů v potu.

# Způsobuje defektní sestřih exonu, což vede k tomu, že na buněčném povrchu je malé až žádné množství

proteinu CFTR.

V části 2 studie 770-111 byla průměrná (SD) absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané

hodnoty FEV¹ po 16 týdnech (u pacientů randomizovaných v části 1 do léčebné sekvence

s ivakaftorem/placebem) nepřetržité léčby ivakaftorem 10,4 % (13,2 %). Průměrná (SD) absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV¹ při následné návštěvě za 4 týdny od ukončení podávání ivakaftoru oproti 16. týdnu v části 2 byla -5,9 % (9,4 %). U pacientů randomizovaných v části 1 do léčebné sekvence s placebem/ivakaftorem byla po dalších 16 týdnech léčby ivakaftorem další průměrná (SD) změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV¹ 3,3 % (9,3 %). Průměrná (SD) absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV¹ při následné návštěvě za 4 týdny od ukončení podávání ivakaftoru oproti 16. týdnu v části 2

byla -7,4 % (5,5 %).

Studie 770-104: studie u pacientů s CF s mutací F508del v genu CFTR

Studie 770-104 (část A) byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie ivakaftoru (150 mg každých 12 hodin) fáze 2 s paralelními skupinami trvající 16 týdnů u 140 pacientů s CF ve věku od 12 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR a měli FEV¹ ≥ 40 % předpokládaných hodnot, randomizovaných v poměru 4:1.

Průměrná absolutní změna v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV¹ po 16 týdnech oproti počáteční hodnotě (primární cílový parametr účinnosti) byla 1,5 procentních bodů ve skupině s ivakaftorem a -0,2 procentního bodu ve skupině s placebem. Odhadovaný léčebný rozdíl ivakaftoru

oproti placebu činil 1,7 procentních bodů (95% CI: -0,6; 4,1); tento rozdíl nebyl statisticky významný

(P = 0,15).

Studie 770-105: otevřené prodloužení studie

Ve studii 770-105 byli pacienti, kteří dokončili léčbu placebem ve studiích 770-102 a 770-103, převedeni na ivakaftor, zatímco pacienti, kteří byli léčeni ivakaftorem, jej nadále dostávali po dobu minimálně 96 týdnů, tj. délka léčby ivakaftorem byla nejméně 96 týdnů ve skupině pacientů placebo/ivakaftor a nejméně 144 týdnů ve skupině pacientů ivakaftor/ivakaftor.

Sto čtyřicet čtyři (144) pacientů ze studie 770-102 bylo zařazeno do studie 770-105,

67 do skupiny placebo/ivakaftor a 77 do skupiny ivakaftor/ivakaftor. Čtyřicet osm (48) pacientů

ze studie 770-103 bylo zařazeno do studie 770-105, 22 do skupiny placebo/ivakaftor a 26 do skupiny ivakaftor/ivakaftor.

V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky průměrné (SD) absolutní změny v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV¹ pro obě skupiny pacientů. Počáteční předpokládané hodnoty FEV¹ vyjádřené v procentech u pacientů ve skupině placebo/ivakaftor byly získány ze studie 770-105, zatímco u pacientů ve skupině ivakaftor/ivakaftor byly počáteční hodnoty získány ze studií 770-102 a 770-103.

* Léčba probíhala během zaslepené, kontrolované studie fáze 3 trvající 48 týdnů.

† Změna oproti počáteční hodnotě před zahájením studie po 48 týdnech léčby placebem.

Při porovnání průměrné (SD) absolutní změny v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV¹ s počáteční hodnotou ze studie 770-105 u pacientů ve skupině ivakaftor/ivakaftor (n = 72), kteří přešli ze studie 770-102, byla průměrná (SD) absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané

hodnoty FEV^1. 0,0 % (9,05), zatímco u pacientů ve skupině ivakaftor/ivakaftor (n = 25), kteří přešli ze studie 770-103, byla tato hodnota 0,6 % (9,1). To ukazuje, že pacienti ve skupině ivakaftor/ivakaftor udrželi zlepšení v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV¹, pozorované ve 48. týdnu původní studie (den 0 až 48. týden), až do 144. týdne. Ve studii 770-105 (48. týden až 144. týden) nebyla pozorována žádná další zlepšení.

Anualizovaná míra plicní exacerbace u pacientů ve skupině placebo/ivakaftor ze studie 770-102 byla v úvodní studii, kdy pacienti užívali placebo, vyšší (1,34 příhod/rok) než v průběhu následné

studie 770-105, kdy pacienti přešli na léčbu ivakaftorem (0,48 příhod/rok od 1. dne do 48. týdne a 0,67 příhod/rok od 48. týdne do 96. týdne). Anualizovaná míra plicní exacerbace u pacientů ve

skupině ivakaftor/ivakaftor ze studie 770-102 byla 0,57 příhod/rok od 1. dne až do 48. týdne, když pacienti užívali ivakaftor. Po přechodu pacientů do studie 770-105 byla anualizovaná míra plicní exacerbace 0,91 příhod/rok od 1. dne do 48. týdne a 0,77 příhod/rok od 48. týdne do 96. týdne.

U pacientů, kteří přešli ze studie 770-103, byl počet příhod obecně nízký.

Studie 770-110: studie u pacientů s CF s mutací R117H v genu CFTR

Ve studii 770-110 bylo hodnoceno 69 pacientů ve věku od 6 let; 53 (76,8 %) pacientů mělo mutaci F508del na druhé alele. Potvrzené R117H poly-T varianty byly 5T u 38 pacientů a 7T u 16 pacientů. Na začátku studie byla průměrná předpokládaná hodnota FEV¹ 73 % (rozmezí: 32,5 % až 105,5 %) a průměrný věk byl 31 let (rozmezí: 6 až 68 let). Průměrná absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV¹ po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě (primární cílový parametr účinnosti) byla 2,57 procentních bodů ve skupině s ivakaftorem a 0,46 procentních bodů ve skupině s placebem. Odhadovaný léčebný rozdíl ivakaftoru oproti placebu byl 2,1 procentního bodu (95% CI: -1,1; 5,4).

Předem plánovaná analýza podskupin byla provedena u pacientů ve věku od 18 let (26 pacientů léčených placebem a 24 pacientů léčených ivakaftorem). Léčba ivakaftorem vedla k průměrné absolutní změně v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV¹ po 24 týdnech

o 4,5 procentních bodů ve skupině s ivakaftorem oproti -0,46 procentních bodů ve skupině s placebem.

Odhadovaný léčebný rozdíl ivakaftoru oproti placebu byl 5,0 procentních bodů (95% CI: 1,1; 8,8).

V analýze podskupin u pacientů s potvrzenou genetickou variantou R117H-5T byl rozdíl v průměrné absolutní změně v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV¹ po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě mezi ivakaftorem a placebem 5,3 % (95% CI: 1,3; 9,3). U pacientů s potvrzenou genetickou variantou R117H-7T byl léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem 0,2 % (95% CI: -8,1; 8,5).

V případě sekundárních parametrů účinnosti nebyly pozorovány žádné léčebné rozdíly mezi ivakaftorem a placebem u absolutní změny BMI ve 24. týdnu nebo doby do první plicní exacerbace. Léčebné rozdíly byly pozorovány v absolutní změně skóre respirační domény v dotazníku CFQ-R ve

24. týdnu (léčebný rozdíl ivakaftoru oproti placebu byl 8,4 [95% CI: 2,2; 14,6] bodů) a průměrné změně množství chloridových iontů v potu oproti počáteční hodnotě (viz Farmakodynamické účinky).

Studie 770-108: studie u pediatrických pacientů s CF ve věku od 2 do méně než 6 let s mutací G551D nebo jinou mutací ovlivňující otevírání kanálu

Farmakokinetický profil, bezpečnost a účinnost ivakaftoru byly posuzovány u 34 pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let s CF, kteří měli mutaci G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N nebo S549R v genu CFTR, v nekontrolované studii s ivakaftorem trvající 24 týdnů (pacientům s tělesnou hmotností menší než 14 kg bylo podáváno 50 mg ivakaftoru a pacientům

s tělesnou hmotností 14 kg nebo větší 75 mg ivakaftoru). Ivakaftor byl podáván perorálně každých

12 hodin s jídlem s obsahem tuku a souběžně s jejich předepsanou léčbou CF.

Věk pacientů ve studii 770-108 se pohyboval od 2 do méně než 6 let (průměrný věk 3 roky). Dvacet šest pacientů z 34 pacientů zařazených do studie (76,5 %) mělo genotyp CFTR G551D/F508del; pouze 2 pacienti měli jinou mutaci než G551D (S549N). Průměrná počáteční hodnota (SD) chloridových iontů v potu (n = 25) byla 97,88 mmol/l (14,00). Průměrná počáteční hodnota (SD) elastázy-1 ve stolici (n = 27) byla 28 μg/g (95).

Primární cílový parametr bezpečnosti byl hodnocen za 24 týdnů (viz bod 4.8). Sekundární

a exploratorní cílové parametry účinnosti byly absolutní změna množství chloridových iontů v potu za 24 týdnů léčby oproti počáteční hodnotě, absolutní změna tělesné hmotnosti oproti počáteční hodnotě, body mass index (BMI) a tělesná výška (podložené z-skóre tělesné hmotnosti, BMI a tělesné výšky) za 24 týdnů léčby a stanovení pankreatické funkce, např. elastázy1 ve stolici. Údaje o předpokládané hodnotě FEV¹ vyjádřené v procentech (exploratorní cílový parametr) byly dostupné u 3 pacientů ve skupině s 50 mg ivakaftoru a u 17 pacientů ve skupině se 75 mg ivakaftoru.

Průměrná (SD) celková (kombinovaná pro obě skupiny s různými dávkami ivakaftoru) absolutní změna BMI za 24 týdnů oproti počáteční hodnotě byla 0,32 kg/m² (0,54) a průměrná (SD) celková změna z-skóre BMI podle věku byla 0,37 (0,42). Průměrná (SD) celková změna z-skóre tělesné výšky podle věku byla -0,01 (0,33). Průměrná (SD) celková změna v hladině elastázy-1 ve stolici (n = 27) oproti výchozí hodnotě byla 99,8 μg/g (138,4). Šest pacientů s počátečními hodnotami pod 200 μg/g dosáhlo ve 24. týdnu hodnoty ≥ 200 μg/g. Průměrná (SD) celková změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV¹ za 24 týdnů oproti počáteční hodnotě (exploratorní cílový parametr) byla 1,8 (17,81).

Studie 770-124: studie u pediatrických pacientů s CF ve věku do méně než 24 měsíců

Farmakokinetika a bezpečnost ivakaftoru u pacientů s CF ve věku od 1 měsíce do méně než 24 měsíců byly posuzovány v otevřené studii s jedním ramenem trvající 24 týdnů (pouze část B), kde bylo zahrnuto 19 pacientů ve věku od 12 měsíců do méně než 24 měsíců (průměrný věk na počátku studie 15,2 měsíce), 11 pacientů ve věku od 6 měsíců do méně než 12 měsíců, 6 pacientů ve věku od

4 měsíců do méně než 6 měsíců, a 7 pacientů (část A/B) ve věku od 1 měsíce do méně než 4 měsíců a byli léčeni ivakaftorem podle jejich věku a tělesné hmotnosti. Průměrný věk na začátku studie byl pro každou kohortu 15,2 měsíce, 9,0 měsíce, 4,5 měsíce a 1,9 měsíce, v uvedeném pořadí.

Primární cílový parametr v části B a v části A/B byla bezpečnost v průběhu 24 týdnů. Farmakokinetika a absolutní změna množství chloridových iontů v potu oproti počáteční hodnotě za 24 týdnů léčby (viz Farmakodynamické účinky) byly sekundární cílové parametry. Terciární cílové

parametry zahrnovaly měření účinnosti, např. stanovení elastázy-1 ve stolici a měření růstových parametrů.

Pro pacienty ve věku od 1 měsíce do méně než 24 měsíců, u kterých byly k dispozici hodnoty

z počátku studie i z 24. týdne, jsou průměrné (SD) hodnoty z-skóre tělesné hmotnosti podle věku,

z-skóre délky podle věku a z-skóre délky podle tělesné hmotnosti uvedeny v tabulce 10.

Mezi pacienty ve věku od 1 měsíce do méně než 24 měsíců byla u 24 subjektů zjištěna na počátku studie nedostatečnost pankreatu (definovaná jako hodnota elastázy-1 ve stolici < 200 µg/g),

14 subjektů mělo hodnotu elastázy-1 nad 200 μg/g ve 24. týdnu. V celkové populaci části B

a části A/B byl medián (min., max.) hodnot fekální elastázy-1 (μg/g) na počátku 55,5 (7,5; 500,0). Medián (min.; max.) absolutní změny hodnot elastázy-1 ve stolici oproti výchozí hodnotě (n = 40) do

24. týdne (n = 33) byl 126,0 (-23,0; 423,5).

Ivakaftor v kombinovaném režimu s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem

Účinnost a bezpečnost ivakaftoru v kombinovaném režimu s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem v tabletách u pacientů ve věku od 12 let byla prokázána ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (pacienti byli heterozygotní nosiči F508del

a mutace s minimální funkcí na druhé alele, n = 403) a aktivně kontrolovaných (pacienti byli

homozygotní nosiči F508del, n = 107, nebo heterozygotní nosiči F508del a mutace na druhé alele

s defektem otevírání kanálků (gating) nebo reziduální aktivitou CFTR, n = 258) studiích trvajících 24 (studie 445-102), 4 (studie 445-103) a 8 (studie 445-104) týdnů, v uvedeném pořadí. Pacienti ze všech studií byli způsobilí ke vstupu do otevřených, pokračovacích dlouhodobých prodloužení studií (studie 445-105 nebo studie 445-110).

Účinnost a bezpečnost ivakaftoru v kombinovaném režimu s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem v tabletách u pacientů ve věku od 6 let s mutacemi non-F508del CFTR odpovídajícími na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (n = 307) a observační retrospektivní studii (CFD-016; n = 422) vycházející z výstupů z reálné praxe.

Další údaje týkající se kombinace ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor najdete v příslušném souhrnu údajů

o přípravku.

Pediatrická populace

Ivakaftor v kombinovaném režimu s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem

Farmakokinetika a bezpečnost u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let (n = 66) a u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let (n = 75), kteří mají nejméně jednu mutaci F508del, byly hodnoceny ve dvou otevřených studiích trvajících 24 týdnů (studie 445-106 resp. studie 445-111). Další údaje

naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro přípravek obsahující kombinaci

ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Kalydeco u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetika ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s CF podobná.

Po perorálním podání jedné dávky 150 mg zdravým dobrovolníkům v nasyceném stavu činily průměrné hodnoty (± SD) AUC a C^max 10,60 (5,26) µg∙hod/ml, respektive 0,768 (0,233) µg/ml. Po podávání dávek každých 12 hodin bylo plazmatických koncentrací ivakaftoru v ustáleném stavu dosaženo po 3 až 5 dnech, přičemž akumulační koeficient se pohyboval od 2,2 do 2,9.

Absorpce

Po opakovaném perorálním podávání ivakaftoru se expozice ivakaftoru všeobecně zvýšila u dávek od 25 mg každých 12 hodin do 450 mg každých 12 hodin. Při podávání s jídlem s obsahem tuků se expozice ivakaftoru zvýšila přibližně 2,5násobně až 4násobně. Při podání s tezakaftorem

a elexakaftorem bylo zvýšení AUC podobné (přibližně 3násobné, resp. 2,5násobné až 4násobné).

Proto se má ivakaftor podávaný v monoterapii nebo v kombinovaném režimu

s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem podávat s jídlem s obsahem tuku. Medián (rozmezí) hodnot

t^max činí přibližně 4,0 (3,0; 6,0) hodin při podání s jídlem.

Ivakaftor ve formě granulí (sáčky 2 × 75 mg) měl při podávání s jídlem s obsahem tuku zdravým dospělým subjektům podobnou biologickou dostupnost jako tableta o síle 150 mg. Poměr geometrických průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců (90% CI) granulí oproti tabletám byl 0,951 (0,839; 1,08) pro AUC^0-∞ a 0,918 (0,750; 1,12) pro C^max. Účinek jídla na absorpci ivakaftoru je u obou forem, tj. tablet a granulí, podobný.

Distribuce

Ivakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, primárně na alfa-1-kyselý glykoprotein a albumin. Ivakaftor se neváže na lidské červené krvinky. Po perorálním podávání ivakaftoru v dávce 150 mg každých 12 hodin po dobu 7 dní u zdravých dobrovolníků v nasyceném stavu byla průměrná hodnota (± SD) zdánlivého distribučního objemu 353 (122) l.

Biotransformace

Ivakaftor je u člověka výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je ivakaftor primárně metabolizován enzymem CYP3A. Hlavními dvěma metabolity ivakaftoru u člověka jsou M1 a M6. M1 má přibližně šestinovou potenci ivakaftoru a považuje se za farmakologicky aktivní. M6 má méně než padesátinovou potenci ivakaftoru a nepovažuje se za farmakologicky aktivní.

Účinek heterozygotního genotypu CYP3A4*22 na expozici ivakaftoru, tezakaftoru a elexakaftoru je konzistentní s účinkem souběžného podávání slabého inhibitoru CYP3A4, které není klinicky relevantní. Není nutná žádná úprava dávek ivakaftoru, tezakaftoru a elexakaftoru. Očekává se, že účinek u pacientů s homozygotním genotypem CYP3A4*22 je silnější. Nicméně, u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje.

Eliminace

Po perorálním podání u zdravých dobrovolníků se většina ivakaftoru (87,8 %) po metabolické přeměně vylučovala ve stolici. Hlavní metabolity M1 a M6 tvořily přibližně 65 % celkové vyloučené dávky (22 % jako M1 a 43 % jako M6). Byla zaznamenána zanedbatelná exkrece ivakaftoru močí

v podobě nezměněné parentální látky. Zdánlivý terminální poločas po podání jedné dávky

v nasyceném stavu byl přibližně 12 hodin. Zdánlivá clearance (CL/F) ivakaftoru byla u zdravých

subjektů a pacientů s CF podobná. Průměrná hodnota (± SD) CL/F u jedné dávky 150 mg byla u zdravých subjektů 17,3 (8,4) l/hod.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika ivakaftoru je s ohledem na čas nebo dávku pohybující se v rozmezí od 25 mg do 250 mg obecně lineární.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Po jedné dávce 150 mg ivakaftoru vykázali dospělí pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater (třídy B podle Childa a Pugha, skóre 7 až 9) podobnou hodnotu C^max (průměr [±SD]

0,735 [0,331] µg/ml), ale přibližně 2násobný nárůst hodnoty AUC^0-∞ ivakaftoru (průměr [±SD] 16,80 [6,14] µg∙hod/ml) ve srovnání se zdravými subjekty se stejnými demografickými charakteristikami. Simulace pro předpovězení expozice ivakaftoru v ustáleném stavu ukázaly, že snížením dávky ze 150 mg po 12hodinách na 150 mg jednou denně budou mít dospělí se středně těžkou poruchou funkce jater srovnatelné hodnoty C^minv ustáleném stavu jako dospělí bez poruchy funkce jater při dávkování 150 mg po 12 hodinách.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třídy B podle Childa a Pugha, skóre 7 až 9) se AUC ivakaftoru zvýšila přibližně o 50 % po 10denním opakovaném podání ivakaftoru, tezakaftoru a elexakaftoru.

Vliv těžké poruchy funkce jater (třídy C podle Childa a Pugha, skóre 10 až 15) na farmakokinetiku ivakaftoru nebo v kombinovaném režimu s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem nebyl hodnocen. Míra zvýšení expozice u těchto pacientů je neznámá, ale očekává se, že bude vyšší, než bylo pozorováno u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.

Pokyny pro správné použití a úpravu dávky najdete v tabulce 3 v bodě 4.2.

Porucha funkce ledvin

Studie farmakokinetiky ivakaftoru nebyly u pacientů s poruchou funkce ledvin provedeny. Ve studii farmakokinetiky u člověka byla zaznamenána minimální eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí (v moči bylo zjištěno jen 6,6 % z celkové radioaktivity). Byla zaznamenána zanedbatelná exkrece ivakaftoru močí v podobě nezměněné parentální látky (méně než 0,01 % po podání jedné perorální dávky 500 mg).

U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin nejsou doporučeny žádné úpravy dávky. Doporučuje se však postupovat s opatrností při podávání ivakaftoru pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) nebo v konečném stadiu renálního onemocnění (viz body 4.2 a 4.4).

Rasa

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy rasa neměla klinicky významný účinek na

farmakokinetiku ivakaftoru u pacientů europoidní rasy (n = 379) a jiné než europoidní rasy (n = 29).

Pohlaví

Farmakokinetické parametry ivakaftoru jsou u mužů a žen podobné.

Starší pacienti

Do klinických studií ivakaftoru v monoterapii nebyl zařazen dostatečný počet pacientů ve věku od

65 let, aby bylo možné určit, zda jsou nebo nejsou farmakokinetické parametry podobné jako u mladších dospělých pacientů.

Pediatrická populace

Předpokládaná expozice ivakaftoru vycházející z pozorovaných koncentrací ivakaftoru ve studiích

fáze 2 a 3, stanovená za použití kompartmentové analýzy, je uvedena podle věkových skupin

v tabulce 11.

⁎ Pacienti ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců byli v gestačním věku ≥ 37 týdnů.

† Expozice pacientů ve věku od 1 měsíce do méně než 4 měsíců jsou odhadnuté na základě simulací

z farmakokinetického modelu založeného na fyziologii, ve kterém byly použity údaje získané v této věkové skupině.

‡ Hodnoty založené na údajích od jednoho pacienta; směrodatná odchylka nebyla udána.

§ Expozice pacientů ve věku od 6 let do 11 let jsou odhadnuté na základě simulace z populačního farmakokinetického modelu, ve kterém byly použity údaje získané v této věkové skupině.

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Sodná sůl kroskarmelózy Acetát-sukcinát hypromelózy Monohydrát laktózy Magnesium-stearát

Mannitol Sukralóza

Natrium-lauryl-sulfát (E 487)

Neuplatňuje se.

4 roky

Bylo prokázáno, že po smíchání je směs stabilní po dobu jedné hodiny.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Sáčky BOPET/PE/fólie/PE (biaxiálně orientovaný

polyethylentereftalát/polyethylen/fólie/polyethylen).

Kalydeco 13,4 mg granule v sáčku, Kalydeco 25 mg granule v sáčku, Kalydeco 50 mg granule v sáčku

a Kalydeco 75 mg granule v sáčku

Velikost balení je 56 sáčků (obsahuje 4 samostatná pouzdra, jedno pouzdro obsahuje 14 sáčků).

Kalydeco 13,4 mg granule v sáčku, Kalydeco 59,5 mg granule v sáčku a Kalydeco 75 mg granule v sáčku

Velikost balení je 28 sáčků (obsahuje 4 samostatná pouzdra, jedno pouzdro obsahuje 7 sáčků). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.